中华人民共和国北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2014）高行终字第381号
上诉人（原审原告）伊莱利利公司，住所地美利坚合众国印第安纳州。
法定代表人马查理·R·凡兰德·琼斯，专利法律顾问。
委托代理人李静冰，北京市正见永申律师事务所律师。
委托代理人卢佳义。
被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人魏聪。
委托代理人潘骏。
原审第三人甘李药业股份有限公司，住所地中华人民共和国北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛北三街8号。
法定代表人甘忠如，董事长。
委托代理人王冲，女，1980年3月5日出生。
委托代理人杨青，女，1984年4月15日出生。
上诉人伊莱利利公司因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2012）一中知行初字第1425号行政判决，向本院提起上诉。本院2014年1月14日受理后，依法组成合议庭,于2015年5月12日公开开庭进行了审理。上诉人伊莱利利公司的委托代理人李静冰、卢佳义，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人魏聪、潘骏，原审第三人甘李药业有限公司（简称甘李公司）的委托代理人王冲、杨青到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
本案涉及专利号为95106567.X、名称为“单体胰岛素类似物制剂”的发明专利（简称本专利）。2007年7月9日，甘李药业有限公司针对本专利权向专利复审委员会提出无效宣告请求I。2008年4月27日，专利复审委员会作出第11435号无效宣告请求审查决定（简称第11435号决定），宣告本专利权无效。伊莱利利公司不服第11435号决定，向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。2009年3月17日，北京市第一中级人民法院作出（2008）一中行初字第1290号行政判决（简称第1290号判决），维持第11435号决定。伊莱利利公司不服第1290号判决，向本院提起上诉。2009年10月20日，本院作出（2009）高行终字第724号行政判决（简称第724号判决），撤销第1290号判决和第11345号决定。专利复审委员会重新成立合议组针对上述无效宣告请求案进行审理。2009年11月12日，甘李药业有限公司针对本专利权向专利复审委员会提出无效宣告请求Ⅱ。2011年9月14日，专利复审委员会作出第17261号无效宣告请求审查决定（简称第17261号决定），宣告本专利权无效。伊莱利利公司不服第17261号决定，向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。2012年9月13日，甘李药业有限公司经北京市工商行政管理局核准，名称变更为甘李药业股份有限公司（即甘李公司）。
北京市第一中级人民法院认为：权利要求3的争议焦点在于：证据4、1、2是否存在结合启示，其涉及两个方面：第一，现有技术是否有动机用赖脯胰岛素替换证据4中的天然人胰岛素；第二，如果前者是肯定的，那么用赖脯胰岛素替代人胰岛素后是否存在技术障碍，能否形成鱼精蛋白复合物晶体。证据1公开的也是缔合作用降低的胰岛素类似物，并给出其类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂的明确启示，证据2公开了快速起效的赖脯胰岛素，其亦为一种胰岛素类似物，并且可以将其采用不同的方法配制成各种制剂。因此，伊莱利利公司关于现有技术没有动机用赖脯胰岛素替换证据4中的天然人胰岛素的主张，不予支持。
权利要求3保护赖脯胰岛素-鱼精蛋白-锌-
苯酚衍生物复合物结晶，权利要求3中并未限定其形成过程，而作为蛋白质结晶而言，其形成过程复杂，可能受多种因素影响，没有证据表明必须先形成稳定的六聚体才能形成蛋白质结晶，这一过程也不属于本领域的公知常识。虽然赖脯胰岛素自缔合和锌诱导缔合趋势低，但并非不能形成六聚体，亦没有证据表明现有技术中存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此伊莱利利公司关于赖脯胰岛素替代人胰岛素后不能形成鱼精蛋白复合物晶体的主张，不予支持。关于赖脯胰岛素鱼精蛋白结晶的效果，鱼精蛋白胰岛素结晶的作用过程为先溶解出胰岛素六聚体，然后解离成单体发挥作用，其亦认可赖脯胰岛素一旦形成六聚体比天然胰岛素易于解离。因此，虽然结晶后赖脯胰岛素不再以单体形式存在，但由于其六聚体解离速度快，故所述结晶能够保持快速起效以及作用时间长的性质是本领域技术人员可以预见的。