中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2015）京知行初字第5721号原告库瑞瓦格有限责任公司，住所地德意志联邦共和国蒂宾根，保罗-埃尔里希街15号。法定代表人英马尔·霍伊尔，首席执行官。委托代理人王旭，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人。委托代理人吴小明，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。法定代表人葛树，副主任。委托代理人崔旸，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人潘骏，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。原告库瑞瓦格有限责任公司（简称库瑞瓦格公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2015年5月12日作出的第88770号复审决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2015年11月12日受理后，依法组成合议庭，于2016年1月20日公开开庭进行了审理。原告库瑞瓦格有限责任公司的委托代理人王旭、吴小明，被告专利复审委员会的委托代理人崔旸、潘骏到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对库瑞瓦格公司不服中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）对其第200880110986.0号“治疗前列腺癌（PCa）的组合物”发明专利申请（简称本申请）作出的驳回决定所提出的复审请求而作出的，该决定认定：一、审查文本的认定库瑞瓦格公司在复审阶段未提交修改文本，因此本复审决定针对的审查文本为驳回决定所针对的文本，即：2010年4月9日提交的说明书第1-287段、说明书附图图1-23，说明书摘要，摘要附图，说明书核苷酸和氨基酸序列表，2012年8月6日提交的权利要求1-43项。二、关于《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款就本申请而言，权利要求1请求保护免疫刺激性组合物，其包括各自编码选自以下的不同抗原的四种RNA：前列腺的六跨膜上皮抗原（STEAP），前列腺特异性抗原（PSA），前列腺特异性膜抗原（PSMA），和前列腺干细胞抗原（PSCA）。对比文件3所公开的组合物即为免疫刺激性组合物。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3的区别在于：所述组合物还包含编码前列腺的六跨膜上皮抗原的RNA。由此，权利要求1相对于对比文件3实际解决的技术问题在于，其提供了一种特定抗原组成的免疫刺激性组合物。对比文件2提供了针对前列腺癌的疫苗构建中抗原选择的启示，在对比文件3的基础上结合对比文件2得到权利要求1所述技术方案是本领域技术人员可以作出的一般性选择，并且该选择也没有取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2在权利要求1的基础上进一步限定了至少一种RNA包括250-20000个核苷酸的长度。但制备RNA疫苗时，选择RNA分子的长度是本领域常规技术手段，选择不同长度的RNA仅是本领域技术人员根据有限的实验就可以确定的，不需要付出创造性劳动，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求3在权利要求1-2任一项的基础上进一步限定了所述RNA是mRNA，该附加技术特征已经被对比文件3所公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求3也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求4-7分别进一步限定了组合物中的抗原编码形式，但制备RNA疫苗时，选择抗原RNA分子的编码形式（例如单顺反子编码或多顺反子串联编码）是本领域常规技术手段，选择不同抗原RNA编码形式仅是本领域技术人员根据实际需要进行的常规选择，不需要付出创造性劳动，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求4-7也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