中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2015）高行（知）终字第3504号
上诉人（原审原告）吉联亚科学股份有限公司，住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔县威明顿市橘子街1209号。
法定代表人格雷格·阿尔顿，公司和医疗事务部执行副总裁。
委托代理人田晓东，北京市安伦律师事务所律师。
委托代理人郭扬，北京市安伦律师事务所律师。
被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人杜国顺。
委托代理人程强。
原审第三人陶珍珠，女，1991年2月3日出生。
原审第三人张敏，女，1989年12月1日出生。
上述两原审第三人共同委托代理人曹津燕，女，1965年9月18日出生，北京瑞恒信达知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。
上述两原审第三人共同委托代理人侯淑红，女，1981年8月16日出生，北京瑞恒信达知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。
原审第三人上海奥锐特实业有限公司，住所地上海市静安区武宁南路488号17层01室。
法定代表人彭志恩，董事长。
委托代理人王巍，女，1944年5月23日出生，上海新天专利代理有限公司专利代理人。
委托代理人龚敏，男，1978年3月19日出生，上海新天专利代理有限公司专利代理人。
上诉人吉联亚科学股份有限公司（简称吉联亚公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2015）一中知行初字第586号行政判决，向本院提起上诉。本院2015年9月22日受理本案后，依法组成合议庭，于2015年12月28日公开开庭审理了本案。上诉人吉联亚公司的委托代理人田晓东、郭扬，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人杜国顺、程强，原审第三人张敏、陶珍珠的共同委托代理人曹津燕、侯淑红，原审第三人上海奥锐特实业有限公司（简称奥锐特公司）的委托代理人王巍、龚敏到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
本案涉及吉联亚公司拥有的名称为“含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法”、专利号为98807435.4的发明专利（简称本专利）。针对本专利权，陶珍珠于2012年1月21日、奥锐特公司于2012年3月19日、张敏于2013年3月27日分别向专利复审委员会提出了无效宣告请求。2013年7月9日，专利复审委员会作出第20990号无效宣告请求审查决定（简称第20990号决定），宣告本专利权全部无效。吉联亚公司不服第20990号决定，于法定期限内向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。该院于2014年1月14日作出（2013）一中知行初字第3496号行政判决（简称第3496号判决），判决撤销第20990号决定并责令专利复审委员会重新作出决定。专利复审委员会、张敏、奥锐特公司均不服第3496号判决，向本院提起上诉。2014年12月19日，本院作出（2014）高行终字第2060号行政裁定（简称第2060号裁定），裁定撤销第3496号判决并责令北京市第一中级人民法院重审。
北京市第一中级人民法院重审认为：虽然吉联亚公司在本次程序中仍然坚持证据1″的真实性和证明力不能认定，但有关证据认定问题不属于本院在重审程序中的审理范围。证据1″公开了双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA（即Bis（POC）PMPA），而权利要求1保护双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA的富马酸复合物或盐。根据本专利说明书的记载，Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的组合，但其仅在实施例3比较了Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体与Bis（POC）PMPA柠檬酸盐的固态化学稳定性，且比较对象只有柠檬酸盐。由此无法得出富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的效果，更无法证实Bis（POC）PMPA富马酸盐具有“良好的口服生物利用度”效果。