中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初11252号原告：诺瓦提斯公司，住所地瑞士联邦巴塞尔里彻特街35号。法定代表人：伊莎贝拉·安德烈娅·舒伯特-桑塔纳，知识产权策略主管。法定代表人：伊恩·詹姆斯·希斯柯克，肿瘤学知识产权事务主管。委托诉讼代理人：贾士聪，北京市中咨律师事务所律师。委托诉讼代理人：胡晨曦，北京市中咨律师事务所专利代理师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：盛倩，该局审查员。委托诉讼代理人：史晶，该局审查员。原告诺瓦提斯公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2019年3月5日作出的第173124号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后依法组成合议庭，并于2020年11月18日公开开庭对本案进行了审理。原告诺瓦提斯公司的委托诉讼代理人贾士聪、胡晨曦，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人盛倩、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对原告拥有的名称为“基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂（ARB）和中性内肽酶（NEP）抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物”的第201310154064.2号发明专利申请（简称本申请）所提出的复审请求而作出的，该决定认定：权利要求1请求保护的技术方案在对比文件1的基础上结合对比文件4和本领域的常规技术手段不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。在所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-11也不具备创造性。在对比文件1的基础上结合对比文件4和本领域的常规技术手段得到权利要求12-13的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求12-13不具备创造性。据此，被告作出被诉决定：维持国家知识产权局于2017年7月27日对本申请作出的驳回决定。原告诺瓦提斯公司不服，在法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：一、关于本申请权利要求的创造性判断，被告存在事实认定错误。1.Gu的文章是对本申请说明书中已经明确公开的药代动力学数据的补充说明，并不是在申请日之后提交的用于说明说明书中未记载或未公开实验数据的技术效果的补充数据。2.被告对于本申请的片剂的所带来的预料不到的技术效果理解有误，导致事实认定错误。被告混淆了药效学效果和药代动力学效果，本发明证明了改善的药代动力学效果。对比文件2所述组合的有益效果与本申请制剂的改进效果针对的是不同的潜在效果，本领域技术人员不可能从现有技术预测到本申请的这种预料不到的技术效果。3.被告所认定的本申请最接近的技术文献不正确，由此确定的所要解决的技术问题也是错误的。首先，从本申请的技术领域来说，对比文件1只涉及化合物（复合物）领域，完全不涉及制剂领域，而本申请属于制剂领域，对比文件4也属于制剂领域。其次，从本申请权利要求1所包含的技术特征来说，不仅包括活性成分LCZ696，还有活性成分的剂量、所用的各种赋形剂成分以及它们的具体含量。由于所确定的最接近的现有技术不同，本申请所要解决的技术问题并不是被告所述提供一种LCZ696的固体口服剂型。如果以对比文件4作为最接近的现有技术，可以发现本申请所实际解决的技术问题是提供一种比现有的代文制剂具有更好的缬沙坦生物利用度的制剂。虽然对比文件1公开了LCZ696这一活性成分，但对比文件1和对比文件2最多是教导了两种化合物在药效学上有协同作用，但对于LCZ696复合物的制剂所额外带来的生物利用度的改进没有任何教导和提示。因此，应以对比文件4作为最接近的现有技术，即便与对比文件1和/或2组合，本领域技术人员也不可能显而易见地发现本申请权利要求1所产生的意料不到的技术效果。综上，被诉决定事实认定错误，导致结论错误，请求法院依法撤销被诉决定，责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局辩称：被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确，诺瓦提斯公司的诉讼理由和请求不能成立，请求法院予以驳回。