中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书2015年京知行初字第03742号原告布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司（BRISTOL-MYERSSQUIBBCOMPANY），住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔郡威明顿市橙街1209号。法定代表人凯瑟琳•R•凯利（KatherineR.Kelly），副总裁、副总法律顾问和助理秘书。委托代理人柯珂，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。委托代理人李波，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。法定代表人葛树，副主任。委托代理人李金光，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人刘亚，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。第三人张彦，女，住中华人民共和国上海市浦东新区。委托代理人黄韧敏，北京律诚同业知识产权代理有限公司专利代理人。原告布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司（简称布里斯托尔公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2014年11月4日作出的第24329号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2015年6月17日受理后，依法组成合议庭，并通知与被诉决定具有利害关系的张彦作为第三人参加本案诉讼，于2015年10月15日公开开庭进行了审理。原告布里斯托尔公司的委托代理人柯珂、李波，被告专利复审委员会的委托代理人李金光、刘亚，第三人张彦的委托代理人黄韧敏到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对张彦就布里斯托尔公司拥有的第01812229.9号、名称为“可溶性CTLA4分子用于制备治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途”的发明专利（简称本专利）提起的无效宣告请求而作出的。专利复审委员会在该决定中认定：被诉决定的作出基础为本专利维持有效的技术方案，即布里斯托尔公司于2012年1月16日修改的权利要求书中权利要求1-31、45-49、62、80-81中涉及CTLA4融合分子与第二组试剂中皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松联用的技术方案和权利要求32-44、63-78记载的技术方案，以及本专利授权公告文本中的说明书、序列表、附图以及摘要。本专利权利要求63请求保护的技术方案与证据1的区别技术特征在于：（1）制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途；（2）用于治疗用至少一种疾病调节性抗风湿药物（DMARD）治疗失败的患者。基于上述区别技术特征，权利要求63实际解决的技术问题在于提供一种有效治疗类风湿关节炎等风湿性疾病的疗法，并且避免常规方法和试剂的缺点。对于区别技术特征（1），证据1给出了包含CTLA4分子的细胞外结构域的可溶性CTLA4融合分子在制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途的教导，本领域技术人员能基于证据1公开的CTLA4Ig对移植排斥产生阻止效果相同的机理，能够预期其对机理相同疾病类风湿性关节炎有效果，从而能够预期CTLA4Ig用于制备治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中。对于区别技术特征（2），由证据2公开的整体内容可知，NSAIDs和DMARDs是常规治疗RA的药物；NSAIDs药物只能减轻关节疼痛和肿胀，并改善关节活动功能；DMARDs药物对该疾病起调节作用，并建议对于难治的RA患者可以尝试采用生物制剂治疗。