中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2014）高行终字第1661号
上诉人（原审原告）勃林格殷格翰国际有限公司，住所地德意志联邦共和国莱因河畔英格海姆宾格大街173号。
法定代表人马库斯·威曼，专利顾问。
委托代理人ＸＸ元，北京市柳沈律师事务所律师。
委托代理人巫肖南，北京坤瑞律师事务所律师。
被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。
法定代表人张茂于，副主任。
委托代理人魏聪，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
原审第三人张英，女，1982年3月10日出生。
上诉人勃林格殷格翰国际有限公司（简称勃林格公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2014）一中知行初字第885号行政判决，向本院提出上诉。本院2014年5月16日受理本案后，依法组成合议庭，于2014年11月25日公开开庭进行了审理。上诉人勃林格公司的法定代表人马库斯·威曼及其委托代理人ＸＸ元、巫肖南，被上诉人国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人魏聪、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
北京市第一中级人民法院经审理查明：
本案涉及中华人民共和国国家知识产权局于2009年8月19日授权公告的名称为“3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯及其盐的口服施用的投药剂型”，专利号为03805473.6的发明专利，申请日为2003年3月3日，最早优先权日为2002年3月7日，专利权人为勃林格公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、一种口服的药物组合物，其包含
a）由医药上可接受的有机酸构成或含该有机酸的近似球形的芯材料，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克／250毫升并且选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐；以及
b）含有粘合剂及任选的分离剂的活性物质层，其中活性剂为3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯或一种其药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1的药物组合物，其特征为该医药上可接受的有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸或琥珀酸。
3、根据权利要求2的药物组合物，其特征为该医药上可接受的有机酸为酒石酸。
4、根据权利要求1的药物组合物，其中在药物组合物中3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯或其盐的含量为5至60％。
5、根据权利要求1的药物组合物，其中医药上可接受的有机酸的含量为20至90％。
6、根据权利要求4的药物组合物，其中医药上可接受的有机酸的含量为20至90％。
7、根据权利要求1的药物组合物，其中粘合剂是选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及酯酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
8、根据权利要求4的药物组合物，其中粘合剂是选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及酯酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
9、根据权利要求5的药物组合物，其中粘合剂是选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及酯酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
10、根据权利要求1的药物组合物，其中该芯材料的平均颗粒大小为0.4至1.5毫米。
11、根据权利要求4的药物组合物，其中该芯材料的平均颗粒大小为0.4至1.5毫米。
12、根据权利要求5的药物组合物，其中该芯材料的平均颗粒大小为0.4至1.5毫米。
13、根据权利要求7的药物组合物，其中该芯材料的平均颗粒大小为0.4至1.5毫米。
14、根据权利要求1～13中任一项的药物组合物，其中芯材料及该活性物质层是通过由水溶性聚合物、任选添加适宜的增塑剂、分离剂及色素构成的隔离层而彼此分离，所述水溶性聚合物是由阿拉伯胶或部分或全部合成的聚合物组成，该聚合物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及酯酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