综上，第17261号决定关于权利要求3相对于证据4、1和2的结合不具备创造性的结论并无不当，予以支持。权利要求10-12具备创造性的关键仍然在于本领域不存在赖脯胰岛素能够形成六聚体，能够与鱼精蛋白形成结晶的预期。赖脯胰岛素并非不能形成六聚体，且本领域并不存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此伊莱利利公司的主张不予支持。权利要求15-16保护的制备方法与附件12公开的制备方法均是在最后一步加入鱼精蛋白，即在加入鱼精蛋白之前的溶液中同时存在胰岛素、锌和三甲酚，而本领域公知天然胰岛素在锌和苯酚衍生物存在可形成六聚物缔合形式。故权利要求15-16与附件12最关键的区别仍在于用赖脯胰岛素替代人胰岛素。赖脯胰岛素并非不能形成六聚体，且本领域并不存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此伊莱利利公司的主张不予支持。
综上所述，北京市第一中级人民法院依照修改前的《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持专利复审委员会作出的第17261号决定。
伊莱利利公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决及第17261号决定，责令专利复审委员会重新作出无效宣告请求审查决定。其理由为：一、原审法院关于权利要求3是否具备创造性的问题认定错误。1、原审法院关于本领域技术人员是否可以预见权利要求3得到的技术效果认定错误。胰岛素中长效制剂要求胰岛素形成稳定的六聚体以减缓胰岛素的解离，而胰岛素快速起效制剂则要求避免形成稳定的胰岛素六聚体以加速胰岛素的解离。根据对以上两种制剂原理的理解，本领域技术人员无法预见到赖脯胰岛素鱼精蛋白复合物可以同时具备这两种效果，因为这两种效果对于胰岛素的要求是相冲突的。2、原审法院关于现有技术是否有动机用赖脯胰岛素替换证据4中天然胰岛素的问题认定错误，现有技术中并未给出用赖脯胰岛素替换天然胰岛素的技术启示，因此本领域技术人员没有动机用权利要求3的技术方案改进最接近现有技术。3、原审法院关于用赖脯胰岛素替代人胰岛素后是否存在技术障碍的问题认定错误。二、原审法院关于权利要求10-12是否具备创造性的问题认定错误。三、原审法院关于权利要求15-16是否具备创造性的问题认定错误。
专利复审委员会、甘李公司服从原审判决。
经审理查明：本案涉及国家知识产权局于2004年4月14日公告授予的、名称为“单体胰岛素类似物制剂”的95106567.X发明专利（即本专利），其优先权日为1994年6月16日，申请日为1995年6月14日，专利权人为伊莱利利公司。本专利授权公告的权利要求共有21项。
2007年7月9日，甘李药业有限公司以本专利不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第二款、第三款等的规定为由，向专利复审委员会提出无效宣告请求I，请求宣告本专利全部无效，并提交了本专利的授权公告文本和23份附件，其中：
附件1是中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为90101415.X，公开号为CN1044820A，公开日为1990年8月22日，复印件共108页。附件1的名称为胰岛素类似物，其公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素(参见说明书第87页表IV)，并指出可按附件2所述方法制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮或溶于适于注射的无毒液体载体如一种含水介质中(参见说明书第85页第2段)。
附件2是AlfonsoRGennaro等编，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience出版的“Remington’sPharmaceuticalSciences”，1985年第17版，第973-977页及期刊封面和扉页，英文复印件共8页及其部分中文译文2页。附件2公开了一种在缓冲的注射水中配制的锌胰岛素晶体和硫酸鱼精蛋白的中效胰岛素悬浮液，所述悬浮液的固体相由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶构成，该悬浮液含有1.4-1.8％(重量/体积)的甘油，0.20-0.25％(重量/体积)的苯酚；含有0.15-0.25％(重量/体积)的磷酸氢二钠；每100单位(美国药典单位，通常情况下USP与IU单位相当)胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌(相当于0.28％-1.12％重量比的锌，参见附件20)和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白。用显微镜观察，悬浮液的不溶物质是结晶体，并含有不超过微量的非结晶物质；用pH计测定的pH值在7.1到7.4之间。