因此，在证据1和证据2公开内容的基础上，所属领域技术人员通过逻辑分析与推理可以想到对DMARD治疗失败的受试者采用CTLA4Ig融合蛋白临床治疗的尝试。反证2-7并未教导受试者用至少一种疾病调节性抗风湿药物（DMARD）治疗失败后不能用生物制剂治疗，其并不能推翻证据1和证据2所给出的教导。综上，权利要求63所请求保护的技术方案相对于证据1和证据2的结合不具备突出的实质性特点，从而不具备创造性。在引用的权利要求63不具备创造性的基础上，权利要求64-75所请求保护的技术方案是所属领域技术人员在证据1和证据2结合基础上可以获得的，同样不具备创造性，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。基于以上事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定，在布里斯托尔公司于2012年1月16日修改的权利要求书基础上，宣告本专利权利要求63-75无效，在权利要求1-31、45-59、62、80-81中涉及CTLA4融合分子与第二组试剂中皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松联用的技术方案和权利要求32-44、76-78的基础上继续维持本专利权有效。原告布里斯托尔公司诉称：一、被诉决定存在程序错误。被告主动引用了证据1译文第6页第29-33行，来证明证据1记载了在治疗T细胞与B7阳性细胞反应诱导的免疫系统疾病的方法中使用可溶性CTLA4Ig融合蛋白，而这一技术方案在无效请求书中并未被原告引用来具体说明相关无效宣告理由，故存在程序错误。二、证据1没有公开CTLA4融合蛋白用于治疗类风湿性关节炎的用途，也没有给出相应的技术教导。即使考虑证据1记载的内容，也不能得出CTLA4融合蛋白对于治疗任何免疫增生疾病均有效的结论。原告提供的附件11-12可以佐证。三、根据证据2，本领域技术人员没有启示将CTLA4融合蛋白用于治疗用DMARD治疗失败的类风湿性关节炎，理由是：首先，证据2没有给出关于区别技术特征（2）的成功预期；其次，考虑到完整的现有技术，本领域技术人员并不必然会在使用了其它药物之后使用CTLA4融合蛋白来治疗类风湿性关节炎；最后，由于CTLA4Ig与已批准用于类风湿性关节炎治疗的生物制剂（英夫利昔单抗和依那西普）相比具有不同的机理，本领域技术人员不会预期到CTLA4Ig能够治疗类风湿性关节炎。四、本专利的技术效果从现有技术无法预料。综上，被诉决定在判断本专利是否具有创造性时认定事实不清，主要证据不足，适用法律错误，请求法院依法撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告专利复审委员会辩称：一、第三人在无效宣告请求书中已经结合提交的证据（包括证据1）对关于创造性的无效宣告理由作出了具体说明，因此，被诉决定不存在程序错误。二、证据1不仅记载了CTLA4可溶性融合蛋白可用于治疗自身免疫性疾病，而且还记载了自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎，所以，给出了CTLA4融合蛋白可用于治疗类风湿性关节炎的教导。三、证据2记载了对于难治的类风湿性疾病可以尝试采用生物制剂治疗，在证据1已经给出了CTLA4融合蛋白可用于治疗由T细胞与B7阳性细胞相互作用介导的疾病包括类风湿性关节炎的情况下，所属领域技术人员有动机采用CTLA4融合蛋白来治疗其它药物治疗失败的患者。四、在证据1和证据2的教导下，所属技术领域的技术人员有动机尝试使用CTLA4融合蛋白来治疗包括DMARD在内的其他药物治疗失败的患者，这种效果在合理预期范围内。因此，被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回其诉讼请求，维持被诉决定。第三人张彦述称：一、原告提交的编号16号证据中的“不适当反应”的正确译文应是“应答不充分”或“应答不足”，即指免疫反应中人体对药物没有充分的应答反应，对应的临床表现为没有药效或治疗失败。二、被告引用的技术方案是第三人已经引用的技术方案，程序正确。三、证据1已经公开CTLA4融合蛋白用于治疗类风湿性关节炎的用途。四、证据2存在将CTLA4融合蛋白用于治疗用DMARD治疗失败的类风湿性关节炎的启示，该证据是类风湿科医生治疗类风湿性关节炎的“金标准”，对美国医生以及全球医生的临床用药具有指导意义。