北京市高级人民法院 行 政 判 决 书 （2018）京行终2962号 上诉人（原审第三人）北京四环制药有限公司，住所地北京市通州区。 法定代表人邓声菊，董事长。 委托代理人宋新月，北京市金杜律师事务所律师。 委托代理人郝红，北京市鑫兴（济南）律师事务所律师。 被上诉人（原审原告）齐鲁制药有限公司，住所地山东省济南市。 法定代表人鲍海忠，总经理。 委托代理人刘元霞，北京知元同创知识产权专利代理事务所专利代理人。 委托代理人林蔚，北京达晓律师事务所律师。 原审被告国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区。 法定代表人葛树，副主任。 委托代理人刘静，该委员会审查员。 委托代理人刘亚，该委员会审查员。 上诉人北京四环制药有限公司（简称四环公司）因发明专利权无效宣告请求行政纠纷一案，不服北京知识产权法院（2017）京73行初5365号行政判决，向本院提起上诉。本院2018年6月4日受理本案后，依法组成合议庭，于2018年9月27日依法公开开庭进行了审理。上诉人四环公司的法定代表人邓声菊及其委托代理人宋新月、郝红，被上诉人齐鲁制药有限公司（简称齐鲁公司）的委托代理人刘元霞、林蔚，原审被告国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人刘静、刘亚到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。 本案涉及名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”申请号为200910176994．1发明专利（简称本专利），专利权人为四环公司。齐鲁公司于2016年9月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求。2017年5月23日，专利复审委员会作出第32428号复审请求审查决定（简称被诉决定），维持本专利权有效。齐鲁公司不服被诉决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼。 北京知识产权法院认为：专利复审委员会对证据23进行审查之后，做出对该证据不予采信的决定并无不当，不存在程序违法。齐鲁公司有关被诉决定程序违法的相关主张缺乏事实和法律依据，不予支持。对齐鲁公司在本案诉讼中补充提交的证据27、28不予采信。本案中齐鲁公司依据本专利说明书中记载的公式和实验数据进行数学推导，进而质疑相关实验数据的真实性，实质上是针对其在无效宣告程序中业已提出的理由进一步的阐明，应当属于本案的审理范围。由于证据23中的试验存在诸多瑕疵，故其所得到的实验结论并不能当然地否定本专利说明书实施例5所载实验数据的真实性。 有关齐鲁公司依据本专利说明书实施例5中记载的相关公式与实验数据进行数学推导之后的结果，首先，上述结果属于依据本专利说明书中载明的数据和公式进行的较为简单的数学推导，故上述推导过程中的C48≥C24（处理组48小时的取食量大于等于处理组24小时的取食量）成立，其最终推导结果（D48≥9．35D24）亦成立。同时，四环公司亦认可上述数学推导的结果。因此，对上述数学推导得到的结果，予以确认。根据上述结果，本专利说明书实施例5所载试验中，粘虫的死亡数非整数，后24小时粘虫取食率为前24小时粘虫取食率的9倍多。这样的结论足够使法院对相关实验数据产生质疑。按照本院之前所述的举证责任的分配原则，应当认为，齐鲁公司已经尽到了作为无效请求人的初步举证责任，此时应当由四环公司举证或说明上述实验数据的合理性。即，接下来一步的举证责任应当由四环公司承担。四环公司有关上述试验中死亡率数据的解释，是在本专利说明书相关记载对本领域技术人员而言并无歧义的情况下做了进一步的限定，甚至改变了本专利说明书中的相关记载。在没有原始试验报告佐证的情况下，这样的解释有违本领域技术人员的一般理解，也不足以让法院信服。在本专利说明书存在明确且对本领域技术人员而言并不存在歧义的记载，而且没有原始试验报告佐证的情况下，四环公司上述有关针对取食量的解释有违本领域技术人员的一般理解，也同样难以让法院信服。 综上，在本专利说明书存在明确且对本领域技术人员而言并不存在歧义记载，而且没有原始试验报告佐证的情况下，四环公司上述有关针对死亡率、取食量的解释均有悖常理，不能成立。因此，法院不能认可本专利说明书实施例5中记载的相关实验数据的真实性，即，本专利说明书中的实验数据不足以证明本专利权利要求1要求保护的化合物具有杀虫活性。因此，本专利说明书并未完成《中华人民共和国专利法》（简称专利法）要求的对其要求保护的化合物用途的充分公开，不符合专利法第二十六条第三款的规定。被诉决定相关认定有误，依法予以纠正。 本专利权利要求1相对于证据22或证据9具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。 在针对本专利是否符合专利法第二十六条第三款规定的评述中已经指出，本专利说明书中的实验数据不足以证明本专利权利要求1要求保护的化合物具有杀虫活性，即，现有证据不能证明本专利权利要求1要求保护的化合物相对于已知化合物桂哌齐特，具有预料不到的用途或效果。