附件12系专利文献US2,538,018英文复印件9页及其部分中文译文9页，其授权公告日为1951年1月16日。附件12公开了胰岛素与碱性蛋白的结晶产品和制备方法，其中实施例1公开了如下内容：在25毫升0.1当量的盐酸的帮助下将1.6克含锌量0.4％的锌-
胰岛素结晶溶解在400毫升水中，向其中加入3毫升三甲酚的水溶液、7.6克的氯化钠和终浓度为1/75摩尔及pH为6.9的足量的磷酸钠缓冲液。然后边摇晃边加入溶解于水中的0.14克硫酸鱼精蛋白。附件12指出，为了有效地生产所述结晶，某些条件是必需的，包括：第一、碱性蛋白与胰岛素的比率P/I，“等相”比率是获得结晶的碱性蛋白与胰岛素之间的恰当比率，但该值可发生相当大的变化，有效的结晶并不需要比率P/I为精确的等相比率；第二、必须存在锌，锌含量可在与胰岛素重量比为约0.2％至0.5％的范围内变化；第三、必须存在苯酚或甲酚，或两者的混合物，其浓度可在获得结晶的溶液体积的约0.05％-2.0％范围内变化，要获得充分而且完全的结晶，允许的浓度范围更小，随着所考虑的第四个条件即pH值而在0.1％-0.7％的限度内变化；第四、需要一定的pH值范围，pH值会随着所用碱性蛋白、P/I比、锌含量以及所存在的最重要的酚类物质-
苯酚或甲酚或二者的混合物而变化，pH必须至少为6.3，以致于明显高于胰岛素的等电点，必须低于碱性蛋白如鱼精蛋白或鱼精蛋白的分离产物的等电点，并且不能超过pH7.7以避免不需要的降低胰岛素稳定性的碱性；第五、虽然温度应足够高以防止冻结，但理想的结晶温度不超过20°C，有效结晶的适宜温度在15°C至20°C之间。
经过专利复审委员会受理和转送文件后，伊莱利利公司于2007年10月7日提交了意见陈述书和12份反证。同时，伊莱利利公司对权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书如下：
“1.一种单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物。
2.权利要求1的复合物，其为LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9％重量比的锌，和苯酚衍生物。
3.权利要求1或2的复合物，其中所述复合物为结晶。
4.一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。
5.权利要求4的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9％重量比的锌，和苯酚衍生物。
6.权利要求5的药物制剂，其含有：LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9％重量比的锌。
7.权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
8.一种非肠道用药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7％重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/mL苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。
9.权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
10.非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白结晶的重量比约为1:99-99:1；
所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素。
11.权利要求10的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75:25-25:75。
12.权利要求11的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50:50、75:25、或25:75。
13.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
14.权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。