由此可见，本领域技术人员通过说明书的记载仅能预料Bis（POC）PMPA富马酸盐具有成盐化合物通常所具有的性质，包括具有与化合物相同的活性，且相对于化合物具有相对较高的溶解度和稳定性等，即权利要求1相对于证据1″所解决的技术问题仅在于保持相同活性的情况下，通过将化合物Bis（POC）PMPA转化为盐的形式从而获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。证据2″公开了与本专利化合物PMPA结构极为相似的、具有抗病毒活性的核苷酸磷酸酯衍生物或其药用盐，所述的药用盐包括酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐等。由此可见，证据2″给出了与本专利结构相似的核苷酸磷酸酯衍生物与有机酸（如富马酸）成盐的技术启示，因此，将Bis（POC）PMPA与富马酸成盐并由此获得成盐化合物通常所具有的性质，是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机作出的常规选择。因此，本专利权利要求1相对于证据1〃和证据2〃的结合不具备创造性，不符合2001年修正的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。鉴于吉联亚公司明确表示如果权利要求1不具备创造性，则不再坚持权利要求2-15的创造性，因此本院对本专利权利要求2-15的创造性问题不再予以评述。本专利权利要求2-15不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
综上，北京市第一中级人民法院依照修改前的《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持专利复审委员会作出的第20990号决定。
吉联亚公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决及第20990号决定，判令专利复审委员会承担两审诉讼费用。其理由为：1、第2060号裁定和原审判决对于证据1″的真实性和公开日期的认定错误；2、第20990号决定对于本专利所具有的有益效果认定错误；3、第20990号决定对于证据2″以及本专利的创造性认定错误。
专利复审委员会、陶珍珠、张敏、奥锐特公司服从原审判决。
经审理查明：本专利最早优先权日为1997年7月25日，申请日为1998年7月23日，授权公告日为2008年4月23日。
关于Bis（POC）PMPA成盐的效果，根据本专利说明书的记载，Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的组合，具有高熔点、不易吸湿，具有良好的固态稳定性，良好的水溶性和水稳定性，这些特性对于制备药物是有用的，并且这些特性使药物在人和动物中具有良好的口服生物利用度（说明书第4页第4段）。此外说明书提供了四个实施例：实施例1涉及Bis（POC）PMPA富马酸盐的物理性质，测定了Bis（POC）PMPA富马酸盐的晶体学参数、熔点、含水量，发现Bis（POC）PMPA富马酸盐非常容易溶于本发明方法和实施方案典型应用的极性溶剂，以及当在92％的相对湿度并在室温保存时，Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体可以在多达37天内保持是非吸湿性的；实施例2涉及（R）－PMPA的手性富集；实施例3对Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体和Bis（POC）PMPA柠檬酸盐的固态化学稳定性进行比较，其结果表明在温度和相对湿度较高的条件下，Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体出人意料地更稳定；实施例4涉及Bis（POC）PMPA富马酸盐的制剂。
针对上述专利权，陶珍珠于2012年1月21日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了如下证据1至证据11。专利复审委员会于2012年2月27日受理了上述无效宣告请求。陶珍珠于2012年2月21日再次提交了意见陈述书和证据1a，并要求以证据1a代替原来的证据1，译文仍使用证据1的译文。
针对上述无效宣告请求，吉联亚公司于2012年4月13日提交了意见陈述书，同时提交了反证1至反证5。2012年5月14日，吉联亚公司再次提交了意见陈述书和反证6至反证9。