求8在权利要求1-2中任一项的基础上进一步限定了至少一种RNA包括编码权利要求1、2中任一项定义的抗原的片段、变体或表位的RNA序列，但对比文件3公开了组合物中的RNA可以编码肿瘤抗原的片段或功能性变体，并且公开了所述肿瘤抗原均为多表位的，本领域技术人员在对比文件3的基础上容易想到利用编码所述肿瘤抗原部分表位的RNA序列构成免疫刺激性组合物，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求8也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求9在权利要求1-2中任一项的基础上进一步限定了RNA的序列，但根据说明书的记载，SEQIDNO:2是无GC最优化序列的编码PSA的mRNA，SEQIDNO:5是无GC最优化序列的编码PSMA的mRNA，SEQIDNO:8是无GC最优化序列的编码PSCA的mRNA，SEQIDNO:11是无GC最优化序列的编码STEAP的mRNA，上述肿瘤抗原都是本领域公知的蛋白质抗原，其编码序列均为现有技术已知，在已知的mRNA序列基础上进行有限的改造是本领域常规技术手段，并且也没有取得预料不到的技术效果，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求9也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求10-18进一步限定了至少一种RNA是修饰的RNA，并作出具体限定。但对比文件3公开了利用GC优化使编码肿瘤抗原的mRNA分子稳定化，优化后的分子GC含量高于野生型的mRNA分子，而编码的氨基酸序列不改变，另外，还公开了在IRES中增加AU含量和在5’、3’非翻译区进行修饰，使其不包含促降解元件，在5’包含帽子结构，优选25、50、70、100或200个腺苷酸，在5’、3’包含稳定序列。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求10-18也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求19在权利要求1-2中任一项的基础上进一步限定了所述RNA的序列，但PSA、PSMA、PSCA和STEAP肿瘤抗原都是本领域公知的蛋白质抗原，其编码序列均为现有技术已知，并且对比文件3公开了对编码上述抗原的mRNA分子优化方法，因此，在对比文件3、对比文件2和本领域常规技术手段的基础上，获得具体的编码上述肿瘤抗原的mRNA分子对本领域技术人员来说是显而易见的，并且也没有取得预料不到的技术效果，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求19也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求20、21进一步限定了至少一种RNA与一种或多种聚阳离子复合，以及聚阳离子的种类；权利要求22进一步限定了组合物包含至少一种佐剂；权利要求23-33进一步限定了佐剂的种类。但对比文件3公开了所述RNA与一种或多种聚阳离子复合，优选为鱼精蛋白，所述组合物包括至少一种佐剂以增强免疫治疗药物组合物的效果，而具体选择不同的佐剂是本领域技术人员的常规选择，因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求20-33也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求34请求保护一种疫苗，其包括按照权利要求1-33中任一项免疫刺激性组合物，但如上所述，权利要求1-33的组合物均不具备创造性，同时，对比文件3公开了用于治疗前列腺癌的包含编码肿瘤抗原的mRNA分子的疫苗，因此，在对比文件3、对比文件2和本领域常规技术手段的基础上获得权利要求34请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，由此权利要求34不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求35在权利要求34的基础上作了进一步限定，但对比文件3所公开的组合物显然可以通过引起免疫反应达到治疗前列腺癌的目的，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求35也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