15.一种LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约8-22℃的温度下，将六聚物缔合形式的LysB28ProB29-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9％锌、LysB28ProB29-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
16.权利要求15的方法，其中温度为15℃；锌的浓度为0.7-0.9％并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。
17.一种权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶悬浮于可药用的稀释剂中。”
本专利说明书载明：苯酚衍生物的浓度是本领域技术人员公知的，其浓度必须能够满足维持防腐作用，即防止微生物生长。有苯酚衍生物存在这才是关键，因为，除了用作防腐剂外，它还能使所述类似物、鱼精蛋白和锌发生复合。NPD的情况与胰岛素-
NPH相似，NPD制剂和胰岛素-NPH制剂的作用时间几乎相同。但是，特别重要的是，与胰岛素-NPH相比，本发明制剂起效更快并且能在较长时间内保持稳定。
2008年1月25日，专利复审委员会进行了口头审理。
2008年4月27日，专利复审委员会以伊莱利利公司于2007年10月7日提交的权利要求书（共17项）和授权公告文本中的说明书及其附图以及说明书摘要及摘要附图作出第11435号决定。该决定以权利要求1-13、17相对于附件1和2的结合、权利要求14-16相对于附件1和12结合不具备创造性为由，宣告本专利权无效；并且认为本专利说明书的内容不足以表明所述复合物结晶中必然包含苯酚衍生物作为组成成份，权利要求3的技术方案与附件2公开的内容相比区别仍在于用赖脯胰岛素替代了人胰岛素。
伊莱利利公司不服第11435号决定，向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。在该诉讼举证期，伊莱利利公司提交了反证17（UDerewenda等，×××ofinsulin：Theinsulinmonolneranditsassembly，BrMedBul（1989）Vol45，第4-18页，英文复印件共15页，及其部分中文译文6页），但庭审中又放弃使用该反证17。北京市第一中级人民法院于2009年3月17日作出第1290号判决。该判决维持了第11435号决定，同时，认为反证17属于客观存在现有技术，公开日早于附件2，其反映了胰岛素鱼精蛋白晶体含有苯酚衍生物的客观事实，因此，附件2中所述胰岛素鱼精蛋白晶体同样含有苯酚衍生物。
伊莱利利公司不服一审判决，向本院提起上诉。本院于2009年10月20日作出第724号判决，认定：第11435号决定对权利要求3中是否含有苯酚衍生物的事实认定错误，第1290号判决主动引入原告主动放弃的反证17，在改变第11435号决定所认定事实的基础上维持该决定确有不当，遂撤销第1290号判决和第11345号决定。
专利复审委员会重新成立合议组针对上述无效宣告请求案进行审理（案件编号为4W100280）。
2009年11月12日，甘李药业有限公司针对本专利权向专利复审委员会提出无效宣告请求Ⅱ（案件编号为4W02847），认为伊莱利利公司于2007年10月7日提交的权利要求1-17仍不符合专利法第二十二条第三款等的规定，并提交了9份证据，其中：
证据1为美国专利US5,164,366英文复印件共18页及其部分中文译文1页，其公开日为1992年11月17日。证据1公开了一种人胰岛素类似物，记载了“通过本文所公开的胰岛素类似物去取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，本文所提及的胰岛素类似物可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂”。
证据2是中国发明专利公开说明书共106页，证据2的专利申请号为90101415.X，公开日为1990年8月22日。证据2公开了快速起效的赖脯胰岛素，其可以用不同的方法配制成各种制剂。
证据4系UDerewenda等著×××ofinsulin：Theinsulinmonolneranditsassembly，BrMedBul（1989）Vol45，第4-18页英文复印件共15页及其部分中文译文6页。证据4公开了含六聚锌的制剂，记载了“将苯酚和甲酚等分子以0.2％水平加入，该浓度足够与所述六聚体相互作用并偶尔将菱面体晶体转变成单斜形式、还发现甲酚特别地结合到NPH胰岛素（参见下面）。…当在锌、苯酚或甲酚存在下，将胰岛素溶液与鱼精蛋白混合时，形成沉淀物，所述沉淀物转变成四方晶体。…晶体的化学分析显示：每个六聚体中存在两个Zn离子，每8.5个胰岛素单体有一个鱼精蛋白分子；苯酚浓度对应每个六聚体22个苯酚分子。…然而，苯酚和甲酚分子似乎都结合于NPH晶体中。鱼精蛋白相互作用没有影响苯酚接触或六聚体的结构。”