五、英夫利昔单抗和依那西普最基本和最主要的用途都是治疗类风湿性关节炎且都是治疗DMARD治疗失败的类风湿性关节炎，证明证据2中的治疗金标准适用于各类治疗类风湿性关节炎药物：DMARD治疗失败使用生物制剂。综上，被诉决定事实认定清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回其诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及专利号为01812229.9，名称为“可溶性CTLA4分子用于制备治疗类风湿性疾病的药物组合物中的用途”的发明专利（即本专利），专利权人为布里斯托尔公司，申请日为2001年7月2日，优先权日为2000年7月3日，授权公告日为2007年5月30日。本专利授权公告时共有90项权利要求。布里斯托尔公司于2012年1月16日修改的权利要求书共有81项权利要求，修改后的权利要求63（对应授权公告文本中的权利要求69）如下：“63.包含CTLA4分子的细胞外结构域的可溶性CTLA4融合分子在制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途，其中所述CTLA4分子的细胞外结构域包含图23所示的开始于+1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于+124位的天冬氨酸的氨基酸，其中所述受试者用至少一种疾病调节性抗风湿药物(DMARD)治疗失败。”张彦于2014年3月17日以本专利授权公告文本的权利要求69-81不具备创造性为由向专利复审委员会提出了无效宣告请求，同时提交了证据1和证据2。证据1：US5968510A，公开日为1999年10月19日，复印件共75页，说明书全文译文共44页。其中记载如下内容：本发明还包括治疗T细胞与B7阳性细胞反应诱导的免疫系统疾病的方法，该方法通过施用与B7抗原反应的配基从而调节T细胞与B7阳性细胞的相互作用，该配基为CTLA4Ig融合蛋白……。（参见证据1译文第6页第29-31行）本申请中使用的“免疫增生疾病”指的是T细胞与B7阳性细胞相互作用介导的任何疾病，包括：……自身免疫疾病，如：……克罗恩氏病，……溃疡性结肠炎，……类风湿性关节炎，……。（参见证据1译文第9页最后一段至第10页第一段）证据2：“GUIDELINESFORTHEMANAGEMENTOFRHEUMATOIDARTHRITIS”，ARTHRITIS＆RHEUMATISM，39（5）：713-722，1996，公开日为1996年5月，复印件10页，相关内容中文译文1页。其中记载如下内容：RA（类风湿性关节炎）的最初药物治疗通常涉及使用NSAIDs来减轻关节疼痛和肿胀，并且改善活动功能；尽管用适当的NSAIDs治疗后类风湿性关节炎依然维持活跃的所有患者作为DMARD治疗的人选。糖皮质激素也用于用NSAIDs和DMARD治疗失败的难治的类风湿性关节炎。RA可能是一个顽固的过程，伴随着渐进的残疾和关节损伤。对那些难治的病人强烈建议风湿病学推荐。尚未被FDA批准的治疗RA的药物（例如环孢霉素）可能是有用的。某些患者可以作为临床试验药物或生物制剂治疗的人选。2014年7月23日,专利复审委员会针对该案举行了口头审理。2014年11月4日，专利复审委员会作出被诉决定。诉讼过程中，布里斯托尔公司提交了16份证据，其中附件11-16为新提交的证据。附件11为《×××（肠胃病学杂志）》2012年7月第143卷，第1期，第13-17页，及其他相关部分译文。附件11中记载：在维持计划中，来自CD和UC诱导试验的对阿巴西普有反应的受试者被随机给予10mg/kg的阿巴西普或安慰剂。在所有的4个试验中，尽管阿巴西普被普遍良好地耐受，但是没有疗效的证据。……并不是所有的T细胞介导的炎性疾病都是相似的。对于一种疾病有用的可能不适用于另一种疾病……附件12为《×××（肠胃病学杂志）》2012年7月第143卷，第1期，第62-69页，及其他相关部分译文。附件12中记载：研究结果表明阿巴西普对于中度到严重的克罗恩氏病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的治疗是无效的。附件16：第（2015）京中信内经证字25037号及相关部分译文。