15、根据权利要求14的药物组合物，其中将含活性物质的产物填充入硬胶囊内。
16、根据权利要求14的药物组合物，其中使用3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯的甲磺酸盐作为活性物质。
17、根据权利要求15的药物组合物，其中使用3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯的甲磺酸盐作为活性物质。
18、一种制备权利要求14～17中任一项的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a）通过槽式方法在制粒盘上或通过挤压法／球化法由一种或多种在20℃的水溶性大于1克／250毫升的药物上可接受的有机酸，任选添加粘合剂，而形成该芯材料，
b）在芯材料上涂敷由一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物，并任选添加增塑剂，分离剂和／或色素所构成的隔离层，
c）涂敷来自含有粘合剂及任选的含分离剂的分散液的活性物质，并同时及／或接着进行干燥，以除去该分散剂，
d）任选涂敷由成膜剂，增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂，及
e）将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。
19、3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯的甲磺酸盐。”
2012年10月26日，张英以本专利权利要求19不符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十六条第三、四款和第二十二条第三款的规定为由，请求宣告本专利权利要求19无效，其向专利复审委员会提交了如下附件作为证据：
附件1：本专利的授权公告文本，授权公告日为2009年8月19日，复印件17页；
附件2：公开号为CN1248251A的中国发明专利申请公开说明书，公开日为2000年3月22日，复印件137页。其公开了达比加群酯及其盐具备抑制凝血酶的药理作用，并在说明书实施例113中公开了达比加群酯的制备方法，在说明书第21页记载“所得通式I化合物还可以转化成其盐，特别是转化成与无机或有机酸生成的药物上使用的生理上可接受的盐”，其实施例84公开了达比加群酯盐酸盐的制备方法。
勃林格公司针对上述无效宣告请求于2013年1月14日提交了意见陈述书和下列反证：
反证1：国际药学研究杂志，1978年，第3期，目录页、第145-152页，第04期，目录页、第218-221页，第5期，目录页、第296-301页，来自“中国学术期刊网络出版总库”网络打印件21页；
反证2：P.L.Gould，“Saltselectionforbasicdrugs”，国际药学期刊（InternationalJournalofPharmaceutics），1986年第33期，第201-217页及相关内容中文译文，复印件37页；
反证3：陆彬，“有关药物溶解度的研究现状与进展（上）（下）”，中国药师，2008年第11卷第5期，第523-529页，复印件7页；
反证4：沈芳等，“成盐药物的研究与开发”，药学进展，2012年第36卷第4期，第151-157页，复印件7页；
反证5：崔福德主编，《药剂学》，人民卫生出版社，2004年2月第5版，出版信息页、第223页，复印件2页；
反证6：由彼得.西格（Petersieger）博士于2013年1月9日出具的声明“达比加群酯及其多种盐的性质”和比较实验附件，以及由BiberachanderRiss公证处I于2013年1月9日为上述声明和附件出具的文件编号为IUR24／2013的公证书复印件及相关译文，复印件9页；
反证7：毕殿洲主编，《药剂学》，人民卫生出版社，1999年7月第4版，扉页、出版信息页、第13-29页，复印件19页；
反证8：《中华人民共和国药典》，2000年版二部，化学工业出版社，2000年1月第1版，扉页、出版信息页、附录XIXC：药物稳定性实验指导原则，复印件6页；
反证9：《英汉化学化工词汇》（第四版），科学出版社，2003年3月，扉页、出版信息页、第87页，复印件3页。
2013年3月8日，专利复审委员会进行了口头审理。在口头审理中，勃林格公司当庭提交了反证10：倪沛洲主编，《有机化学》，2008年4月第6版，封面页、出版信息页、第22－24页，复印件5页。
2013年4月27日，专利复审委员会作出第20640号无效宣告请求审查决定（简称第20640号决定）。该决定认定如下：
1、关于证据和审查范围