伊莱利利公司针对上述无效宣告请求Ⅱ于2010年1月25日提交了意见陈述书、经修改的权利要求书（内容与2007年10月7日提交的权利要求书相同）和12份反证。
2010年12月16日，专利复审委员会对本无效请求案I和Ⅱ进行口头审理。在口头审理过程中，专利复审委员会就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见，口头审理中认定如下事实：
1.无效宣告请求I
（1）双方当事人确定请求宣告本专利权无效的理由和范围为：①说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定，权利要求1-17不符合专利法第二十六条第四款的规定；②权利要求8、10、14、15、17不符合《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第二十条第一款的规定；③权利要求1-17不符合专利法第二十二条第二、三款的规定。
（2）权利要求3不符合专利法第二十二条第三款规定的证据使用方式包括附件1和2的结合。
（3）双方当事人确认的其他事实以2008年1月25日口头审理过程中确定的以及庭后提交的书面意见陈述书中的内容为准。
2.无效宣告请求Ⅱ
（1）双方当事人确定请求宣告本专利权无效的理由和范围为：①权利要求3相对于证据1、2、4的结合不符合专利法第二十二条第三款的规定；②说明书没有充分公开权利要求3的技术方案，不符合专利法第二十六条第三款的规定；
（2）伊莱利利公司对甘李药业有限公司提交的证据无异议，且认为反证1’、2’、4’、6’-8’分别与无效宣告请求I中的反证2、9、4、6、7、12相同；甘李药业有限公司对反证3’、9’、11’无异议，对反证10’的译文有异议，认为反证5’、12’的公开日在本专利优先权日之后，不属于现有技术；双方均认为证据4与一审判决中使用的反证17相同。
（3）伊莱利利公司认为权利要求3引用权利要求2的技术方案不具备创造性属于新增加的理由，甘李药业有限公司认为权利要求2的附加技术特征已在公知常识性证据即证据3中公开，并认为证据1、2、4与其结合评价创造性不属于新理由。
甘李药业有限公司和伊莱利利公司均在庭后对口头审理过程中陈述的意见提交了相应的书面陈述。
2011年9月14日，专利复审委员会作出第17261号决定，认定：
一、审查依据的文本
伊莱利利公司于2007年10月7日和2010年1月25日提交的经修改的权利要求书相同，该权利要求书的修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定，甘李药业有限公司对此修改亦无异议，专利复审委员会予以接受，本案的审理基于该新提交的权利要求书及授权公告的说明书及其附图和摘要。
二、关于无效宣告请求Ι的证据及无效宣告请求的理由和范围
（一）专利复审委员会对附件1-7、10-18、22、23的真实性、合法性和关联性予以确认，其中附件18的公开日在本专利的优先权日之后，因此不能作为现有技术文件评价本专利的新颖性和创造性；不认可附件8、19-21的真实性。
（二）甘李药业有限公司认可反证1-3、9，专利复审委员会对此予以确认。
（三）反证4-7、8（附件18的中文译文）、11和12的公开日均在本专利的优先权日之后，且反证10本身的内容及现有证据均不能证明反证10的公开日在本专利的优先权日之前，因此在评价本专利的新颖性和创造性时，反证4-8、10-12均不能作为现有技术使用。
（四）依据甘李药业有限公司在口头审理过程中的确认，其请求宣告本专利无效的理由及其范围是：说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定，权利要求1-17不符合专利法第二十二条第二款、第三款、第二十六条第四款的规定。
（五）鉴于无效宣告请求书中单独使用附件1评价权利要求1-17的创造性时，所使用的附件1的内容实际上包含了其所引用的附件2的内容，且伊莱利利公司对此予以认可。基于无效宣告请求书中记载的内容以及口头审理中双方当事人确认的内容，无效宣告请求Ι中涉及创造性的证据组合方式包括附件1结合附件2评述权利要求1-13、17的创造性、附件1结合附件12评价权利要求14-16的创造性的证据使用方式。
三、关于无效宣告请求Ⅱ的证据及无效宣告请求的理由和范围
（一）关于权利要求1、2、4-13、17的创造性
权利要求1、2、4-9、13、17相对于附件1和2的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。权利要求14相对于附件1和12的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。