本院经审理查明：本申请系申请号为201310154064.2，名称为“基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂（ARB）和中性内肽酶（NEP）抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物”的发明专利申请，申请人为诺瓦提斯公司。本申请是申请号为200880114940.6的专利申请的分案申请。本申请的申请日为2008年11月4日，优先权日为2007年11月6日，公开日为2013年8月21日。2017年7月27日，国家知识产权局原审查部门以本申请权利要求1-6不具备创造性为由驳回了本申请。诺瓦提斯公司对该驳回决定不服，于2017年11月13日向专利复审委员会提出了复审请求，并于2017年12月6日提交了意见陈述书。诺瓦提斯公司认为：（1）缬沙坦剂量降低并非是基于任何的协同作用得出的，而是基于生物利用度得出的。而且，对比文件1中协同作用是通过给予代文（Diovan）片剂形式的缬沙坦（游离酸）和沙库巴曲盐与单独给予各化合物进行比较而得出的。而本发明是关于复合物LCZ696的制剂，其中LCZ696仅在对比文件2中公开。在评价创造性的时候，应将权利要求中所有特征（包括药物制剂特征）都纳入考量范围，将发明作为一个整体看待，从总体上作出判断。（2）本领域技术人员根据该复合物化学名即可确定1：1比例为缬沙坦和沙库巴曲摩尔比，并能计算出复合物中缬沙坦和沙库巴曲的量。（3）之前已提交过的爱尔兰文件证实了羟丙甲纤维素并不存在于片剂核心中。对于跨国原研药厂，全球范围内的CMC（药品的化学、制造、控制）是保持一致的，同一药品同种剂型具有相同的CMC，因此可证明对比文件4中羟丙甲纤维素是用作薄膜包衣材料。且现有技术未公开本申请权利要求1中限定的具体含量，这些都是本发明与现有技术之间重要的区别特征，不是本领域技术人员根据现有技术容易想到的。2017年11月27日，专利复审委员会受理该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。2018年8月2日，专利复审委员会向诺瓦提斯公司发出复审通知书，指出权利要求1相对于对比文件1与对比文件4的组合不具备创造性。权利要求2-6同样不具备创造性。诺瓦提斯公司的意见陈述不能克服本申请不具备创造性的缺陷。2018年11月19日，诺瓦提斯公司再次提交意见陈述书，并修改了权利要求，修改后的权利要求书如下：“1.片剂形式的固体口服剂型，其包含：（a）浓度为固体口服剂型重量4％至60％的复合物[3-（（1S，3R）-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基）丙酸-（S）-3′-甲基-2′-（戊酰基{2”-（四唑-5-基负离子）联苯-4′-基甲基}氨基）丁酸]三钠半五水合物；和（b）可药用赋形剂，其中所述复合物以每单位剂型为100、200或400mg的量存在，所述的量对应于1∶1比例的缬沙坦游离酸和（2R，4S）-5-联苯-4-基-5-（3-羧基-丙酰基氨基）-2-甲基-戊酸乙酯的总量，其中全部可药用赋形剂的含量为在任选的包衣之前，基于所述固体口服剂型的总重量的35至55％，其中所述可药用赋形剂包括至少以下各成分：（i）以重量计10-30％的微晶纤维素，（ii）以重量计5-30％的低取代羟丙纤维素，（iii）以重量计5-15％的交聚维酮，（iv）以重量计1.5-4.0％的硬脂酸镁，（v）以重量计0.1-2％的无水胶态二氧化硅，和（vi）滑石粉，所有百分数均以任选包衣前固体口服剂型的重量为基础计算，且其中所述以100mg、200mg和400mg剂量强度的单位剂型向患者提供了分别相当于单个剂量80mg、160mg和320mg的含有缬沙坦游离酸的固体口服剂型所提供的暴露量的缬沙坦暴露量。2.权利要求1的固体口服剂型，其中所述单位剂型递送了与施用相应的含有缬沙坦游离酸的固体口服剂型后的缬沙坦游离酸递送相比，平均相对生物利用度为140至185％的缬沙坦游离酸的治疗有效量。3.权利要求2的固体口服剂型，其中所述单位剂型递送了与施用含有缬沙坦游离酸的固体口服剂型后的缬沙坦游离酸递送相比，平均相对生物利用度为150至165％的缬沙坦游离酸的治疗有效量。4.权利要求1的固体口服剂型，其中缬沙坦游离酸的吸收速度具有如下tmax：施用单个单位的所述片剂后tmax为1至2.2小时。5.权利要求4的固体口服剂型，其中所述片剂提供了具有如下tmax的缬沙坦游离酸的吸收速度：施用单个单位的所述片剂后tmax为1.4至2.0小时。6.权利要求5的固体口服剂型，其中具有200mg剂量强度的片剂提供了具有如下tmax的缬沙坦游离酸的吸收速度：施用单个所述片剂后tmax为1.5至1.9小时。7.权利要求1的固体口服剂型，其中具有200mg剂量强度的片剂提供了在施用单个剂量的所述片剂后16,000至18,000ng·h/mL的平均血浆暴露（AUC0-24）。