附件2与本专利同属制药技术领域，均涉及达比加群酯及其盐的化合物及制药用途，该专利的同族国际专利WO98／37075明确记载在本专利说明书的背景技术部分，两者存在关联，且其公开日期在本专利的优先权日之前，因此附件2可以作为现有技术以评价本专利的创造性。反证3－5的公开日期在本专利的优先权日之后，不能作为现有技术。反证6是由本专利的发明人之一针对达比加群酯甲磺酸盐与其他盐的性质比较作出的对比实验报告，在该证据经证人所在国公证机关公证、证人接受了当庭质询，且张英对该证据的形式真实性予以认可的情况下，专利复审委员会对其形式上的真实性予以认可。反证10的公开日期在本专利的优先权日之后，但张英对反证10所证明的甲磺酸是相对的强酸这一公知常识并无异议，专利复审委员会对该公知常识予以认可。审查范围：说明书未充分公开权利要求19的技术方案，不符合《专利法》第二十六条第三款的规定；权利要求19得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定；权利要求19相对于附件2不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
2、关于创造性
本专利权利要求19请求保护3-［（2-{［4-（己氧羰基氨基-亚氨基-
甲基）-苯基氨基］-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯的甲磺酸盐。将权利要求19和附件2公开的内容相比较，两者的区别在于附件2没有公开达比加群酯的甲磺酸盐形式。根据该区别技术特征，确定本专利实际解决的技术问题是具体选择达比加群酯的甲磺酸盐作为优选用于口服施用抑制凝血酶作用的投药剂型。附件2教导本领域的普通技术人员可以将通式I化合物如达比加群酯转化成盐形式，由于甲磺酸盐是本领域常用的可药用盐形式，该盐在上市药物中广泛使用，即现有技术中公开了可使用甲磺酸等多种酸制备达比加群酯甲磺酸盐等多种盐的可能性，本领域的普通技术人员很容易想到从上述具有相同可能性的技术方案中选出将达比加群酯转变成达比加群酯甲磺酸盐作为药用盐的技术方案，并且本专利说明书中并没有记载达比加群酯甲磺酸盐取得了任何预料不到的技术效果。因此权利要求19请求保护的达比加群酯甲磺酸盐的技术方案是显而易见的，相对于附件2不具备创造性。
对于勃林格公司所陈述的关于达比加群酯甲磺酸盐非常规选择需要实验优化筛选以及相对于其他盐类产生了水中溶解度增加、稳定性提高和生物利用度显著改善的技术效果，专利复审委员会认为，1）反证1和2恰恰证明了甲磺酸盐作为可药用的商品盐形式早已在制药领域内得到广泛认可，尽管这种选择不一定对所有的化合物都适用，但在附件2已经公开了达比加群酯具有抑制凝血酶的药理作用，并制备其盐酸盐等多种药用盐形式的基础上，本领域技术人员很容易想到尝试制备达比加群酯的甲磺酸盐来作为药用盐。2）本专利说明书只是在实施例3中记载了达比加群酯甲磺酸盐的制备，在验证药物组合物效果的实施例1和2及实施方式中采用的均是包含了芯材料（包含例如酒石酸的有机酸）和含有粘合剂的活性物质层（其中活性剂为达比加群酯甲磺酸盐）的药物组合物，而非达比加群酯甲磺酸盐化合物本身。并且在本专利说明书的发明内容部分明确记载本专利正是基于“在固体口服制剂中使用医药上可接受的在20度下的水溶性为﹥1克／250毫升，优选于25度下大于1克／160毫升的有机酸可产生”达比加群酯及其盐的明显改良制剂的惊人发现，采用的技术手段是在芯材料中加入上述例如酒石酸的有机酸以及加入粘合剂。也就是说，本专利说明书中所验证产生的技术效果是由达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物的制剂材料改良带来的，不能证明达比加群酯甲磺酸盐产生了何种优异的技术效果。勃林格公司所述的达比加群酯甲磺酸盐相对于其他药用盐形式的显著效果并未记载在本专利的说明书中。鉴于此，反证6中所阐述的达比加群酯甲磺酸盐的效果数据不能作为证明本专利具备创造性的依据。3）反证7和8证明了活性物质的稳定性、吸湿性和溶解度等对药物组合物的重要性，但并不妨碍本领域技术人员在附件2公开内容的基础上制备获得达比加群酯的多种盐形式，例如选择甲磺酸盐作为药物活性成分，即不能证明权利要求19具有突出的实质性特点。至于达比加群酯甲磺酸盐化合物本身所具备的有益效果，由于在本专利说明书中没有相应记载得到体现，因此并不能为权利要求19相对于附件2带来显著的进步。反证9不涉及对权利要求19创造性的证明。反证10涉及的“甲磺酸是相对的强酸”这一公知常识同样不能直接证明甲磺酸盐不适用于达比加群酯，且在本专利的说明书中未记载甲磺酸的酸性强弱会对达比加群酯甲磺酸盐的溶解度等产生影响，不能证明权利要求19的创造性。
综上，专利复审委员会作出决定：宣告本专利权利要求19无效，在权利要求1-18的基础上维持本专利权有效。
勃林格公司不服第20640号决定，依法向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。
上述事实有第20640号决定、本专利授权公告文本、当事人在无效宣告阶段提交的证据以及当事人陈述等证据在案佐证。