因此，本专利权利要求1要求保护的化合物不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。被诉决定相关认定有误，依法予以纠正。 综上所述，北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第（一）项、第（二）项之规定，判决：一、撤销专利复审委员会作出的被诉决定；二、专利复审委员会就齐鲁公司针对本专利所提出的无效宣告请求重新作出审查决定。 四环公司不服原审判决，向本院提出上诉，请求撤销原审判决，维持被诉决定。其理由为：1、本专利公开了桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品的用途，满足说明书公开充分的要求；2、本专利说明书实验数据真实，原审判决背离客观事实与科学常识；3、本专利具备创造性的要求，原审判决认定事实不清，适用法律错误；4、原审判决错误地认为新理由属于一审审理范围，程序违法。 专利复审委员会服从原审判决，在答辩状中述称：从个案处理上而言，原审法院的上述行为可能避免了行政资源和司法资源的浪费，但是，从整体上来看，在诉讼程序中，对于超出无效程序审查范围的新理由的接纳，事实上鼓励了某些当事人在无效程序中不承担举证责任、不充分阐述理由的行为，势必造成行政程序空转的现象层出不穷，使得更多的行政资源被浪费。 齐鲁制药服从原审判决。 经审理查明：本专利系申请号为200910176994．1号，名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的发明专利申请,专利权人为四环公司,优先权日为2009年8月17日，申请日为2009年9月29日，公开日为2011年6月1日。 本专利的权利要求书如下： 1.一种桂哌齐特氮氧化物，具有式(I)所示结构： 2．一种制备权利要求1所述桂哌齐特氮氧化物的方法，其特征在于：将桂哌齐特与过氧化物进行氧化反应得到。 3．根据权利要求2所述的方法，所述氧化反应是将原料置于溶剂内发生的。 4．根据权利要求3所述的方法，所述溶剂选自卤代烷、质子性溶剂、非质子性极性溶剂的任一种或其组合。 5．根据权利要求4所述的方法，所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷的任一种或其组合。 6．根据权利要求4所述的方法，所述的质子性溶剂为水和醇类。 7．根据权利要求6所述的方法，所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的任一种或其组合。 8．根据权利要求4所述的方法，所述的非质子性极性溶剂选自DMF、DMSO、丙酮的任一种或其组合。 9．根据权利要求2所述的方法，所述氧化反应在无溶剂条件下，将桂哌齐特与过氧化物进行研磨发生的。 10．根据权利要求2或9任一所述的方法，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、氯代过氧苯甲酸或过硫酸铵的任一种或其组合。 11．根据权利要求2或9所述的方法，包括氧化反应的产物分离、纯化，所述纯化方法选自重结晶、制备型液相分离精制的任一种或其组合。 12．根据权利要求11所述的方法，所述重结晶的溶剂为醇类。 13．根据权利要求12所述的方法，所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的任一种或其组合。 14．根据权利要求11所述的方法，所述的制备型液相分离精制条件为，流动相为甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥，即得。 15．权利要求1所述的桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品的应用。 16．一种杀虫剂组合物，所述组合物中含有有效量的权利要求1所述的桂哌齐特氮氧化物。 17．权利要求1所述的桂哌齐特氮氧化物或者权利要求16所述的杀虫剂组合物用于制备杀虫剂中的应用。” 本专利说明书第[0018]记载：本发明的桂哌齐特氮氧化物，可用作标准品或对照品。 本专利说明书第[0045]-[0055]段记载了一种利用3龄前期粘虫幼虫实施的桂哌齐特氮氧化物的活性研究，具体内容如下： [0045]实施例5桂哌齐特氮氧化物的活性研究 [0046]1、供试昆虫：3龄前期粘虫幼虫，由西北农林科技大学无公害农药研究中心养虫室提供； [0047]2、供试品：取5mg本发明式⑴所示化合物，加入5mL水，配成lmg/mL的药液；对照品为水。 [0048]3、生测方法：采用小叶蝶添加法 [0049]在直径为9厘米的培养皿底部铺一层滤纸，并加水保湿。每皿挑取10头大小一致、较健壮的3龄前期粘虫幼虫。将玉米叶剪成1*1厘米的小叶蝶，于待测药液中浸3秒，晾干后喂试虫。以水为空白对照组。每处理10头，重复3次。于室温（25°C左右）下、湿度65%-80%、光照时间为12小时/12小时的条件下饲养。48小时后，喂以正常的叶蝶直至羽化。定期记录虫子的取食量、活口数、表现症状等，并根据下列公式计算试虫24小时、48小时的拒食率及死亡率。 [0050]拒食率（％)=(对照组平均取食量-处理组平均取食量/(对照组平均取食量）*100%; [0051]最终死亡率（％)=(试虫死亡个数)/(试虫总个数）*100%; [0052]矫正死亡率（％)=(处理死亡率-对照死亡率）/（1-对照死亡率）*100% [0053]结果见表1。 [0054]表1式I化合物对3龄粘虫的拒食毒杀效果 [0055] 2016年9月22日，齐鲁公司向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利的说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定，权利要求2-15不符合专利法第二十六条第四款的规定，权利要求1-4、6和10不符合专利法第二十二条第二款的规定；权利要求1-15不符合专利法第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求1-15无效，同时提交了证据1-21。 其中，证据2：CN101376648A，公开日为2009年3月4日； 证据5：卢海儒等，克林澳，中国新药杂志，2003年第12卷第11期，封面页、目录页，第957-959页； 证据6：CN101204372A，公开日2008年6月25日。 上述三份证据均公开了马来酸桂哌齐特及其药物制剂，如注射液在本专利申请日之前已被制造、销售和使用，但并未涉及任何有关马来酸桂哌齐特被氧化、其氧化产物是何种物质、以及任何有关桂哌齐特氮氧化物，包括名称、分子式、物理化学性质等内容。 证据8：国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第59册，国家药典委员会编，人民卫生出版社，2006年12月第1版第1次印刷，封面页、扉页、版权页、目录页、第59-9页、第59-10页。其中在【检查】部分给出了分离和检测马来酸桂哌齐特注射液中杂质的方法，并且披露了注射液中含有除顺式异构体之外的其他未知杂质，但并未提及所述“其他杂质”的具体成分。 证据9：许晋星，RP-HPLC法测定马来酸桂哌齐特片中有关物质的含量，中国药房，2009年1月，第20卷第1期，第59-60页。其公开了RP-HPLC法测定马来酸桂哌齐特片中有关物质的含量方法，其研究目的是通过对马来酸桂哌齐特片剂进行酸、碱、光照、氧化及加热破坏，验证在证据9的色谱条件下，能否有效将马来酸桂哌齐特片剂经以上破坏后产生的降解产物进行检出并与马来酸桂哌齐特进行有效分离。证据9的研究结论为样品在碱、光照破坏条件下不稳定，对酸、热相对稳定。但是，证据9没有给出样品经氧化破坏是否稳定的结论，更没有提到该桂哌齐特片剂经氧化破坏会产生何种杂质。 证据11：WO9308801A1，公开日为1993年5月13日，及其译文。其中披露了桂哌齐特引起氧消耗，L-抗坏血酸抑制由桂哌齐特引起的氧消耗。 证据19：有机化学，古练权等，高等教育出版社，2008年11月第1版，封面页、扉页、版权页、目录页、第452-453页。 经形式审查合格，专利复审委员会于2016年10月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了四环公司，并组成合议组对本案进行审查。 此后，2016年10月21日与2016年10月24日，齐鲁公司再次向专利复审委员会提交补充了证据22-26。 其中，证据22为WO2008139152A1及其部分中文译文，公开日为2008年11月20日。其涉及具有N-氧化物的药物化合物及其制备方法，该方法包括(a)选择含有碱性叔胺基的非N-氧化药物化合物，其中所述的非N-氧化化合物已知具有或疑似具有治疗上不可接受水平的hERG活性；(b)测试非N-氧化药物化合物的hERG抑制活性；(c)将非N-氧化药物化合物与氧化剂反应以形成在碱性叔胺基上具有N-氧化基团的N-氧化药物化合物；(d)测试N-氧化药物化合物和非N-氧化药物化合物的hERG抑制活性；(f)比较N-氧化药物化合物和非N-氧化药物化合物的hERG抑制活性；(g)当N-氧化药物化合物具有治疗上有用的活性且其hERG活性比非N-氧化药物化合物的hERG抑制活性低至少10倍时，将N-氧化药物化合物在医学上使用(参见证据22的摘要)。 证据22说明书还公开了“本发明的目的之一是提供一种去除化合物的hERG活性且同时不消除或实质降低其药理活性的方法，这些化合物己被证明与hERG通道结合。如上所述，许多带有碱性氮官能团的化合物被发现具有不可接受的安全性，这是因为其能够阻断hERG的钾离子通道，从而延长了人类和动物的QT间期。现己发现，通过在这类分子的碱性胺官能团上形成N-氧化物，其hERG活性显著降低，而对预定的药理学靶标效力依旧保持。因此，在第一方面，本发明提供一种修饰己知的具有有害hERG活性的药物化合物的方法，其中所述药物化合物含有碱性叔胺基；该方法包括将药物化合物与氧化剂反应，在所述碱性叔胺基上形成N-氧化，从而得到N-氧化药物化合物，由此该N-氧化药物化合物具有相比于其母体非N-氧化药物化合物降低的hERG活性(参见证据22说明书第6页第1-16行)。 