针对上述专利权，奥锐特公司于2012年3月19日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了本专利的公开文本和授权公告文本及证据1′至证据8′。专利复审委员会于2012年03月29日对此无效宣告请求予以受理。奥锐特公司于2012年4月1日再次提交了证据1′至证据4′，证据6′，证据7′的部分译文。针对上述无效宣告请求，吉联亚公司于2012年5月14日提交了意见陈述书，同时提交了反证1′至反证7′。
2012年9月19日，口头审理如期举行，各方当事人的代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，专利复审委员会就无效宣告请求案的无效宣告理由及证据逐一进行了调查，在此基础上记录了以下事项：
（一）吉联亚公司当庭提交了修改的权利要求书，修改后的权利要求书如下：
“1、式（1）结构的复合物或盐
其中B为腺嘌呤－9－基，两个R均为－CH2－O－C（O）－O－CH（CH3）2。
2、权利要求1的复合物或盐，其中复合物或盐为结晶固体。
3、式（1）结构的复合物或盐，
其中B为腺嘌呤－9－基，两个R均为－CH2－O－C（O）－O－CH（CH3）2；其中含有手性中心碳原子（＊）被拆分的化合物，或者富含其中一个异构体。
4、权利要求2的复合物或盐，其具有应用Cu-Ka照射、以2θ度数表示在约25.0处的X-射线粉末衍射图谱峰。
5、一种药物组合物，它含有式（1）结构的复合物或盐和可药用的载体
其中B为腺嘌呤－9－基，两个R均为－CH2－O－C（O）－O－CH（CH3）2。
6、式（1）结构的复合物或盐在制备用于治疗感染病毒的或者具有这种感染危险性的患者的药物中的用途
其中B为腺嘌呤－9－基，两个R均为－CH2－O－C（O）－O－CH（CH3）2。
7、一种制备权利要求1的复合物或盐的方法，它包括把双（POC）PMPA和富马酸接触。
8、权利要求7的方法，其中富马酸被溶解在2-丙醇中。
9、一种组合物，含有9-［2-（R）-［［双［［（异丙氧基羰基）氧基］甲氧基］膦酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤·富马酸（1∶1）、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
10、权利要求9的组合物，其为片剂形式。
11、权利要求9的组合物，其中9-［2-（R）-［［双［［（异丙氧基羰基）氧基］甲氧基］膦酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤·富马酸（1∶1）为晶体。
12、权利要求9的组合物，其中片剂含有75mg9-［2-（R）-［［双［［（异丙氧基羰基）氧基］甲氧基］膦酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤·富马酸（1∶1）、11mg预胶化淀粉、8.8mg交联羧甲基纤维素钠、123.6mg乳糖一水合物和2.2mg硬脂酸镁。
13、一种湿颗粒，它是通过混合含有9-［2-（R）-［［双［［（异丙氧基羰基）氧基］甲氧基］膦酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤·富马酸（1∶1）的产品，液体和可药用赋形剂制得的。
14、权利要求13的湿颗粒，其中液体为水。
15、一种干燥颗粒，它是通过干燥权利要求14所述的湿颗粒制得的。”
（二）陶珍珠当庭提交了新的证据11：药剂学，第二版，奚念朱主编，人民卫生出版社出版，封面页、出版信息页、302－305页，复印件8页，明确以新的证据11代替原证据11。吉联亚公司当庭提交以下文件的复印件和原件（编号续前）：反证10至反证15。
（三）针对奥锐特公司的无效宣告理由和证据，吉联亚公司当庭提交以下文件的复印件和原件（编号续前）：反证8′和反证9′。
针对上述专利权，张敏于2013年3月27日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了以下证据：
证据1″：BischofbergerN.et.al，Bis（POC）PMPA，anorallybioavailableprodrugoftheantiretroviralagentPMPA，ConfRetrovirusesOpportunisticInfect1997Jan22-26；4th，相关章节的译文，证实真实性的公证文件及译文和证实公开时间的公证文件及译文。证据1″公开了以下内容：“PMPA是一种无环核苷酸类似物，在预防短尾猿SIV感染中已显示显著的作用。此外，以PMPA治疗慢性SIV感染的动物导致SIVRNA水平下降2－3各数量级。为了提高PMPA低的口服生物利用度，评估了大量潜在的前药，并且选择了双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA作为候选药物。Bis（POC）PMPA在很宽的pH范围的溶液中是化学稳定的，且在五天内重复给药相当于每天60毫克／千克的PMPA即可在犬中呈现出30％的口服生物利用度，且有最小的毒性。通过在组织培养中三磷酸盐衍生物相对于PMPA增加了100倍的抗病毒活性和细胞内浓度，证实了Bis（POC）PMPA显示提高的膜渗透性。当评估鼠肉瘤病毒感染的SCID时，口服Bis（POC）PMPA导致肿瘤出现显著延迟。Bis（POC）PMPA是治疗和预防HIV感染的一种有前景的药物”（参见证据1″摘要214）。