求36在权利要求34或35的基础上进一步限定了所述疫苗还包括药用载体，但对比文件3公开了所述药物组合物包含适当的载体，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求36也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求37、38请求保护权利要求1-33任一项的免疫刺激性组合物用于制备疫苗的应用，但如上所述，权利要求1-33请求保护的组合物不具备创造性，并且对比文件3已经公开了组合物用于疫苗的应用，因此权利要求37、38不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求39请求保护试剂盒，但如上所述，权利要求1-33请求保护的组合物及权利要求34-36请求保护的疫苗不具备创造性，获得包含所述组合物或疫苗的试剂盒对本领域技术人员来说也是显而易见的，因此权利要求39不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求41-43请求保护试剂盒，但如上所述，包含编码四种抗原的mRNA组合物不具备创造性，获得其试剂盒对本领域技术人员来说也是显而易见的；对比文件3公开了组合物中的RNA可以编码肿瘤抗原的片段或功能性变体，而对比文件3还公开了所述肿瘤抗原均为多表位的，本领域技术人员容易想到利用编码所述肿瘤抗原部分表位的RNA序列构成免疫刺激性组合物。因此，在对比文件3的基础上结合上述内容获得权利要求41-43请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求41-43不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。综上，专利复审委员会作出被诉决定，维持国家知识产权局于2013年7月9日对本申请作出的驳回决定。原告库瑞瓦格公司诉称：一、权利要求1中特定的四种RNA的组合相对于对比文件3和对比文件2是非显而易见的。1、对比文件3未公开三种RNA的组合，更不用说三种特定的关于PSA、PSMA和PSCA的mRNA的混合物，也没有公开这些抗原被不同mRNA编码。因此，本发明所解决的技术问题是开发包含四种编码不同抗原（STEAP、PSA、PSMA、PSCA）的RNA的混合物的用于治疗PCa的免疫刺激组合物。尽管对比文件3列出了所有抗原PSA、PSCA和PSMA，但未公开这三种抗原的任何特定选择，也未提供任何启示。2、对比文件2明确公开了PSMA、PSA代表了对于免疫治疗的较不理想的靶标，而STEAP、PSCA是前列腺癌的免疫治疗的潜在的良好靶标，因此对比文件2的教导与本发明的四种肿瘤抗原mRNA的特定组合相反。3、对比文件2没有启示使用抗原STEAP、PSMA、PSCA本身作为用于肿瘤治疗的疫苗，而仅描述了它们在TRAMP小鼠前列腺癌模型中作为例如抗体或T细胞的靶标以测试基于抗体或T细胞接到的疗法的用途，这与本发明的方法不相关。二、权利要求1中特定的四种RNA的组合产生了相对于对比文件3和对比文件2的出人意料的效果。用于疫苗开发的工具和真正起作用的疫苗产品是完全不同的概念，因此后者不能显而易见地从前者预测出来。考虑到生物医学领域的不可预测性，在本发明之前，本领域技术人员不能预料到上述四种特定肿瘤抗原中的任一种或任一组合将能够发挥功能而抑制前列腺肿瘤，对此活性也没有任何合理的成功预期。三、同理，独立权利要求34和41也具有创造性，从属权利要求2、4、7、9、19的附加技术特征不是常规技术手段，即使独立权利要求不具有创造性，上述从属权利要求亦具有创造性。综上，被诉决定认定本申请不具有创造性的理由错误，故请求法院撤销被诉决定。被告专利复审委员会辩称：一、对比文件3公开了多种抗原，也公开了组合物可用于治疗的各种癌症，包括前列腺癌，就治疗前列腺癌而言，一般选择前列腺组织处的抗原，其选择是有限的。结合对比文件2和对比文件3得到权利要求1所述的抗原组合是本领域技术人员可以作出的一般选择，而具体选择几种抗原组合是本领域技术人员根据抗原的种类及应用的实际效果可以进一步确定的，且从本申请中不能看出抗原的数目不可增减。二、基于对比文件2公开的内容可以看出，各抗原各有利弊，是否是理想靶标是相对而言的，对比文件2并未排除所谓“不理想靶标”的使用。三、对比文件2给出了将抗原用于疫苗构建的明确技术启示，且权利要求1请求保护的也仅是包含四种抗原的免疫刺激性组合物。