证据22第26页在列举可以形成N-氧化物的药物化合物时指出，“在另一方面，本发明中含有上文定义的片断A、B或C的化合物可能是选自以下的任何一种或更多种化合物的N-氧化物(通过非芳香族碱性三级胺)：阿替韦啶、乙酰卡尼、醋哌丁酮……氯丙嗪、桂哌齐特、西尼必利……”。 证据22说明书第7页，第25-30行记载：该碱性叔氨基氮原子不形成芳环的一部分；即，不在芳基氮原子处形成N-氧化，然而，该氮原子可形成环状非芳香族胺基的一部分，如N-取代的吡咯烷基中的氮原子。 另，证据23系据称为齐鲁公司委托山东省农业科学院参照本专利实施例5进行杀虫活性试验的鉴定报告。其中记载的试验中仅计算了最终死亡率，并未如本专利说明书实施例5记载的试验一样计算拒食率与矫正死亡率。且该鉴定报告落款为：“报告人：齐鲁制药有限公司”，并加盖齐鲁公司的公章。 专利复审委员会于2016年11月3日和2016年11月7日随转送文件通知书将上述证据转送四环公司。 四环公司针对上述无效宣告请求以及转送文件通知书于2016年12月16日和2016年12月22日两次提交意见陈述书，并提交了反证1-18。 专利复审委员会于2017年2月9日举行口头审理，据称出具证据23的山东省农业科学院并未派员参加口头审理。 2017年5月23日，专利复审委员会作出被诉决定，认定本专利符合专利法第二十二条第二、第三款，第二十六条第三、第四款的规定，故作出被诉决定。 本案一审诉讼过程中，齐鲁公司补充提交了证据22的部分译文，并补充提交了下列证据27-39： 证据27：上海南方农药研究中心出具的《室内药效实验报告》及其记录。上海南方农药研究中心并未派员参加本案庭审。 证据28：沈阳中化农药化工研发有限公司农药生测中心出具的《马来酸桂哌齐特及桂哌齐特氮氧化物对粘虫室内活性测定报告》及其实验记录。沈阳中化农药化工研发有限公司农药生测中心并未派员参加本案庭审。 证据29：齐鲁公司在无效程序中的2016年10月21日的补充意见陈述。其中第5页记载：“本专利说明书第0019段指出‘发明人通过研究，得到惊人的发现，本发明的桂哌齐特氮氧化物具有较好的杀虫活性。’但是，请求人认为，本专利的桂哌齐特氮氧化物并没有本专利所声称的杀虫活性。” 证据30：无效口头审理笔录； 证据31：《农药生物测定技术》陈年春主编，北京农业大学出版社，1991年10月第1版，封面页、版权页、目录页第1页、正文13、14、51、52页。其中第14页记载：“在25℃的温度下，粘虫的发育速度如表2-2所示。”上述表2-2中显示，3龄粘虫历时3天。其第51-52页记载：“初步毒力测定一般每个处理试虫为20-40头，或更少，重复一次，就可得到正确可靠的结果，但每次试验仍需要设空白对照和溶剂对照，已确定药剂的真实毒力。” 证据32：《中国农作物主要病虫害及其防治地下害虫及暴食性害虫》农业部植物保护局编，农业出版社，1962年2月初版，封面页、版权页、正文29-31页。其中第31页记载：“三龄以后即可将叶片边缘咬成小缺口，五、六龄时则为暴食期。”、“如以整个幼虫期的全部取食量为100%，则一龄仅占0．07%，二龄0．25%，三龄0．83%，四龄2．92%，五龄13．03%，六龄82．9%。” 证据33：OrganicChemistry,thirdeditionJ．W．GrahamSolomons主编,JohnWiley&Sons出版，1984年，国图文献复制证明报告页、封面页、书名页、版权页、目录页、第60-62、65-66、68、837-840页，及其译文； 证据34：OrganicChemistry,sixthedition,T．W．GrahamSolomons主编,JohnWiley&Sons出版，1996年，国图文献复制证明报告页、封面页、书名页、版权页、目录页、第65-66、70-73、903-906页，及其译文； 证据35：OrganicChemistry,第八版（英文影印版）,T．W．GrahamSolomons主编，化学工业出版社，2004年，国图文献复制证明报告页、封面页、书名页、版权页、目录页、第61-62、66-69、945-948页，及其译文； 证据36：中国农药信息网网页截图； 证据37：山东农业科学院网页截图； 证据38：上海南方农药研究中心网页截图； 证据39：沈阳中化网页截图。 四环公司在一审诉讼中补充提交了下列补充证据1-4： 补充证据1：《植物病虫害防治基础》，中央广播电视大学出版社，2005年1月第一版。封面页、版权页、目录以及第75-83页。其中第80页记载：“昆虫在蜕皮前常不食不动，每蜕皮一次，虫体的重量、体积都显著地增大，食量也增加。” 补充证据2：《农作物主要病虫害预测预报与防治》，江苏科学技术出版社，2006年7月第1版。封面页、版权页、目录以及第26-32页。其中第32页中表1-50为温湿度对粘虫低龄幼虫发育和成活的影响，按上表中记载，温度25℃、相对湿度60%时，3龄粘虫历期为2．03天；温度25℃、相对湿度80%时，3龄粘虫历期为2天。 补充证据3：《北方农作物主要病虫害诊断与防控》，辽宁科学技术出版社，2015年9月第1版。封面、版权页、目录以及第148-152页。其中第150页记载：“黏虫3龄前食量较少，4龄后食量大增。” 补充证据4：齐鲁公司在其他案件中出具的检验报告书及工作对照品/标准品标定结果报告复印件。 