权利要求10要求保护非肠道用药物制剂，其中赖脯胰岛素-
鱼精蛋白结晶为其延长作用时间的制剂部分，由于附件2公开了由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶，且类似于对权利要求1的评述，将附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件2的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白结晶是显而易见的，因此，权利要求10中所述的单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白结晶相对于附件1和2的结合不具备创造性；另外，附件2也公开了还含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂，用附件1中速效的赖脯胰岛素替换附件2含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，而双时相药物制剂中可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白结晶的适宜的重量比是本领域普通技术人员能够根据需要进行调整的，况且将该重量比限定为1：99-99：1并没有产生任何预料不到的技术效果，因此，权利要求10相对于附件1和2的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。
权利要求11和12对所述重量比作了进一步的限定，这同样在本领域普通技术人员所掌握的常规知识的范畴之内，而且该具体限定同样没有产生任何预料不到的技术效果，因此权利要求11和12相对于附件1和2的结合仍然不具备创造性。
（二）关于权利要求15-16的创造性
权利要求15和16的技术方案涉及赖脯胰岛素-
鱼精蛋白结晶的制备方法，权利要求15和16的技术方案与附件12相比，锌含量和PH值处于附件12中公开的可用范围内，附件12还给出了测定有利于形成结晶的鱼精蛋白与胰岛素之间的恰当比率的方法以及根据碱性蛋白和胰岛素的等电点确定恰当的PH值的原则，况且权利要求15中各参数值为近似值，表明这些参数值可以在一定范围内变化而不影响其技术效果。从本专利说明书来看，在附件12公开的可用含量范围内选择上述特定参数（或参数范围）也没有为发明带来任何意料不到的技术效果；且本领域公知天然人胰岛素在锌和苯酚衍生物存在下可形成六聚物缔合形式。因此，权利要求15和16与附件12所代表的现有技术相比，其实质区别仍在于用速效的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素，从而可以用该制备方法制得既能快速起效又能延长作用时间的赖脯胰岛素-
鱼精蛋白结晶。而在附件1教导了快速起效的赖脯胰岛素同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，与权利要求14类似的道理，用附件1的速效赖脯胰岛素替代附件12的结晶产物中的胰岛素而制备赖脯胰岛素-
鱼精蛋白结晶的方法是普通技术人员容易想到的，所制得的具有快速起效和作用时间延长的叠加效果也是能够合理预期的。虽然伊莱利利公司认为赖脯胰岛素与天然人胰岛素不同，其在仅有锌存在下不能缔结为高度稳定的六聚物，但是附件12公开的制备方法的步骤与权利要求15和16相同，也是先将苯酚衍生物加至含锌胰岛素之后才加入鱼精蛋白，这样，用附件1的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素时，在加入鱼精蛋白之前与赖脯胰岛素混合的除了锌还有苯酚衍生物，应当也是首先形成的六聚缔合形式的赖脯胰岛素。因此，伊莱利利公司陈述的意见不具备说服力，权利要求15和16相对于附件1和附件2的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。
（三）关于权利要求3的创造性
权利要求3要求保护权利要求1或2的单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白复合物结晶。证据4公开了由锌、胰岛素、鱼精蛋白和苯酚组成的结晶。权利要求3引用权利要求1的技术方案Ι与之相比，区别在于权利要求3中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了证据4中的胰岛素，且限定了鱼精蛋白和锌的含量。因此，权利要求3的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-
NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶。