张敏提交的证明公开时间的公证文件及译文（简称证据1″－1）包括以下文件：哥伦比亚特区公证人ClaraE.Helbringer公证证明申请公证人薛×（艾伦薛），一名在哥伦比亚特区合法注册，执业编号为995947的律师，关于附件是其本人于2013年2月7日发给逆转录病毒和机会性感染会议的MariszSordyl女士的电子邮件以及2013年2月8日MariszSordyl女士回复的电子邮件，上述两封邮件以及其所有相关复印件都是真实准确的声明的公证书；哥伦比亚特区首席公证认证员RICHARDPHIPPSIII证明ClaraE.Helbringer公证资格的声明；美利坚合众国国务院证明所附文件的哥伦比亚特区印章真实有效的声明，该声明同时盖有中华人民共和国驻美国大使馆领事部出具的证明美国国务院印章和签字属实的印章；以及薛×与MariszSordyl于2013年2月7－8日往来电子邮件的网络打印件。
张敏提交的证明真实性的公证文件及译文（简称证据1″－2）包括以下文件：哥伦比亚特区公证人ClaraE.Helbringer公证证明申请公证人薛×（艾伦薛），一名在哥伦比亚特区合法注册，执业编号为995947的律师，关于附件是“1997年1月22－26日在华盛顿哥伦比亚特区举办的第四届逆转录病毒和机会性感染会议的会议流程和摘要”这本书的完整复印件，该书现在公开存放于剑桥、马萨诸塞州哈佛大学图书馆，索书号013171488的声明的公证书；哥伦比亚特区首席公证认证员RICHARDPHIPPSIII证明ClaraE.Helbringer公证资格的声明；美利坚合众国国务院证明所附文件的哥伦比亚特区印章真实有效的声明，该声明同时盖有中华人民共和国驻美国大使馆领事部出具的证明美国国务院印章和签字属实的印章；以及“1997年1月22－26日在华盛顿哥伦比亚特区举办的第四届逆转录病毒和机会性感染会议的会议流程和摘要”一书的复印件。
证据2″：第941091686号中国发明专利申请公开说明书，公开日为1995年8月2日，复印件112页。证据2〃涉及具有抗病毒活性的核苷酸磷酸酯衍生物或其药用盐，具有以下通式：
在说明书第26页所列的表格化合物345具有以下结构：
证据2〃说明书第5页第3段进一步公开了“上述通式（I）表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物可以形成其药用盐。作为这些盐的具体例子，当有酸性基存在时，可以形成锂盐、…；当存在有碱性基时，可以形成盐酸盐、…等无机酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐等有机酸盐”。
证据3″：“药剂辅料大全”，罗明生、高天蕙主编，四川科学技术出版社出版，1993年，第296－297、418－419、516－519、568－570、627－628、715－716页，复印件22页；
证据4″：F.Céspedesetal，NewmaterialsforelectrochemicalsensingI.Rigidconductingcomposites，trendsinanalyticalchemistry，vol.15，no.7，1996及译文，复印件17页；
证据5″：“化学试剂的变质原因与保管”，李学洲，怀化师专学报，第10卷第2期，1991年10月，第98－102页，复印件5页；
证据6″：“九十年代柠檬酸展望－柠檬酸的未来及其在酸性化饲料中的应用”，郑伯霖，湖南化工，1987年第4期，第6－13页，复印件8页；
证据7″：“有机酸添加剂的作用机理及其应用”，王放银，湖南邵阳工专学报，1993年第6卷，第4期，第345－349页，复印件5页；
证据8″：“柠檬酸和富马酸的营养作用及其在饲料中的应用”，王水明，饲料与畜牧，1994年第2期，第24－25页，复印件2页；
证据9″：“泡腾片的常用辅料及制备方法”，王淑华、林永强，食品与药品，2006年第8卷第03A期，第70－72页，复印件3页；
证据10″：“关于手性碳原子”，黄小齐、王晓燕，大学化学，1993年6月，第8卷第3期，第49－50页，复印件2页；