8.权利要求1的固体口服剂型，其中全部可药用赋形剂的含量为在任选的包衣之前，基于所述固体口服剂型的总重量的40至45％。9.权利要求1的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型具有以下的体外溶出特性：当所述复合物以每单位剂型为100或200mg的量存在时，10分钟后，平均50％（以重量计）的缬沙坦游离酸被释放；或当所述复合物以每单位剂型为400mg的量存在时，10分钟后，平均至少40％（以重量计）的缬沙坦游离酸被释放；其中所述的量对应于1∶1比例的缬沙坦游离酸和（2R，4S）-5-联苯-4-基-5-（3-羧基-丙酰基氨基）-2-甲基-戊酸乙酯的总量。10.权利要求9的固体口服剂型，其中（i）所述复合物以每单位剂型为100mg的量存在，并且所述固体口服剂型具有以下的体外溶出特性：10分钟后，平均50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均85％的缬沙坦游离酸被释放，和30分钟后，平均95％的缬沙坦游离酸被释放，或（ii）所述复合物以每单位剂型为200mg的量存在，并且所述固体口服剂型具有以下的体外溶出特性：10分钟后，平均50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均85％的缬沙坦游离酸被释放，和30分钟后，平均95％的缬沙坦游离酸被释放，或（iii）所述复合物以每单位剂型为400mg的量存在，并且所述固体口服剂型具有以下的体外溶出特性：10分钟后，平均40％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均70％的缬沙坦游离酸被释放，和30分钟后，平均90％的缬沙坦游离酸被释放；其中所述的量对应于1∶1比例的缬沙坦游离酸和（2R，4S）-5-联苯-4-基-5-（3-羧基-丙酰基氨基）-2-甲基-戊酸乙酯的总量。11.如权利要求10所述的固体口服剂型，其中所述片剂是滚压片剂。12.用于制备如权利要求1-10中任一项所定义的固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：（a）将[3-（（1S，3R）-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基）丙酸-（S）-3′-甲基-2′-（戊酰基{2”-（四唑-5-基负离子）联苯-4′-基甲基}氨基）丁酸]三钠半五水合物与至少一种可药用赋形剂混合以形成混合物；（b）通过滚压法压制所述混合物；（c）任选地将所述混合物与另外的可药用赋形剂混合，和（d）任选地将最终的混合物压缩为固体口服剂型。13.用于制备如权利要求1-10中任一项所定义的固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：（a）将[3-（（1S，3R）-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基）丙酸-（S）-3′-甲基-2′-（戊酰基{2”-（四唑-5-基负离子）联苯-4′-基甲基}氨基）丁酸]三钠半五水合物和可药用赋形剂过筛以形成筛分的材料；（b）将筛分过的材料混合以形成混合的材料；（c）滚压混合的材料以形成压制的材料；（d）研磨压制的材料以形成研磨的材料；（e）任选地将研磨的材料与另外的可药用赋形剂混合以形成最终混合物；（f）任选地将最终混合物压缩形成片剂，以及（g）任选地包薄膜衣以得到薄膜衣片剂。”2019年3月5日，专利复审委员会作出被诉决定。诉讼中，被告向本院提交了被诉决定所针对的本申请审查文本和被诉决定中引用的对比文件1（及中国同族专利CN101098689A）、对比文件4和公知常识证据。经查，对比文件1为WO2007/056546A1，公开日为2007年5月18日，公开了一种血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品，并具体公开了包括治疗有效量的双重作用复合物以及至少一种药学上可接受的添加剂的药物组合物；双重作用复合物为[3-（（1S,3R）-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基）丙酸-（S）-3′-甲基-2′-（戊酰基｛2”-（四唑-5-ylate）联苯-4′-基甲基｝氨基）丁酸]三钠半五水合物（即LCZ696），其中缬沙坦和NEPi的剂量可以是40mg/40mg、80mg/80mg、160mg/160mg或者320mg/320mg等。对比文件4为40mg片剂FDA药品说明书，出处为http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory，公开日为2006年11月22日。