四、在抗原组合物的组成方式可预见的情形下，四种用于前列肿瘤治疗的抗原组合后具有前列腺肿瘤治疗活性，并产生针对每一种抗原的协调的免疫应答，这是基于固定的试验模式所取得的固定试验效果，属于可预料的范畴。综上，库瑞瓦格公司的诉讼理由不能成立，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，审理程序合法，审查结论正确，故请求法院驳回库瑞瓦格公司的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及申请号为200880110986.0，名称为“治疗前列腺癌（PCa）的组合物”的发明专利申请。申请人为库瑞瓦格公司，优先权日为2007年10月9日，申请日为2008年10月8日，公开日为2010年9月1日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门以本申请不具有《专利法》第二十二条第三款规定的创造性为由，于2013年7月9日作出驳回决定，驳回了本申请。驳回决定所针对的权利要求书内容如下：“1、免疫刺激性组合物，其包括各自编码选自以下的不同抗原的四种RNA：——前列腺的六跨膜上皮抗原，——前列腺特异性抗原，——前列腺特异性膜抗原，和——前列腺干细胞抗原。2、根据权利要求1的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA包括250-20000个核苷酸的长度。3、根据权利要求1-2任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA是mRNA。4、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA为单顺反子、双顺反子或甚至是多顺反子RNA。5、按照权利要求4的免疫刺激性组合物，其中至少两种抗原每种由单顺反子RNA编码。6、按照权利要求4的免疫刺激性组合物，其中至少两种抗原由双顺反子或多顺反子RNA编码。7、按照权利要求4的免疫刺激性组合物，其中至少两种抗原由单顺反子、双顺反子和/或甚至多顺反子RNAs的混合物编码。8、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA包括编码权利要求1或2中任一项定义的抗原的片段、变体或表位的RNA序列。9、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA包括选自SEQIDNOs：2，5，8或11的RNA序列相同或至少5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，或80％相同的RNAs的RNA。10、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种RNA是修饰的RNA。11、按照权利要求10的免疫刺激性组合物，其中所述修饰的RNA是稳定的mRNA。12、按照权利要求10的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种RNA编码区的G/C含量与野生型RNA编码区的G/C含量相比增加。13、按照权利要求12的免疫刺激性组合物，其中与野生型RNA编码的氨基酸序列相比较，所述至少一种RNA编码的氨基酸序列不被改变。14、按照权利要求10的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种RNA的核糖体结合位点环境中的A/U含量与野生型RNA的核糖体结合位点环境中的A/U含量相比较增加。15、按照权利要求10的免疫刺激性组合物，其中所述修饰的mRNA的编码区和/或5′和/或3′非翻译区与野生型RNA相比较被修饰，以致其不包含促降解序列元件。16、按照权利要求15的免疫刺激性组合物，其中与野生型RNA相比较，所述修饰的mRNA编码的氨基酸序列不被改变。17、按照权利要求10的免疫刺激性组合物，其中所述修饰的mRNA具有5′帽结构和/或聚腺苷酸尾，和/或聚胞苷酸尾，和/或至少一个IRES和/或至少一个5′和/或3′稳定序列。18、按照权利要求17的免疫刺激性组合物，其中所述修饰的mRNA具有5′帽结构和/或10-200个腺苷核苷酸的聚腺苷酸尾，和/或10-200个胞嘧啶核苷酸的聚胞苷酸尾。19、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA包括选自与SEQIDNOs：1，3，4，6，7，9，10或12的RNA序列相同或至少5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，或80％相同的RNAs的RNA。