其中载明：伊那西普产品的适应症为降低患者中度到严重活动性类风湿性关节炎的病症和症状，所述患者已经具有对一种或更多种疾病调节性抗风湿药物（DMARDs）的不适当反应；英夫利昔单抗产品的适应症为降低患者的类风湿性关节炎的病症和症状，所述患者已经具有对氨甲喋呤的不适当反应。另查明，《无效宣告请求书》记载：对比文件1（即证据1）公开了一种CTLA4可溶性融合蛋白，其包含图23所示的开始于+1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于+124位的天冬氨酸的氨基酸的CTLA4分子的细胞外结构域，它可以与B7抗原结合，可用于治疗由T细胞与B7阳性细胞相互作用介导的疾病，包括移植物抗宿主病，自身免疫疾病，如：……，类风湿性关节炎，……。庭审中，布里斯托尔公司明确表示，对于被诉决定中认定的区别技术特征不持异议，在权利要求63不具备创造性的基础上，不再坚持权利要求64-75具备创造性的意见。上述事实有经修改的本专利权利要求书、本专利授权公告文本、《无效宣告请求书》、证据1-2、附件11-12及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：虽然根据《全国人民代表大会常务委员会关于修改的决定》（2008年12月27日通过）修正的专利法已于2009年10月1日起施行，但由于本专利的申请日为2001年7月2日，优先权日为2000年7月3日，故本案的审理仍应适用2001年实施的专利法。结合各方当事人的诉辩主张，本案的审理焦点在于:一、被诉决定是否存在程序错误；二、本专利权利要求63是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。一、关于被诉决定是否存在程序错误本案中，原告认为，被告主动引用证据1译文第6页第29-33行以证明证据1记载了在治疗T细胞与B7阳性细胞反应诱导的免疫系统疾病的方法中使用可溶性CTLA4Ig融合蛋白，而这一技术方案在无效请求书中并未被原告引用来具体说明相关无效宣告理由，故存在程序错误。根据本院查明的事实，《无效宣告请求书》对证据1公开的技术内容的说明中，第三人已经清楚地表明证据1中公开了将CTLA4Ig融合蛋白用于治疗类风湿性关节炎的技术内容，尽管其中的引用说明部分并未标明引用证据1第6页第29-32行的内容，但是《无效宣告请求书》实质上已经涵盖了证据1该部分的内容，且第三人在提出无效请求时已经提交了证据1的全文译文，被告从中找到第三人的无效请求理由所对应的文字内容仅仅是为了使表述形式更加完整，而并非增加新的无效理由和证据内容。因而，被告对证据1该部分内容的引用并未超出无效请求的范围，并不存在程序错误。二、本专利权利要求63是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。本专利权利要求63请求保护的技术方案与证据1的区别技术特征在于：（1）制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途；（2）用于治疗用至少一种疾病调节性抗风湿药物（DMARD）治疗失败的患者。首先，关于区别技术特征（1）。证据1已经记载CTLA4Ig融合蛋白可用于类风湿性关节炎的治疗。尽管类风湿性关节炎是被列举在证据1的疾病类型中，而并没有通过具体实验数据进行可行性验证。但是，证据1中记载的内容能够教导本领域技术人员在面对治疗类风湿性关节炎的技术问题时，将CTLA4Ig融合蛋白作为解决该技术问题的可选方案，使得本领域技术人员获得应用CTLA4Ig融合蛋白来治疗类风湿性关节炎的动机。原告主张，即便考虑证据1记载的有关内容，但由于证据1并未验证CTLA4Ig融合蛋白确实可以用于治疗列举的所有疾病，附件11和附件12也恰恰证明CTLA4Ig融合蛋白对于证据1列举的克罗恩氏病和溃疡性结肠炎没有治疗效果,故证据1不能给出CTLA4Ig融合蛋白可治疗类风湿性关节炎的教导。对此本院认为，附件11和附件12的公开日期在本专利的优先权日之后，不能作为本专利的现有技术使用。即便考虑附件11和附件12中公开的技术内容，也不能否定证据1教导的内容。本领域技术人员知晓，药物研发的过程是艰辛而漫长的，通过前期的靶点确认，化合物合成，筛选先导化合物，细胞实验，动物实验，制剂开发，到I期临床实验，II期临床实验，III期临床试验，层层筛选之后，能够最终成功作用于人体治疗疾病的药物寥寥无几。