本案一审庭审中，山东农业科学院的员工赵清出庭，说明证据23记载的试验以及试验记录均由其本人完成，经询问，赵清确认以下事实：证据23记载的试验采取了避光措施，且并未检测拒食率；试验所用供试品（桂哌齐特氮氧化物）由齐鲁公司提供，试验前赵清并未对该供试品进行检验分析；试验48小时之后，赵清出于本人的好奇心继续进行试验并进行了记录；试验记录由赵清本人完成，记录纸上并未记载试验温度、湿度以及避光措施，试验记录上的所有涂改也由赵清本人完成。 此外，在本案一审庭审过程中，齐鲁公司还主张本专利说明书实施例5记载的试验数据本身有悖常理，因此并未充分公开本专利要求保护的化合物的用途。具体理由如下： 一、有关死亡率：本领域技术人员在阅读涉案专利说明书后，可以确定该试验中，处理组（式I化合物组）的试虫总数为30头，对照组的试虫总数也同样为30头。按照本专利说明书[0051]段记载的公式：最终死亡率（％)=(试虫死亡个数)/(试虫总个数）*100%，即试虫死亡个数=最终死亡率*试虫总个数。据此可以得到如下附表1： 附表1： 由此可见，上述试验中粘虫的死亡头数不是整数，但是根据常识判断死亡头数一定为整数，因此不可能出现非整数的死亡头数。且在试虫总数为30头的情况下，按本专利说明书中的死亡率计算方法，得出的结果小数点后只能为00、33或67。因此，本专利说明书实施例5中的死亡率数据不真实。 二、关于拒食率：按照本专利说明书第[0050]段记载的拒食率计算公式：拒食率（％)=(对照组平均取食量-处理组平均取食量V(对照组平均取食量）*100%。通过换算可以得到：拒食率=100%-（处理组平均取食量）/（对照组平均取食量）*100%。如果以C作为处理组平均取食量，C24代表处理组24小时平均取食量，C48代表处理组48小时平均取食量，以D作为对照组平均取食量，D24代表对照组24小时的平均取食量，D48代表对照组48小时平均取食量，那么根据拒食率数据，可以做如下推导： 24小时的拒食率67．93%=100%-C24/D24，则C24/D24=100%-67．93%=32．07%; 48小时的拒食率96．57%=100%-C48/D48，则C48/D48=100%-96．57%=3．43%；据此可得:C24=0．3207D24,C48=0．0343D48。 由于无论是对照组还是处理组，随着时间延长，进食量在原有基础上不可能减少，因此处理组48小时的进食量只能大于等于处理组24小时的进食量，即C48≥C24。据此可得：C24=0．3207D24≥C48=0．0343D48，即：D48≥9．35D24。 该结果意味着对照组的虫子在48小时平均取食量至少为其自身24小时平均取食量的9．35倍。正常情况下，3龄粘虫的进食量每天是基本稳定的，本专利对照组粘虫食量明显有悖于粘虫的正常习性，因此本专利拒食率数据是不真实的。 在第一次庭审中，原审法院要求四环公司提交本专利说明书实施例5的原始试验记录，或说明该试验中所获得数据的合理性。 在第二次庭审中，四环公司表示，本专利说明书实施例5所载的试验系其公司下属研究院在多年完成，由于距今时间较久，故无法提交原始试验报告及数据。在认可齐鲁公司对相关公式推导结果的前提下，就试验数据的合理性做出如下解释： 一、关于“死亡率”结果数据 本试验共分为三次进行，将三次结果汇总计算平均死亡率及矫正死亡率。具体情况为：每次试验选取对照组60头（用2皿，每皿10头，各重复3次），处理组210头（用7皿，每皿10头，各重复3次）。结果如下附表2： 附表2 二、关于取食量的问题 四环公司选取的是3龄前期的粘虫幼虫，本专利中试验温度25℃左右、湿度65%-80%，根据四环公司提交的补充证据，在这种温湿度条件下，3龄粘虫的平均历期是2天（《农作物主要病虫害预测预报与防治》，江苏科学技术出版社，第32页）。本专利中实验考察48小时（2天），再加上选取幼虫之后的准备时间，在该试验考察的时间段内，粘虫肯定要跨龄进入4龄阶段。 另外，本领域公知，粘虫每蜕皮一次即增加一龄，而在蜕皮前常不食不动，因此粘虫在跨龄的过程中进食量非常小。就本试验而言，粘虫的跨龄主要集中在前24小时进行，后24小时则是粘虫已经跨龄进入4龄阶段。再结合粘虫本身的特点：3龄前取食量较少，4龄后食量大增。本来4龄粘虫的取食量就是3龄粘虫取食量的数倍，再加之本试验中前24小时的粘虫处于跨龄状态而取食量极小的因素，因此48小时粘虫的取食量高于24小时取食量9倍以上是符合客观规律的。 在本案二审审理期间，四环公司与齐鲁公司均向本院提交新的证据。四环公司提交的新证据为： 新证1：马来酸桂哌齐特注射液血液系统不良反应统计； 新证3：五所医院马来酸桂哌齐特注射液用药人群自动监测与评价； 新证4、5：内蒙古自治区呼和浩特市中级人民法院结案通知书、内蒙古自治区高级人民法院（2017）内民终125号民事判决书。 新证6：专利号为ZL200510037723．X的专利文献； 新证7：专利号为ZL201210559125．9的专利文献； 新证8：专利号为ZL201510181672．