证据11″：药剂学，第三版，奚念朱主编，人民卫生出版社出版，1980年5月第一版，第300－303页，复印件5页。
经形式审查合格，专利复审委员会于2013年4月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
针对上述无效宣告请求，吉联亚公司于2013年5月24日提交了意见陈述书，权利要求书的修改文本，同时提交了以下反证：
反证1″：证据4″第1页第二部分第一段的译文，复印件1页；
反证2″：据称是本案专利的审查档案，复印件18页；
反证3″：第2007800365649号中国发明专利申请公开说明书，公开日为2009年9月2日，复印件47页；
反证4″：美国药典委员会网站及公证书，复印件17页；
反证5″：Handbookofpharmaceuticalsaltsproperties，selectionanduse，封面、扉页、版权页、目录页和137页及部分译文，复印件9页。
反证6″：DeclarationofDr.RezaOliyaiunder37C.F.R.1.132andExhibits1-5及中文译文，复印件16页；
反证7″：慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中华肝脏病杂志2011年1月第19卷第1期13－24页，复印件15页；
反证8″：艾滋病诊疗指南（2011版），中华临床感染病杂志2011年12月第4卷第6期321－330页，复印件10页；
反证9″：ANTIRETROVIRALTHERAPYFORHIVINFECTIONINADULTSANDADOLESCENTS：Recommendationsforapublichealthapproach2006revision及部分中文译文，复印件139页。
反证10″：《中华人民共和国药典》1995年版二部；封面、版权页、前言、目录、163－164、1095－1096以及包含163－164、1095－1096页的中文索引，复印件10页；
反证11″：《中华人民共和国药典》2010年版二部；封面、版权页、前言、目录、165、1131－1132以及包含165、1131－1132的中文索引，复印件8页；
反证12″：美国药典的历史沿革和现状，《中国药事》2007年第21卷第5期，封面、中英文目录、360－361页，复印件5页；
反证13″：《国家执业药师手册》2004年11月第1版，清华大学出版社出版，封面、版权页、578－579页，960－961页，1024－1025页，复印件5页；
反证14″：国家食品药品监督管理局批准的富马酸替诺福韦二吡酯片的说明书，复印件28页；
反证15″：第94119315.2号中国专利，复印件34页。
吉联亚公司提交的权利要求书的修改文本与2012年9月19日口审当庭提交的权利要求书相同。
2013年6月27日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，专利复审委员会就无效宣告请求案的无效宣告理由及证据逐一进行了调查，在此基础上记录了以下主要事项：
（一）张敏对吉联亚公司提交的权利要求书的修改文本没有异议，专利复审委员会明确当庭审理的文本为吉联亚公司于2013年5月24日提交的权利要求书。
（二）吉联亚公司认可证据证据1″的公证书的程序和形式上的真实性，但不认可公证内容的真实性，认为证据1″的公证书无法证明证据1″的真实性和公开日期，因此不认可证据1″的真实性和公开性；认可证据2″－11″的真实性；认为证据9″的公开时间晚于本专利的优先权日，不能作为证据使用；证据4″的译文应以反证1″的译文为准，对其他证据的译文没有异议。张敏认可以吉联亚公司提交的反证1″的译文作为证据4″的译文。
（三）张敏和吉联亚公司均认可权利要求1与证据1″的区别在于证据1″公开了化合物Bis（POC）PMPA，而权利要求1保护化合物Bis（POC）PMPA的富马酸复合物或盐。
2013年7月9日，专利复审委员会作出第20990号决定，认定：
一、审查基础
吉联亚公司于2013年5月24日提交了权利要求书的修改文本（共15项），相对于授权公告文本所作修改为：删除权利要求1并对其它权利要求的编号和引用关系进行适应性修改。上述修改属于权利要求的删除，符合2001年修正的《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第六十八条和《专利审查指南》第四部分第三章4.6节关于无效宣告程序中专利文件修改的规定，专利复审委员会对该文本予以接受，作为本案的审查基础。
二、关于证据和无效宣告理由