20、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中至少一种RNA与一种或多种聚阳离子复合。21、按照权利要求20的免疫刺激性组合物，其中所述聚阳离子是鱼精蛋白或oligofectamine。22、按照权利要求1-2中任一项的免疫刺激性组合物，其中所述活性组合物另外包括至少一种佐剂。23、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由阳离子或聚阳离子化合物组成的组。24、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：阳离子或聚阳离子肽或蛋白，阳离子多糖，阳离子脂质，或阳离子或聚阳离子聚合物。25、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：鱼精蛋白，核仁蛋白，精胺或亚精胺，聚-L-赖氨酸，聚-精氨酸，碱性多肽，和穿透细胞的肽。26、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：HIV-结合肽，Tat，HIV-1Tat，Tat-衍生的肽，Penetratin，VP22来源的或类似物肽，HSVVP22，MAP，KALA或蛋白转导结构域，PpT620，富含脯氨酸的肽，富含精氨酸的肽，富含赖氨酸的肽，MPG-肽，Pep-1，L-寡聚物，降钙素肽，触角足来源的肽，pAntp，pIsl，FGF，乳铁转运蛋白，Transportan，Buforin-2，Bac715-24，SynB，SynB(1)，pVEC，hCT-来源的肽，SAP，鱼精蛋白，精胺，亚精胺，和组蛋白。27、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：脱乙酰壳多糖，聚凝胺和聚氮丙啶。28、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：DOTMA：[1-(2，3-sioleyloxy)丙基)]-N，N，N-三甲基氯化铵，DMRIE，二-C14-脒，DOTIM，SAINT，DC-Chol，BGTC，CTAP，DOPC，DODAP，DOPE：二油基磷脂酰乙醇胺，DOSPA，DODAB，DOIC，DMEPC，DOGS：×××，DIMRI：二肉豆蔻酰-氧基丙基二甲基羟基乙基溴化铵，DOTAP：二油酰氧基-3-(三甲基氨溶)丙烷，DC-6-14：O，O-双十四烷酰-N-(α-三甲基氨溶乙酰基)二乙醇胺氯化物，CLIP1：外消旋-[(2，3-双十八烷基氧基丙基)(2-羟基乙基)]-二甲基氯化铵，CLIP6：外消旋-[2(2，3-双十六烷基氧基丙基-羟甲基氧基)乙基]三甲基铵，CLIP9：外消旋-[2(2，3-双十六烷基氧基丙基-羟基琥珀酰氧基)乙基]-三甲基铵和oligofectamine。29、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：改性聚氨基酸，改性聚乙烯，改性丙烯酸脂，改性酰氨基胺，改性聚β氨基酯，树状聚体，聚亚胺，聚烯丙基胺，基于糖骨架的聚合物，基于硅烷骨架的聚合物，和嵌段聚合物，其由选自如前文提及的阳离子聚合物的一个或多个阳离子嵌段的组合与一个或多个亲水-或疏水嵌段的组合组成。30、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：β-氨基酸-聚合物，反转聚酰胺，PVP(聚(N-乙基-4-乙烯基溴化吡啶鎓))，pDMAEMA(聚(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯))，pAMAM(聚(酰氨基胺))，二胺末端改性的1，4丁二醇二丙烯酸酯-共-5-氨基-1-戊醇聚合物，聚丙胺树状聚体或基于pAMAM的树状聚体，PEI：聚(乙烯亚胺)，聚(丙烯亚胺)，基于环糊精的聚合物，基于葡萄糖的聚合物，脱乙酰壳多糖，PMOXA-PDMS共聚物，和聚乙二醇。31、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：阳离子或聚阳离子蛋白或肽，其选自具有下述总式(I)的蛋白或肽：(Arg)l；(Lys)m；(His)n；(Orn)o；(Xaa)x，其中l+m+n+o+x＝8-15，并且l，m，n或o彼此独立地可以是选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15的任一数字，条件是Arg，Lys，His和Orn的总含量占该寡肽的所有氨基酸的至少50％；并且Xaa可以是选自除Arg，Lys，His或Orn外的天然或非天然氨基酸的任何氨基酸；并且x可以是选自0，1，2，3或4的任一数字，条件是Xaa的总含量不超过该寡肽所有氨基酸的50％。