1的专利文献； 新证11：《马钱子提取物杀虫活性研究》，载于《中国植物保护学会第八届全国会员代表大会暨21世纪植物保护发展战略学术研讨会》，2001年； 新证12：《杠柳叶的化学成分及其粗提物杀虫活性研究》，载于《西北林学院学报》第22卷第2期，2007年； 新证13：《灰绿黄堇提取物的杀虫谱、对粘虫的作用方式和作用机理研究》，《甘肃农业大学硕士论文》，2010年6月； 新证15：《高温对粘虫未成熟期生长发育的影响》，载于《北京农学院学报》第13卷第2期，1998年4月； 新证16：《核桃叶提取物对粘虫和小菜蛾的拒食活性研究》，载于《西北林学院学报》，第20卷第2期，2005年； 新证17：《苦楝油对小麦粘虫的拒食性及致毒力》，载于《江苏农业科学》1982年第8期。 四环公司主张新证1-5用于证明涉案专利药品基于优异的临床疗效与安全性，赢得高度专业评价与广泛社会赞誉；新证6-8用于证明原审判决将专利公开的试验方法错误理解为试虫的总头数，背离我国专利审查的基本要求；新证11-13用于证明原审判决以试虫总数30头为推导前提质疑实验数据，该前提存在根本性错误；新证15用于证明3龄幼虫历期为两天，48小时实验期内必定跨龄；新证16用于证明跨龄并不影响杀虫活性实验的进行与效果，原审判决认定事实违反实验科学常识；新证17用于证明试虫取食量的大小出现波动属于正常现象，本专利对照组48h取食量是24h的9．35倍完全符合客观事实。 齐鲁公司对上述证据均不予认可，认为部分新证据涉及药物，与本专利无关，部分证据晚于本专利申请日和公开日，不能作为现有技术的证据。 齐鲁公司提交的新证据如下： 新证1’、2’：《室内毒力测定实验报告》，证明桂哌齐特氮氧化物不具有杀虫活性； 新证3’：CN101497618A、CN101497618B及技术特征对照表，证明本专利的实验与该专利几乎完全一样，有理由怀疑四环公司未进行相关实验； 新证4’：西北农林科技大学相关回函，证明西北农林科技大学未提供试虫给四环公司； 新证5’：《昆虫研究技术》，西南交通大学出版社2006年9月，第239-250页，证明本专利的实验条件至多是初步毒力实验，因而其实验试虫完全不符合本领域公知要求，此外，“每处理试虫30头，每处理重复3次”，即表示试虫总数为90头，这是公知常识； 新证6’-新证10’：分别为专利文献及科技文章，证明重复次数即乘积； 新证11’：国家上海新药安全评价中心总结报告（节选），证明氮氧化物毒性剂量。 四环公司认为，上述新证据均非无效程序中提交的证据，法院不应予以接受，并对证据1、2、4的真实性有异议，对证据3有反证，对证据5-10真实性无异议，但认为不能佐证其证明目的，认为证据11与本案无关。 在本案二审开庭中，齐鲁公司申请山东省农业科学院植物保护研究所工作人员夏小菊出庭作证，就齐鲁公司委托该所所作出的实验过程和情况进行说明。 以上事实有被诉决定、本专利、各方当事人在无效宣告阶段及一、二审诉讼中提交的证据以及当事人陈述等证据在案佐证。 本院认为：本案二审的焦点问题在于被诉决定是否存在程序违法以及本专利说明书是否符合专利法第二十六条第三款、二十二条第三款的规定。 一、关于被诉决定是否存在程序违法 四环公司上诉主张，原审判决错误地认为新理由属于一审审理范围，因此，原审判决程序违法。对此，根据本院查明的事实可知，齐鲁公司在无效宣告请求书以及相关意见陈述中，已经指出了本专利说明书实施例5证明本专利要求保护的化合物具有杀虫活性的相关实验数据不真实。在无效宣告程序中，齐鲁公司提交了据称是山东农业科学院出具的鉴定报告（证据23），试图以外部相反证据的形式证明相关实验数据不真实。而在本案诉讼中，是依据本专利说明书实施例5中记载的公式对本专利说明书中记载的实验数据进行数学推导，以质疑内部数据的方式证明相关实验数据不真实。二者针对同一个问题，并没有增加新的证据，仅仅是证明逻辑、论证方法不同。如果机械地认为后者是无效宣告未涉及的理由，不属于本案审理范围，齐鲁公司只能通过再一次的无效宣告进行救济，即便专利行政机关和司法机关均认可其后的无效宣告不属于一事不再理的情形，针对实质上同一问题进行审理，也势必会造成行政资源和司法资源的浪费。因此，本案中齐鲁公司依据本专利说明书中记载的公式和实验数据进行数学推导，进而质疑相关实验数据的真实性，实质上是针对其在无效宣告程序中业已提出的理由进一步的阐明，应当属于本案的审理范围。四环公司有关被诉决定程序违法的上诉主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。 二、关于本专利是否符合专利法第二十六条第三款 专利法第二十六条第三款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。该款规定是对说明书必须满足充分公开要求的规定。一般而言，说明书必须充分公开，即所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的技术效果。可见，上述规定中的“能够实现”包含三方面内容，即实现技术方案，解决技术问题，并产生预期的技术效果，只有同时达到上述三方面的要求才能认为完成了充分的公开。同时，说明书充分公开应当是受到权利要求所限定的技术方案的充分公开，如果说明书未充分公开的内容仅涉及部分权利要求，未影响其他权利要求的，则仅所涉及的权利要求所对应的说明书部分不符合专利法第二十六条第三款的规定，并不能当然认定说明书全部内容均未充分公开。 本专利所属的化学领域是实验性科学领域，影响该领域发明结果的因素是多方面、相互交叉且错综复杂的。