本案中，张敏一共提交了11份证据。吉联亚公司认可证据2″－11″的真实性，经核实，专利复审委员会对证据2″－11″的真实性予以认可。吉联亚公司对证据4″提交了译文更正页（反证1″），对其他证据的译文准确性没有异议，张敏认可以吉联亚公司提交的反证1”的译文为准，专利复审委员会予以接受，在此基础上认可所有译文的准确性。
关于证据1″，证据1″－2包括以下文件：哥伦比亚特区公证人ClaraE.Helbringer公证证明申请公证人薛×（艾伦薛）关于附件是“1997年1月22－26日在华盛顿哥伦比亚特区举办的第四届逆转录病毒和机会性感染会议的会议流程和摘要”这本书的完整复印件，该书现在公开存放于剑桥、马萨诸塞州哈佛大学图书馆，索书号013171488的声明的公证书；哥伦比亚特区首席公证认证员RICHARDPHIPPSIII证明ClaraE.Helbringer公证资格的声明；美利坚合众国国务院证明所附文件的哥伦比亚特区印章真实有效的声明，该声明同时盖有中华人民共和国驻美国大使馆领事部出具的证明美国国务院印章和签字属实的印章；以及“1997年1月22－26日在华盛顿哥伦比亚特区举办的第四届逆转录病毒和机会性感染会议的会议流程和摘要”一书的复印件。
证据1″－1包括以下文件：哥伦比亚特区公证人ClaraE.Helbringer公证证明申请公证人薛×（艾伦薛）关于附件是其本人于2013年2月7日发给逆转录病毒和机会性感染会议的MariszSordyl女士的电子邮件以及2013年2月8日MariszSordyl女士回复的电子邮件，上述两封邮件以及其所有相关复印件都是真实准确的声明的公证书；哥伦比亚特区首席公证认证员RICHARDPHIPPSIII证明ClaraE.Helbringer公证资格的声明；美利坚合众国国务院证明所附文件的哥伦比亚特区印章真实有效的声明，该声明同时盖有中华人民共和国驻美国大使馆领事部出具的证明美国国国务院印章和签字属实的印章；以及薛×与MariszSordyl于2013年2月7－8日往来电子邮件的网络打印件。
证据9″的公开日期晚于本专利的优先权日，不能作为现有技术评价本专利的创造性。
综上，证据1″－8″、10″、11″的公开日期早于本专利的优先权日，可作为现有技术评价本专利的创造性。
吉联亚公司一共提交了15份反证，并确定反证12″、14″、15″仅供专利复审委员会参考。对于作为反证使用的反证1″—11″、13″，专利复审委员会经核实认可上述反证的真实性。对于其中的反证4″—9″、11″、13″，专利复审委员会接受反证4″、5″、6″、11″、13″，但认为反证7″—9″不能证明本专利具备创造性。
针对吉联亚公司于2013年5月24日提交的权利要求书，本案涉及的无效宣告理由为：（1）权利要求1－15不符合专利法第二十二条第三款的规定；（2）权利要求1－8不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定；（3）说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定。
四、陶珍珠、张敏主张本专利说明书违反专利法第二十六条第三款规定的理由不成立。
五、陶珍珠、张敏、奥锐特公司主张本专利权利要求不符合专利法实施细则第二十条第一款的无效理由不成立。
六、关于专利法第二十二条第三款
（一）权利要求1
根据无效宣告请求书中的意见，陶珍珠、张敏、奥锐特公司主张以证据1″、2″的结合来评述权利要求1的创造性。
证据1″公开了双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA（即Bis（POC）PMPA），权利要求1与证据1″的区别特征仅在于证据1″公开了化合物本身，而权利要求1保护化合物的富马酸复合物或盐。
关于Bis（POC）PMPA成盐的效果，根据本专利说明书的记载，Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的组合，具有高熔点、不易吸湿，具有良好的固态稳定性，良好的水溶性和水稳定性，这些特性对于制备药物是有用的，并且这些特性使药物在人和动物中具有良好的口服生物利用度（说明书第4页第4段）。此外说明书提供了四个实施例：实施例1涉及Bis（POC）PMPA富马酸盐的物理性质，测定了Bis（POC）PMPA富马酸盐的晶体学参数、熔点、含水量，发现Bis（POC）PMPA富马酸盐非常容易溶于本发明方法和实施方案典型应用的极性溶剂，以及当在92％的相对湿度并在室温保存时，Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体可以在多达37天内保持是非吸湿性的；实施例2涉及（R）－PMPA的手性富集；实施例3对Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体和Bis（POC）PMPA柠檬酸盐的固态化学稳定性进行比较，其结果表明在温度和相对湿度较高的条件下，Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体出人意料地更稳定；实施例4涉及Bis（POC）PMPA富马酸盐的制剂。