在医药领域，新型药物的研发并非纯粹的开拓性研究，往往都需要建立在现有技术的基础上，需要借助于现有技术已有成果的指引进行相应的探索和研发。因此，对于药物研发而言，如果现有技术给出了某具体药物应用于具体疾病治疗的指引，就会促使本领域技术人员进行相应的技术尝试，亦即构成技术教导，而不应要求教导的技术内容必须是完全得到验证确认成功的技术方案。针对本案而言，在证据1中已经记载了CTLA4Ig融合蛋白可用于治疗T细胞与B7阳性细胞反应诱导的免疫系统疾病，且已经列举了免疫系统疾病的类型包括类风湿性关节炎时，本领域技术人员在面对解决治疗类风湿性关节炎的疾病的技术问题时，显然不会弃现有技术不顾，对证据1公开的内容视而不见而另辟蹊径，而必然会优先选择证据1中可用的药物来先行尝试。因此，证据1中公开的技术内容对于本领域技术人员来说显然构成了将区别技术特征（1）引入其中以解决其实际存在的技术问题的技术启示。其次，关于区别技术特征（2）。证据2对于治疗类风湿性关节炎的药物进行了分类：最初使用NSAIDs进行治疗，作用在于减轻关节疼痛和肿胀，并且改善活动功能；当NSAIDs无效时，使用DMARD进行治疗；当DMARD无效时，使用糖皮质激素对这些难治的类风湿性关节炎进行治疗。难治的患者还可以尝试采用尚未被FDA批准的治疗RA的药物（例如环孢霉素）进行治疗，某些难治的患者可以作为临床试验药物或生物制剂治疗的人选。因而，证据2给予本领域技术人员的技术启示是：对于类风湿性关节炎患者来说，使用DMARD药物无效时，即可被称为难治的类风湿性关节炎患者。对于难治的类风湿性关节炎患者，可以尝试糖皮质激素治疗，还可以使用临床试验药物或生物制剂进行治疗。而证据1中的CTLA4Ig融合蛋白正是一种生物制剂。本领域技术人员将证据1中的CTLA4Ig融合蛋白作为证据2中的生物制剂，用于治疗使用DMARD药物无效的难治的类风湿性关节炎患者，是显而易见的。原告认为证据2中的治疗方法是所谓的“金字塔模式”，但是证据2中并没有任何关于该治疗模式的文字记载，即便将证据2中的治疗方法理解为原告所声称的治疗模式，但本领域技术人员知晓，一种药物在先选择还是在后选择是综合考虑了疗效、毒性、费用等多方面因素之后确定的，当一线药物没有治疗效果时，医生必然会选择之后的二线、三线药物来进行治疗。而证据2中的治疗方法中的NSAIDs、DMARD、糖皮质激素、临床实验药物或生物制剂的适用顺序正体现了这样的治疗顺序。且根据原告提供的附件16，现有技术中仅有的两种生物制剂，依那西普和英夫利昔单抗，均用于治疗对DMARDs药物应答不足的患者，显然也佐证了上述的治疗顺序。虽然证据1中的CTLA4Ig融合蛋白与依那西普和英夫利昔单抗的治疗机理不同，但是证据2中并未对生物制剂的治疗机理进行限制，同作为生物制剂，在证据2中已经公开了对于类风湿性关节炎患者的治疗顺序的启示下，本领域技术人员看到证据1中公开的CTLA4Ig融合蛋白具有治疗类风湿性关节炎的效果时，也有动机将其应用于治疗对DMARDs药物应答不足的患者，亦即使用DMARDs药物治疗失败的患者。此外，尽管本专利说明书中提供了实验数据，例如实施例3中的实验数据，证明了CTLA4融合蛋白能够用于治疗用DMARDs治疗失败的患者的类风湿性关节炎的效果。但是，该效果也是本领域技术人员在证据1的基础上，结合证据1其它部分和证据2中的技术启示，能够合理预期到的技术效果，并不属于本领域技术人员预料不到的技术效果。综上，本专利权利要求63不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。鉴于原告明确表示，在权利要求63不具备创造性的基础上，不再坚持权利要求64-75具备创造性的意见，故对于本专利权利要求64-75的创造性，本院不再予以评述。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，作出程序合法。原告的诉讼理由缺乏事实及法律依据，其诉讼请求本院不予支持。据此，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人张彦可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长  姜 颖审 判 员  刘炫孜人民陪审员  郑秋实二〇一七年十二月二十七日法官 助理  陈志兴书 记 员  李婉星