因此，化学领域的发明可预期性相对较低，在多数情况下，该领域的发明能否实施难以预测，需要加以验证才能够确认，其中有的化合物发明需要借助一些定性或者定量的数据和谱图才能够清楚地确认。由于本专利所涉的化合物发明存在上述特性，故对于要求保护化合物本身的发明，其说明书中应当记载化合物的确认、化合物的制备以及化合物的用途、效果。具体而言，当发明是一种化合物时，说明书中应当说明该化合物的化学结构及与发明要解决的技术问题相关的化学、物理性能参数，使本领域技术人员能够确认该化合物。同时说明书还应当记载至少一种制备方法，使本领域技术人员能够实现。此外，说明书还应当完整地公开该产品的用途和/或使用效果，即使是结构首创的化合物，也应当至少记载一种用途。特别的，对于新的化合物，其说明书对该产品的记载在满足上述条件之外，如果本领域的技术人员无法根据现有技术预测该产品能够实现所述用途和/或使用效果，则其说明书还应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明该产品可以用于所述用途并能解决所要解决的技术问题或者达到所述效果的实验数据。 具体到本案，本专利要求保护的化合物是新的化合物，且各方当事人均确认本专利说明书中已经充分公开了上述化合物的确认和制备，故本案中，判断本专利说明书对其所要求保护的化合物公开是否充分的关键在于其说明书是否已经公开了其所要求保护的化合物的用途和/或使用效果。需要特别指出的是，本专利权利要求15限定了权利要求1所述的桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品的应用，而权利要求16和17系对权利要求1所述的桂哌齐特氮氧化物用作杀虫剂的应用。本专利说明书也分别相应记载公开了桂哌齐特氮氧化物用作标准品或对照品的应用以及用作杀虫剂的应用。 本领域公知，药物杂质与药物质量、质量控制、稳定性、安全性等方面密切相关。在药物研究过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，因而杂质研究是药品研究的重要组成部分，准确地鉴定微量杂质具有十分重要的意义。在化学药品标准方面对化学药物杂质进行准确的定性和定量检测是该领域非常重要的技术要求。因此，就全新的杂志化合物而言，本领域通过专利说明书能够确认该杂质的结构、制备方法（能够制得其高纯品）及其用作标准品/对照品的用途已经满足专利法有关新化合物充分公开的要求。本案中，本专利说明书载明：“…至今为止，未见有关桂哌齐特氮氧化物的分离、结构确认及其用途研究的相关报道”，即本专利说明书明确指出桂哌齐特氮氧化物系专利权人发现的新化合物。作为一个新化合物，其用作标准品/对照品的应用本身就是化合物的一个用途。在各方当事人均确认本专利说明书中已经充分公开了桂哌齐特氮氧化物的确认和制备的前提下，本专利说明书公开了其作为标准品/对照品的应用，即公开了桂哌齐特氮氧化物的一个用途，满足了专利法第二十六条第三款规定的要求。因此，本专利权利要求1-15及其相应说明书的记载均符合专利法第二十六条第三款。原审判决未对此进行评述，确有不当，本院予以纠正。 就本专利另一个用途，即桂哌齐特氮氧化物作为杀虫剂的应用是否充分公开，本院认为： 针对一项专利权，无效请求人提起无效请求，应当承担初步的举证责任，证明其请求宣告无效的专利权不符合专利法相关规定。当无效请求人说明了相应理由或提交了相应证据之后，如果专利权人要对无效请求人的理由或证据进行反驳，则也应当说明理由或提交相应的证据（如原始的试验数据等）予以佐证，即，此时的举证责任已经转移到专利权人一方。本案中，齐鲁公司依据本专利说明书实施例5中的实验数据进行数学推导，进而指出其中有关死亡率和拒食率的数据不合常理，以此证明上述实验数据不真实。对于上述实验数据推导过程及最终数据的正确性，专利复审委员会和四环公司均不持异议。据此，证明上述实验数据真实性的举证责任就转移到四环公司。 四环公司认为上述试验数据合理的理由为：1、上述试验中，粘虫个数并非30头，而是每次试验选取对照组60头（用2皿，每皿10头，各重复3次），试验组210头（用7皿，每皿10头，各重复3次）。粘虫死亡个数及死亡率统计结果见附表2，该结果与本专利说明书实施例5中的相应数据吻合；2、上述试验选取的是3龄前期的粘虫幼虫，根据四环公司提交的公知常识性证据可知，在本专利说明书实施例5中载明的试验条件下，3龄粘虫的平均历期是2天。而且本领域公知，粘虫每蜕皮一次即增加一龄，而在蜕皮前常不食不动，因此粘虫在跨龄的过程中进食量非常小。另外，粘虫本身的特点是3龄前取食量较少，4龄后食量大增。本专利中试验考察48小时（2天），再加上选取幼虫之后的准备时间，在该试验考察的时间段内，粘虫肯定要跨龄进入4龄阶段。且粘虫的跨龄主要集中在前24小时进行，后24小时则是粘虫已经跨龄进入4龄阶段。本来4龄粘虫的取食量就是3龄粘虫取食量的数倍，再加之本试验中前24小时的粘虫处于跨龄状态而取食量极小的因素，因此48小时粘虫的取食量高于24小时取食量9倍以上是符合客观规律的。 对此，原审法院认为，首先，关于死亡率的问题。本专利说明书[0049]段中明确记载了“每处理10头，重复3次”，根据本院对齐鲁公司提交的证据31中所载内容的查明可知，粘虫试验中一般采用的试虫头数为20-40头。