32、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：具有式(II)的核酸：GlXmGn，其中：G是鸟苷，尿嘧啶或是鸟苷或尿嘧啶的类似物；X是鸟苷、尿嘧啶、腺苷、胸苷、胞嘧啶或上述提及的核苷酸的类似物；l是1-40的整数，其中当l＝1时，G是鸟苷或其类似物，当l＞1时，至少50％的核苷酸是鸟苷或其类似物；m是整数，并且至少为3；其中当m＝3时，X是尿嘧啶或其类似物，当m＞3时，存在至少3个连续的尿嘧啶或尿嘧啶类似物；n是1-40的整数，其中当n＝1时，G是鸟苷或其类似物，当n＞1时，至少50％的核苷酸是鸟苷或其类似物。33、按照权利要求22的免疫刺激性组合物，其中所述至少一种佐剂选自由以下组成的组：具有式(III)的核酸：ClXmCn，其中：C是胞嘧啶、尿嘧啶或者是胞嘧啶或尿嘧啶的类似物；X是鸟苷、尿嘧啶、腺苷、胸苷、胞嘧啶或上述提及的核苷酸的类似物；l是1-40的整数，其中当l＝1时，C是胞嘧啶或其类似物，当l＞1时，至少50％的核苷酸是胞嘧啶或其类似物；m是整数，并且至少为3；其中当m＝3时，X是尿嘧啶或其类似物，当m＞3时，存在至少3个连续的尿嘧啶或尿嘧啶类似物；n是1-40的整数，其中当n＝1时，C是胞嘧啶或其类似物，当n＞1时，至少50％的核苷酸是胞嘧啶或其类似物。34、疫苗，其包括按照权利要求1-33中任一项的免疫刺激性组合物。35、按照权利要求34的疫苗，其中按照要求1-33中任一项的免疫刺激性组合物引发适应性免疫反应。36、按照权利要求34和35中任一项的疫苗，其中所述疫苗还包括药用载体。37、按照权利要求1-33中任一项的免疫刺激性组合物用于制备疫苗的应用，所述疫苗用于治疗前列腺癌和与其相关的疾病或病症。38、按照权利要求1-33中任一项的免疫刺激性组合物用于制备疫苗的应用，所述疫苗用于治疗新辅助治疗和/或激素-难治性前列腺癌。39、试剂盒，其包括按照权利要求1-33中任一项的免疫刺激性组合物，和/或按照权利要求34-36中任一项的疫苗。40、按照权利要求39的试剂盒，其中所述试剂盒另外包括关于所述活性组合物和/或所述疫苗的施用和剂量的信息的技术说明书。41、试剂盒，其包括四种RNA，每种RNA编码选自以下的不同抗原：——前列腺的六跨膜上皮抗原，——前列腺特异性抗原，——前列腺特异性膜抗原，和——前列腺干细胞抗原。42、按照权利要求41的试剂盒，其中至少一种RNA是mRNA。43、按照权利要求41或42的试剂盒，其中至少一种RNA包括编码权利要求41中定义的抗原的片段、变体或表位的RNA序列。”本申请说明书记载：“与天然小鼠和用缓冲液接种的小鼠比较，用编码PSA、PSMA、PSCA或STEAP的PCa-mRNA-混合物接种小鼠导致针对所有四种抗原的抗原特异性免疫反应的显著减少。”驳回决定所引用的对比文件3是公开日为2006年2月16日，公开号为WO2006008154A1的专利申请公开说明书。对比文件3公开了一种用于疫苗或药物的组合物，其包括各自编码选自2-6种肿瘤抗原的mRNA，并列出了可选择的肿瘤抗原的列表，其中包括PSA、PSMA、PSCA，优选肿瘤特异性表面抗原，并公开了该组合物可以用于治疗前列腺癌。对比文件2是公开日为2001年8月31日，刊载于《CANCERRESEARCH》2001年第61卷第5857-5860页的文献。对比文件2公开了STEAP、PSCA和PSMA是在前列腺癌中表达的抗原，mSTEAP、mPSCA和mPSMA组成了在TRAMP小鼠模型中用于预防和/或治疗性疫苗构建的新工具，可以为治疗人类前列腺癌提供启示。对比文件2还公开了PSMA、PSA代表了某种程度上不理想的免疫治疗靶标，STEAP和PSCA是前列腺癌免疫疗法的潜在的良好靶标；STEAP、PSCA和PSMA并非专门的前列腺特异性，不是治疗前列腺癌的理想靶标；人类PSMA是最容易鉴定的前列腺特异性基因之一，也是在临床试验中第一个用于前列腺癌免疫疗法的前列腺特异性基因。库瑞瓦格公司对上述驳回决定不服，于2013年10月24日向专利复审委员会提出了复审请求，未提交修改文本。专利复审委员会经审查，于2015年5月12日作出被诉决定。