对比文件4公开了片剂，其活性成分为缬沙坦，其赋形剂包括微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅。公知常识证据为陈骏骐主编：《中药药剂》，中国中医药出版社，公开日为2003年3月31日。其中第194页“（六）纤维素衍生物”公开了“甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧丙基甲基纤维素等均可用作粘合剂。”诉讼中，原告向本院提交了实质审查程序中提交过的Gu的文章：“PharmacokineticsandPharmacodynamicsofLCZ696,aNovelDual-ActingAngiotensinReceptor-NeprilysinInhibitor（ARNi）”,Gu等，J.Clin.Pharmacol.，2010年，第50卷，第401-414页，英文，共15页，最初于2009年11月23日公开。庭审中，原告表示对被诉决定作出的程序不持异议。另查，根据中央机构改革部署，专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有经各方当事人庭审质证的被诉决定、当事人提交的证据及当事人陈述等在案佐证。本院认为：鉴于本申请的优先权日在2009年10月1日之前，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》，本案应适用2001年专利法，本判决中所引用的法律规定均为2001年专利法的内容。专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。本案中，本申请权利要求1要求保护一种具有双重作用复合物LCZ696的片剂形式的固体口服剂型。对比文件1公开了复合物LCZ696，还公开了该复合物中缬沙坦和NEPi的剂量分别包括40mg/40mg、80mg/80mg、60mg/60mg或者320mg/320mg等。二者的主要区别技术特征为：权利要求1限定了该复合物的单位剂量为100、200或400mg，并限定了片剂赋形剂的种类和含量。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供LC696的一种片剂形式。由于权利要求1限定的单位剂量100、200、400mg分别在对比文件1所公开的“治疗有效的单位剂量80、160、320、640mg”附近选取的，且落入80-640mg范围内，故本领域技术人员可以根据具体的治疗需要进行确定，且通过常规实验方法可以得到。关于片剂赋形剂的种类和含量，对比文件4公开了代文片剂（即缬沙坦片剂），本领域技术人员据此容易想到将缬沙坦片剂的赋形剂用于其复合物LCZ696片剂的制备中。因此，被诉决定关于本申请权利要求1要求保护的技术方案在对比文件1的基础上结合对比文件4和本领域的常规技术手段不具备突出的实质性特点和显著的进步，从而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性的认定，并无不当。在所引用的权利要求1不具备创造性的情形下，本申请权利要求2-13也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。此外，关于原告主张被诉决定将对比文件1认定为最接近的现有技术不正确，由此确定的技术问题也是错误的理由。本院认为，对比文件1涉及与本申请相同的复合物（即LCZ696）及药物制剂，与本申请属于相同领域，作为最接近的现有技术进行创造性评判并无不当。其次，关于原告提交的Gu的文章，本院认为，即使Gu的文章有部分数据与本申请说明书记载的数据一致，但无法能证明本申请的LCZ696片剂通过选择赋形剂种类及比例，取得了比对比文件1更好的药代动力学性能。因此，对于原告所提出的本申请相对于对比文件1起到了预料不到的技术效果的主张，本院不予支持。综上，专利复审委员会作出的被诉决定证据确凿，适用法律法规正确，作出程序合法。诺瓦提斯公司的诉讼请求及理由，缺乏事实及法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告诺瓦提斯公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告诺瓦提斯公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告诺瓦提斯公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  逯 遥人民陪审员  黄宝红人民陪审员  杨志江二〇二一年二月四日法官 助理  柴 鹏书 记 员  田羽洁