在化学领域，化学产品是否具有某种特性，在所属领域技术人员根据其掌握的普通知识并结合现有技术无法推知的情况下，通常需要实验数据证明。对于说明书所声称的“Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质”，仅有实施例3将Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体与Bis（POC）PMPA柠檬酸盐的固态化学稳定性进行比较，比较的对象只有柠檬酸这一种盐，且根据本专利说明书公开的信息也看不出单单选择柠檬酸盐进行比较的理由，这样的比较由于比较对象的单一，无法得出富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的结论；对于说明书所声称的“良好的口服生物利用度”，说明书中没有给出任何实施例或实验数据予以证明。综上，由于说明书中没有给出任何数据证明本发明的富马酸盐相对于游离碱或其他盐获得了何种预料不到的技术效果，本领域技术人员通过说明书的记载仅能预料本发明的Bis（POC）PMPA富马酸盐具有成盐化合物通常所具有的性质，例如，具有与化合物相同的活性，且相对于化合物具有相对较高的溶解度和稳定性等，也即是说明书实施例1所公开的Bis（POC）PMPA富马酸盐的性质。因此，权利要求1相对于证据1″所解决的技术问题只是在保持相同活性的情况下，通过将化合物Bis（POC）PMPA转化为盐的形式从而获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。
根据本领域的普通技术知识，一般而言，化合物的母体结构是化合物生物活性的决定性因素，成盐后的化合物通常会保有与原化合物类似的药理活性，不会导致药理活性的彻底颠覆或灭失。对于有药用价值的化合物而言，在获得该化合物的基础上，进一步研究和制备该化合物的各种盐，从中寻找更适合生产、储存以及实际使用的盐的种类是本领域普遍存在的动机以及随之作出的常规选择。证据2″涉及具有抗病毒活性的核苷酸磷酸酯衍生物或其药用盐，具有以下
通式：，在说明书第26页所列的表格
化合物345具有以下结构：，可见证据2″公开的核苷酸磷酸酯衍生物与本专利化合物PMPA结构极为相似，二者均属于核苷酸磷酸酯衍生物，均具有抗病毒活性，证据2″说明书第5页第3段进一步公开了“上述通式（I）表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物可以形成其药用盐。作为这些盐的具体例子，当有酸性基存在时，可以形成锂盐、…；当存在有碱性基时，可以形成盐酸盐、…等无机酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐等有机酸盐”。由此可见，证据2″给出了与本专利结构相似的核苷酸磷酸酯衍生物与有机酸成盐的启示，并列出了可能与核苷酸磷酸酯衍生物成盐的十几种有机酸，其中就包括富马酸，在此基础上，将Bis（POC）PMPA与富马酸成盐并由此获得成盐化合物通常所具有的性质，是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机作出的常规选择。因此权利要求1相对于证据1″和证据2″的结合不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
（二）权利要求2－15
根据无效宣告请求书中的意见，陶珍珠、张敏、奥锐特公司主张以证据1″、2″的结合来评述权利要求2－8的创造性，以证据1″、2″、3″的结合来评述权利要求9－12的创造性，以证据1″、2″、11″来评述权利要求13－15的创造性。专利复审委员会经审查，认为权利要求2－15均不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
综上所述，基于以上已经得出本专利全部权利要求不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性，应被宣告无效的结论，在此情形下，专利复审委员会对陶珍珠、张敏、奥锐特公司提出的其他证据和无效宣告理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，专利复审委员会宣告本专利权无效。