故本专利说明书实施例5中对试验所用粘虫数量的记载对本领域技术人员是清楚的。本领域技术人员在阅读本专利说明书实施例5记载的试验之后，应当能够判断上述试验中处理组与对照组的粘虫数量均为30头。同时，本领域技术人员公知，粘虫试验中处理组与对照组的试虫数量一般而言是一致的。此外，四环公司称上述试验中，对照组是60头（用2皿，每皿10头，各重复3次），试验组210头（用7皿，每皿10头，各重复3次）。而这样的解释，并没有同时满足本专利说明书中“每处理10头，重复3次”的明确记载。因此，四环公司有关上述试验中死亡率数据的解释，是在本专利说明书相关记载对本领域技术人员而言并无歧义的情况下做了进一步的限定，甚至改变了本专利说明书中的相关记载。在没有原始试验报告佐证的情况下，这样的解释有违本领域技术人员的一般理解。 其次，关于取食量的问题，原审法院认为，根据本专利说明书的上述记载，结合前述的相关公知常识可知，选取3龄前期粘虫进行本专利说明书实施例5中所载试验，由于在该试验条件下所选3龄粘虫的平均历期是2-3天，故所选粘虫在试验的前24小时即进入蜕皮跨龄期，并于后24小时成为4龄虫的可能性很小。再者，上述试验是让所选粘虫取食在药液中浸泡过的玉米叶，以测试本专利要求保护的化合物是否具有杀虫活性。从更科学客观地反映试验效果的目的出发，作为具有本领域技术人员认知水平的试验人员，在对粘虫在蜕皮跨龄时进食量很小这一本领域公知常识有充分认识的前提下，也不会选择试验期间存在很大可能蜕皮跨龄、进食极少的试虫进行试验。而对于四环公司有关粘虫选取完毕后试验准备时间也可能导致所选粘虫在前24小时进入跨龄的主张，实际上已经改变了本专利说明书中的相关记载，即，所选试虫实际上并非3龄前期粘虫。显然，在本专利说明书存在明确且对本领域技术人员而言并不存在歧义的记载，而且没有原始试验报告佐证的情况下，四环公司上述有关针对取食量的解释有违本领域技术人员的一般理解，也同样难以让人信服。 本院认为，原审法院上述分析有合理依据，符合正常的逻辑，本院予以认可。在本专利说明书存在明确且对本领域技术人员而言并不存在歧义记载，而且没有原始试验报告佐证的情况下，四环公司上述有关针对死亡率、取食量的解释均有悖常理，不能成立。因此，本院不能认可本专利说明书实施例5中记载的相关实验数据的真实性，即，本专利说明书中的实验数据不足以证明本专利权利要求1要求保护的化合物具有杀虫活性。因此，四环公司针对本专利说明书关于本专利具有杀虫活性用途的相关部分并未完成专利法要求的对其要求保护的化合物用途的充分公开的要求，权利要求16、17及其说明书相应的记载不符合专利法第二十六条第三款的规定。被诉决定相关认定有误，原审法院依法予以纠正正确，但原审判决据此认定本专利说明书整体不符合专利法第二十六条第三款规定有误，本院予以纠正。 三、关于本专利是否符合专利法第二十二条第三款的规定 专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 本案中，本专利权利要求1要求保护桂哌齐特的氮氧化物。本专利权利要求1与各对比文件相比，区别在于权利要求1明确了桂哌齐特氮氧化物的结构。本专利权利要求1要求保护的化合物要具备创造性，必须要有预料不到的用途或效果。 如前所述，本专利权利要求15公开了桂哌齐特氮氧化物具有作为标准品/对照品的应用的用途，该用途能够证明本专利权利要求1所限定的技术方案具有的一个技术效果，即相对于对比文件所公开的桂哌齐特或其盐而言，权利要求1-15具有预料不到的技术效果，具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 然而，由于本专利说明书中的实验数据不足以证明本专利权利要求16、17要求保护的化合物具有杀虫活性，即，现有证据不能证明本专利权利要求16、17要求保护的化合物相对于已知化合物桂哌齐特及其盐，具有预料不到的用途或效果。因此，本专利权利要求16、17要求保护的化合物不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。被诉决定相关认定有误，原审法院予以纠正正确，但是原审判决据此认定本专利权利要求1不具备创造性不妥，本院依法予以纠正。 综上所述，原审判决及被诉决定部分事实认定不清，适用法律错误，依法均应当予以撤销。四环公司部分上诉主张成立，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（二）项、第三款之规定，本院判决如下： 一、撤销北京知识产权法院（2017）京73行初5365号行政判决； 二、撤销国家知识产权局专利复审委员会作出的第32428号无效宣告请求审查决定； 三、国家知识产权局专利复审委员会就齐鲁制药有限公司针对名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”、申请号为200910176994．1的发明专利权所提出的无效宣告请求重新作出审查决定。 一、二审案件受理费各一百元，均由国家知识产权局专利复审委员会负担（均于本判决生效后七日内交纳）。 本判决为终审判决。 审判长 焦 彦 审判员 马 军 审判员 戴怡婷 二〇一八年十二月二十四日 法官助理焦光阳 书记员王瑜