证据1给出了可以将胰岛素类似物取代天然胰岛素而配制成制剂的教导。证据2公开了快速起效的赖脯胰岛素，其可以用不同的方法配制成各种制剂（证据2说明书第80页第2段）。根据上述证据1和2的内容，所属领域的技术人员更加可以明确可将快速起效的赖脯胰岛素配制成制剂，为了使证据4的中效胰岛素同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到利用证据2的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换证据4的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-
鱼精蛋白结晶，权利要求3的技术方案Ι相对于证据1、2和4的结合不具备突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的赖脯胰岛素-
NPD的技术效果只是中效胰岛素制剂的延长的作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，其技术效果是可以预见的，相对于证据1、2和4的结合不具备显著的进步。
权利要求3的技术方案Ⅱ还具体限定了鱼精蛋白和锌的含量。而NPH中鱼精蛋白和锌的含量属于本领域的公知常识，例如公知常识性证据3中公开了中效胰岛素NPH的组成，其中每100单位（美国药典单位，通常情况下USP与IU单位相当）胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌（即相当于0.28％-1.12％重量比的锌）和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白，其中鱼精蛋白的含量与技术方案Ⅱ中含量范围部分重叠，锌的含量为在证据3中可用的含量范围内，属于常规选择，这种选择并没有为技术方案Ⅱ带来任何意料不到的技术效果，况且技术方案Ⅱ中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用。因此，权利要求3的技术方案Ⅱ相对于证据1、2和4的结合也不具备突出的实质性特点和显著的进步。
综上，权利要求3相对于证据1、2和4的结合不具备创造性。
五、关于本专利涉及的其他问题
鉴于上述评述已得出本专利权利要求1、2、4-13、17相对于附件1和2的结合不具备创造性，权利要求14-16相对于附件1和12的结合不具备创造性，权利要求3相对于证据1、2和4的结合不具备创造性而应予全部无效的结论，因此，对于无效宣告请求Ι、Ⅱ中其他无效宣告理由以及创造性问题中涉及的其他证据组合方式，本决定不再予以评述。
基于以上事实和理由，专利复审委员会决定：宣告本专利权无效。
2012年9月13日，甘李药业有限公司经北京市工商行政管理局核准，名称变更为甘李药业股份有限公司（即甘李公司）。
上述事实，有本专利授权公告文本、修改文本、第11435号决定、第1290号判决、第724号判决、伊莱利利公司及甘李药业有限公司在专利无效审查阶段提交的证据、名称变更通知及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：本案的核心问题在于本专利权利要求3是否具备创造性。专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。权利要求3是否具备创造性的争议焦点在于：第一，现有技术是否有动机用赖脯胰岛素替换证据4中的天然人胰岛素；第二，用赖脯胰岛素替代人胰岛素后是否存在技术障碍，能否形成鱼精蛋白复合物晶体。
本案中，权利要求3要求保护权利要求1或2的单体胰岛素类似物-
鱼精蛋白复合物结晶，证据4公开了由锌、胰岛素、鱼精蛋白和苯酚组成的结晶。权利要求3引用权利要求1的技术方案Ι与之相比，区别在于权利要求3中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了证据4中的胰岛素，且限定了鱼精蛋白和锌的含量。因此，权利要求3的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-
NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶。
根据本专利说明书第2页第12-16行，本专利提供了一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，即赖脯胰岛素-
鱼精蛋白复合物，以及这种复合物的结晶，这种复合物/复合物结晶的技术效果是：当将该复合物或该复合物结晶制成制剂时，该制剂能提供中等的作用持续时间。当将该复合物结晶进一步与可溶性单体赖脯胰岛素混合时，则可同时实现快速起效和中长效作用时间。在本专利说明书第3页第6段，也载明：“本发明还提供了具有作用迅速和中效作用两大特性的制剂，此制剂是单体胰岛素类似物和结晶胰岛素类似物-