庭审过程中，库瑞瓦格公司主张对比文件3中与前列腺癌相关的抗原不限于这三种前列腺组织处的抗原。库瑞瓦格公司对被诉决定关于从属权利要求3、5-6、8、10-18、20-33、35-40、42-43的评述无异议。上述事实，有复审决定针对的本申请文本、对比文件2、3及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于本案的法律适用2008年12月27日修改的《专利法》已于2009年10月1日起施行，因此本案审理涉及2001年《专利法》与2009年《专利法》之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》（简称《立法法》）第九十三条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。国家知识产权局制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年《专利法》的规定。本案属于专利无效宣告行政纠纷，本专利的申请日在2009年10月1日前，因此依据《立法法》第九十三条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应审理专利复审委员会作出被诉决定是否符合2001年《专利法》的规定。具体地，本案应审理专利复审委员会作出被诉决定是否符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定。二、关于本申请是否具有创造性2001年《专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”根据双方当事人的诉辩主张，本案争议的焦点问题为：权利要求1中特定的四种RNA的组合相对于对比文件3和对比文件2是否显而易见；权利要求1中特定的四种RNA的组合产生了相对于对比文件3和对比文件2的出人意料的效果；从属权利要求2、4、7、9、19是否具有创造性。（一）对本领域技术人员来说，权利要求1相对于对比文件3和对比文件2是否显而易见1、被诉决定对权利要求1与对比文件3之间区别特征的认定是否正确判断发明是否具有突出的实质性特点，应当从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见，即现有技术是否给出将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。本案中，以对比文件3作为本申请最接近的现有技术，被诉决定将本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的技术方案相比，认定二者之间的区别在于本申请中的组合物还包含编码前列腺的六跨膜上皮抗原的RNA。被诉决定得出该区别特征的基础是以对比文件3中编码选自PSA、PSMA、PSCA三种肿瘤抗原的mRNA这一技术方案作为比对的对象。但得出这一技术方案，需要在对比文件3中进行选择。对比文件是客观存在的技术资料，引用对比文件判断发明的创造性时，应当以对比文件公开的技术内容为准，虽然应当考虑本领域技术人员对技术方案的理解，但不应引入本领域技术人员的选择。对比文件并未直接公开PSA、PSMA、PSCA三种肿瘤抗原的mRNA的组合，被告专利复审委员会亦认可本领域技术人员需要在对比文件3公开的技术方案中进行选择。因此，在对比文件3中可以作为比对基础的技术方案不是PSA、PSMA、PSCA三种肿瘤抗原的mRNA的组合，而是编码选自一个肿瘤抗原列表中的2-6种肿瘤抗原的mRNA的组合。故被诉决定对本申请权利要求1与对比文件3之间的区别特征认定不当，本院予以纠正。本申请权利要求1与对比文件3相比，区别在于本申请系编码选自四种特定抗原的RNA的组合物，且其中的STEAP不在对比文件3的列表中。基于该区别特征，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种由编码特定抗原的RNA组成的治疗前列腺癌的免疫刺激性组合物。尽管对比文件3未明确公开某几种特定抗原的组合，但在药物研发中，根据目标疾病并结合本领域的知识会作出一些常规的选择。本领域技术人员在看到对比文件3时，为了治疗其中提到的前列腺癌，通常会选择与其患癌组织相对应的抗原，以通过组织特异性来达到免疫组合物治疗时的靶向性。这是一种通过特异性对应进行治疗的常规方法。原告库瑞瓦格公司提及的其他抗原是存在于全身的抗原，并不具有组织特异性。本领域技术人员基于治疗前列腺癌的目的在对比文件3中的选择为有限的选择。