另查明：2014年1月14日，原审法院作出第3496号判决，认为：“证据1″的真实性、公开日期等难以确认，无法作为评价本专利创造性的最接近的对比文件”，故判决撤销了专利复审委员会作出的第20990号决定。2014年12月19日，本院作出第2060号裁定，认为：“专利复审委员会对证据认定并无不当，原审判决认定专利复审委员会证据采信错误后，未审查本专利的创造性，故本院应发回原审法院重审”，故判决撤销第3496号行政判决并责令原审法院重审。
上述事实有本专利授权文本、各方当事人提交的证据、第20990号决定、第3496号判决书、第2060号裁定书以及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：由于本院第2060号裁定已经确认证据1″的真实性和证明力，由于该裁定为终审生效裁定，因此，吉联亚公司涉及到证据1″真实性和公开时间的相关上诉主张不能成立，本院不予支持。此外，鉴于吉联亚公司在原审法院明确表示如果权利要求1不具备创造性，则不再坚持权利要求2-15的创造性。因此，本案涉及的焦点问题为本专利权利要求1是否具备创造性。
专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。化学医药领域创造性判断中，如果本专利与对比文件具有相似的化学结构，则本专利具备创造性的前提一般是本专利应当具有预料不到的技术效果。
证据1″公开了双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA（即Bis（POC）PMPA），而权利要求1保护双（异丙氧基羰基氧甲基）PMPA的富马酸复合物或盐。根据本专利说明书的记载，Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的组合，具有高熔点、不易吸湿，具有良好的固态稳定性、良好的水溶性和水稳定性，并在人和动物中具有良好的口服生物利用度，但其仅在实施例3比较了Bis（POC）PMPA富马酸盐晶体与Bis（POC）PMPA柠檬酸盐的固态化学稳定性，且比较对象只有柠檬酸盐。从查明的事实可知，Bis（POC）PMPA游离碱本身即具有较好的化学稳定性，毒性较小，是治疗和预防病毒感染的一种有效药物。从本专利说明书公开的信息看不出单单选择柠檬酸盐进行比较的理由，由此无法得出富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的效果，更无法证实Bis（POC）PMPA富马酸盐具有“良好的口服生物利用度”效果。由此可见，本领域技术人员通过说明书的记载仅能预料Bis（POC）PMPA富马酸盐具有成盐化合物通常所具有的性质，包括具有与化合物相同的活性，且相对于化合物具有相对较高的溶解度和稳定性等，即权利要求1相对于证据1″所解决的技术问题仅在于保持相同活性的情况下，通过将化合物Bis（POC）PMPA转化为盐的形式从而获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。此外，本领域技术人员从有药用价值的化合物中寻找更适合生产、储存以及实际使用的盐的种类是本领域普遍存在的动机以及随之作出的常规选择。
证据2″公开了与本专利化合物PMPA结构极为相似的、具有抗病毒活性的核苷酸磷酸酯衍生物或其药用盐，所述的药用盐包括酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐等。由此可见，证据2″给出了与本专利结构相似的核苷酸磷酸酯衍生物与有机酸（如富马酸）成盐的技术启示，因此，将Bis（POC）PMPA与富马酸成盐并由此获得成盐化合物通常所具有的性质，是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机作出的常规选择。因此，本专利权利要求1相对于证据1〃和证据2〃的结合不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。原审判决及第20990号决定对此认定正确，本院予以维持。吉联亚公司关于本专利权利要求1具备创造性的上诉主张不能成立，本院不予支持。
综上，原审判决及第20990号决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，应予维持。吉联亚公司的上诉理由不能成立，对其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各人民币一百元，均由吉联亚科学股份有限公司负担（已交纳）。
本判决为终审判决。
审判长 焦 彦
审判员 岑宏宇
审判员 刘庆辉
二〇一六年三月一日
书记员 王婉晨