NPD的混合物”。由此可见，本专利中的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物提供的技术效果是具有中等作用时间的，这与人胰岛素-
鱼精蛋白复合物的技术效果相同，而其制剂中的快速起效效果是由可溶性单体赖脯胰岛素实现的，即单独的“赖脯胰岛素-
鱼精蛋白复合物”并没有同时具备“快速起效”和“中等作用时间”两种效果，并不存在相冲突的要求。将胰岛素与鱼精蛋白结合能制备成具有中等作用时间的制剂是本领域技术人员所熟知的，证据2中的赖脯胰岛素单体能具备快速起效的作用也是本领域技术人员所熟知的，这两点都是本领域技术人员所熟知的常识。因此，将赖脯胰岛素与鱼精蛋白结合形成复合物/复合物结晶，再与赖脯胰岛素单体混合制备成制剂，这只是将两个现有技术的已有效果简单相加，本领域技术人员当然能预见到这种制剂会同时具备“快速起效”和“中等作用时间”两种效果。
综上所述，本领域技术人员在现有技术的基础上完全可以预期权利要求3的技术方案以及该技术方案所能实现的技术效果，权利要求3的技术方案并没有取得预料不到的技术效果。伊莱利利公司关于本领域技术人员难以预见权利要求3的技术效果的上诉主张不能成立，本院不予支持。
如上所述，权利要求3的技术方案与最接近的现有技术的区别特征在于：用赖脯胰岛素替换证据4晶体中的天然胰岛素。权利要求3的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-
NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶。
证据1公开的也是缔合作用降低的胰岛素类似物，并给出其类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂的明确启示，证据2公开了快速起效的赖脯胰岛素，其亦为一种胰岛素类似物，并且可以将其采用不同的方法配制成各种制剂。依据证据2的文字记载，用证据2中所提及的胰岛素类似物制备主要以单体形式存在的快速胰岛素制剂固然是最直接的选择，但由于本领域存在对中长效制剂的改进需求，即在维系较长作用时间的同时能够更快起效，故在获知单体胰岛素类似物相较于人胰岛素具有更快的起效时间的基础上，本领域的技术人员将赖脯胰岛素替换证据4的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素用以制备鱼精蛋白中效制剂属于合理尝试。因此，伊莱利利公司关于现有技术没有动机用赖脯胰岛素替换证据4中的天然人胰岛素的上诉主张不能成立，本院不予支持。综上，原审判决及第17261号决定关于权利要求3相对于证据4、1和2的结合不具备创造性的结论并无不当，本院予以支持。
关于本专利权利要求10-12是否具备创造性一节，首先，证据4（即反证17）为专门研究胰岛素分子结构的文章，亦已记载了苯酚与甲酚分子结合于NPH晶体中，故可认定附件2公开的结晶中应当含有苯酚衍生物。其次，与权利要求3相应，权利要求10-12具备创造性的关键仍然在于本领域不存在赖脯胰岛素能够形成六聚体，能够与鱼精蛋白形成结晶的预期。如前所述，赖脯胰岛素并非不能形成六聚体，且本领域并不存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此伊莱利利公司关于本专利权利要求10-12具备创造性的上诉不能成立，本院不予支持。
关于本专利权利要求15-16是否具备创造性一节，权利要求15-16保护的制备方法与附件12公开的制备方法均是在最后一步加入鱼精蛋白，即在加入鱼精蛋白之前的溶液中同时存在胰岛素、锌和三甲酚，而本领域公知天然胰岛素在锌和苯酚衍生物存在可形成六聚物缔合形式。故权利要求15-16与附件12最关键的区别仍在于用赖脯胰岛素替代人胰岛素。赖脯胰岛素并非不能形成六聚体，且本领域并不存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此伊莱利利公司关于本专利权利要求15-16具备创造性的上诉主张不能成立，本院不予支持。
综上所述，原审判决及第17261号决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，应予维持。伊莱利利公司的上诉理由不能成立，对其上诉请求本院不予支持。依照修改前的《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各人民币一百元，均由伊莱利利公司（均已交纳）。
本判决为终审判决。
审判长 焦 彦
审判员 岑 宏 宇
审判员 刘 庆 辉
二〇一五年七月二十一日
书记员 张梦娇书记员赵静怡