2、对比文件2是否给出了将STEAP与PSMA、PSCA、PSA结合抗原用于疫苗构建的技术启示在判断区别特征对本领域技术人员是否显而易见时，应从现有技术整体上判断是否存在某种技术启示。虽然对比文件2中提及PSMA、PSA代表了某种程度上不理想的免疫治疗靶标，但亦提及STEAP、PSCA和PSMA并非专门的前列腺特异性，不是治疗前列腺癌的理想靶标。而对比文件2在提及STEAP、PSCA和PSMA均非理想靶标的情况下，给出的结论是形成由mSTEAP、mPSCA和mPSMA组成的在TRAMP小鼠模型中用于预防和/或治疗性疫苗构建的新工具，可见所谓的“不理想靶标”并不是对比文件2提供启示的相反教导。同时，对比文件2明确指出在TRAMP小鼠模型中的新工具可以为治疗人类前列腺癌提供启示。因此，本领域技术人员在对对比文件3进行有限选择的基础上有动机将对比文件3与对比文件2的技术方案进行结合。本申请权利要求1限定的范围是编码相关抗原的RNA组合物，从中无法看出免疫原性与免疫活性在抗原上体现出不同。而且，本领域技术人员公知的是，疫苗制备是利用抗原的免疫原性，进入体内会刺激机体形成特异性抗体而具有免疫活性。本申请说明书亦未指出四种抗原存在协同效应，本领域技术人员在对对比文件3中的技术方案进行有限选择的基础上容易想到结合对比文件2得到一种由编码选自PSA、PSMA、PSCA、STEAP四种肿瘤抗原的RNA组成的治疗前列腺癌的免疫刺激性组合物。（二）本申请权利要求1的技术方案是否产生了出人意料的效果发明是否具有预料不到的技术效果是判断发明是否具有创造性时需要考虑的辅助判断因素。在判断发明是否具有预料不到的技术效果时，应当考虑发明同现有技术相比是否具有新的性能或“量”的变化超出人们预期的想象。对于本申请，当抗原组合方式可以预见时，可以预见四种用于前列腺癌治疗的抗原的组合物仍然具有相应的前列腺癌治疗活性，其可产生针对每一种抗原的协调的免疫应答，这是基于固定试验模式所取得的固定试验效果。本申请说明书在描述四种抗原产生的免疫应答时，记载的是“或”的关系，并未体现出协同作用，也无证据证明产生了预料不到的效果。综上，本申请权利要求1不具备2001年《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。基于相同的理由，独立权利要求34和41亦不具有创造性。（三）从属权利要求2、4、7、9、19是否具有创造性权利要求2的附加技术特征限定了核苷酸的长度。但本领域技术人员在制备RNA疫苗时根据有限的实验就可以确定RNA分子的长度，不需要付出创造性劳动。权利要求4、7的附加技术特征限定了组合物中的抗原编码形式，但本领域技术人员在制备RNA疫苗时可以根据实际需要选择抗原RNA分子的编码形式，不需要付出创造性劳动。权利要求9的附加技术特征限定了RNA的序列，但相关肿瘤抗原均为本领域公知的蛋白质抗原，其编码序列均为现有技术，本领域技术人员在已知的mRNA序列基础上能够进行有限的改造，不需要付出创造性劳动。权利要求19的附加技术特征限定了RNA的序列，但相关肿瘤抗原均为本领域公知的蛋白质抗原，其编码序列均为现有技术，对比文件3亦公开了对编码相关抗原的mRNA分子优化方法。本领域技术人员在此基础上，容易获得具体的编码相关肿瘤抗原的mRNA分子，不需要付出创造性劳动。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2、4、7、9、19也不具备2001年《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。此外，鉴于原告明确对被诉决定关于从属权利要求3、5-6、8、10-18、20-33、35-40、42-43的评述无异议，故本院确认在独立权利要求1、34、41不具备创造性的情况下，从属权利要求3、5-6、8、10-18、20-33、35-40、42-43亦不具有创造性。综上，被告专利复审委员会作出的被诉决定主要证据充分，审理程序合法，适用法律法规虽有不当，但审查结论正确。原告库瑞瓦格公司的诉讼理由不能成立，本院不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告库瑞瓦格有限责任公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告库瑞瓦格有限责任公司负担（已交纳）。如不服本判决，库瑞瓦格有限责任公司可在判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长 仪 军审 判 员 崔 宁人民陪审员 梁 京二〇一六年五月二十五日书 记 员 宋云燕