北京市第一中级人民法院认为：附件2公开了权利要求19所述的酯，达比加群酯及其盐具备抑制凝血酶的药理作用，说明书第21页记载“所得通式I化合物还可以转化成其盐，特别是转化成与无机或有机酸生成的药物上使用的生理上可接受的盐”，而达比加群酯为通式I化合物中的一种，附件2的实施例84还公开了达比加群酯类似物的盐酸盐制备方法。因此，权利要求19和附件2的区别在于附件2没有公开达比加群酯的甲磺酸盐形式，其所要解决的技术问题是具体选择达比加群酯的甲磺酸盐作为优选用于口服施用抑制凝血酶作用的投药剂型。而甲磺酸盐是本领域常用的可药用盐形式，本领域技术人员在附件2的基础上容易想到采用达比加群酯的甲磺酸盐形式作为药用盐从而得到本专利权利要求19的技术方案。而且本专利说明书中并没有记载达比加群酯甲磺酸盐取得了任何预料不到的技术效果，勃林格公司所称说明书中所验证的技术效果是由达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物的制剂材料改良带来的，并不能证明达比加群酯甲磺酸盐具有预料不到的技术效果。因此，权利要求19相对于附件2不具备创造性。
勃林格公司主张甲磺酸作为一种强酸会造成达比加群酯不稳定，故本领域技术人员不会选择甲磺酸与达比加群酯成盐。附件2的实施例84公开了达比加群酯类似物的盐酸盐制备方法，其与达比加群酯在结构上仅存在个别基团的差异，且成盐部位的结构完全一致，同时盐酸也是一种强酸，由此可见，附件2给出了达比加群酯和强酸成盐的启示，故勃林格公司的主张不能成立。勃林格公司还主张反证3-6不应被排除。反证3-5的公开日期均在本专利的优先权日之后，不能代表现有技术的状况，也不能作为本领域公知常识。专利复审委员会并未否认反证6的真实性，但反证6所述的显著效果并未记载在说明书中，其不足以证明本专利权利要求19具备创造性。
综上所述，第20640号决定主要证据充分，适用法律正确，程序合法，应予维持。
北京市第一中级人民法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持专利复审委员会作出的第20640号决定。
勃林格公司不服原审判决，向本院提出上诉，请求撤销原审判决和第20640号决定，由专利复审委员会承担本案全部诉讼费用。其主要上诉理由是：一、本专利权利要求19的达比加群酯甲磺酸盐相对于附件2和公知常识的结合具备创造性。1、达比加群酯甲磺酸盐偏离了本领域公知常识和附件2的教导。本领域技术人员公知，甲磺酸是一种强酸，达比加群酯上的两个不稳定基团遇到强酸易变，故本领域技术人员不会利用甲磺酸来合成达比加群酯甲磺酸盐。2、权利要求19的达比加群酯甲磺酸盐的效果已记载于本专利说明书中。3、反证6进一步佐证了权利要求19的达比加群酯优于达比加群酯母体化合物及其他盐。二、原审判决和第20640号决定错误地认定附件2给出了达比加群酯和强酸成盐的技术启示。
专利复审委员会、张英服从原审判决。
本院经审理查明的事实与原审法院查明的事实一致。
本院认为：《专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”
将本专利权利要求19和附件2公开的内容相比较，两者的区别在于附件2没有公开达比加群酯的甲磺酸盐形式。根据该区别技术特征，本专利权利要求19实际解决的技术问题是具体选择达比加群酯的甲磺酸盐作为优选用于口服施用抑制凝血酶作用的投药剂型。附件2的说明书第21页记载“所得通式I化合物还可以转化成其盐，特别是转化成与无机或有机酸生成的药物上使用的生理上可接受的盐。”该页还列举（并非穷尽式列举）了11种形式的酸可与通式I化合物转化成其盐，例如盐酸、柠檬酸等，既有强酸，亦有弱酸。达比加群酯为通式I化合物中的一种。亦即，附件2公开了以下技术内容：通式I化合物如达比加群酯可以与不少于11中形式的酸（既包括强酸也包括弱酸）生成药物上使用的生理上可接受的盐。基于附件2公开的内容，本领域技术人员完全有动机去尝试将通式I化合物如达比加群酯与附件2明确列举之外的其他形式的酸反应生成盐，这种尝试不需要付出创造性劳动，只需要付出一般性劳动。甲磺酸是强酸的一种类型，甲磺酸盐是本领域常用的可药用盐形式，该盐在上市药物中广泛使用，基于附件2公开的内容，本领域技术人员完全容易想到用甲磺酸与达比加群酯反应生成达比加群酯甲磺酸盐。因此，权利要求19请求保护的达比加群酯甲磺酸盐的技术方案是显而易见的，相对于附件2不具备创造性。勃林格公司关于附件2未给出技术启示、本专利权利要求19相对于附件2具备创造性的上诉理由不能成立，本院不予支持。
综上所述，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，应予维持。勃林格公司的上诉理由缺乏事实和法律依据，不能成立，其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各人民币一百元，均由勃林格殷格翰国际有限公司负担（均已交纳）。
本判决为终审判决。
审 判 长 刘 辉
审 判 员 刘庆辉
代理审判员 焦 彦
二〇一四年十二月八日
书 记 员 耿巍巍
书 记 员 张梦娇