中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初5470号原告：亚宝药业集团股份有限公司，住所地中华人民共和国山西省运城市芮城县富民路43号。法定代表人：任武贤，董事长。委托诉讼代理人：张炳楠，北京知元同创知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理师。委托诉讼代理人：刘元霞，北京知元同创知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：陈晏晏，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：武田药品工业株式会社，住所地日本国大阪市中央区道修町四丁目1番1号。法定代表人：奥村浩也，全球知识产权主管。委托诉讼代理人：袁志明，中国贸促会专利商标事务所有限公司专利代理师。委托诉讼代理人：封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。原告亚宝药业集团股份有限公司（简称亚宝公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2019年2月1日作出的第38951号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年5月16日受理后，依法组成合议庭，并通知被诉决定的对方当事人武田药品工业株式会社（简称武田株式会社）作为本案第三人参加诉讼。2020年12月10日，本院依法公开开庭进行了审理，原告亚宝公司的委托诉讼代理人张炳楠，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人陈晏晏、刘新蕾，第三人武田株式会社的委托诉讼代理人袁志明、封新琴到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对亚宝公司就武田株式会社拥有的专利号为201210332271.8、名称为“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求所作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、关于审理范围本案审理范围如下：本专利说明书是否充分公开了权利要求1-44的技术方案，说明书是否符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十六条第三款的规定，依据证据1-3，证据13；权利要求1-44是否得到说明书的支持，是否符合专利法第二十六条第四款的规定；依据证据4、证据5，或分别进一步结合证据10-12，权利要求1-12和31-44是否享有优先权并具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性；依据证据4、证据5或其组合，依据证据7，或依据证据8和9的组合，或依据证据7-9的组合，或依据证据4或5分别与证据7、8和/或9的组合，权利要求1-30是否具备创造性，是否符合专利法第二十二条第三款的规定，在以上基础上，进一步结合证据9，权利要求12-30是否符合专利法第二十二条第三款的规定，在以上基础上，进一步结合证据7或9，权利要求31-40是否符合专利法第二十二条第三款的规定，在以上基础上，进一步结合证据7，权利要求41-44是否符合专利法第二十二条第三款的规定，以及权利要求1-44是否清楚，是否符合《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第二十条第一款的规定。二、关于证据（一）关于证据1-5、7-13证据1构成本专利的现有技术。证据2是中文杂志，其涉及阿格列汀（即本专利的化合物I）的合成及治疗研究的综述，和本专利具有关联性。证据2的公开时间在本专利优先权日之后，不属于本专利的现有技术。对于证据2能否支持亚宝公司的主张，将在下文作进一步具体分析。证据3为苯甲酸阿格列汀片说明书复印件，专利复审委员会对证据3的真实性不予认可。证据4-5、7-11是专利文献。其中证据4和5的申请日早于本专利优先权日，但公开日晚于本专利优先权日，涉及本专利是否享有优先权的判断，将在下文详细论述；证据7-11的公开时间均在本专利优先权日之前，构成本专利的现有技术。证据12是中文书籍，构成本专利的现有技术。证据13为反证3的中国同族专利申请，武田株式会社提交了反证3的译文部分，以武田株式会社的译文为准，证据13的其他部分，以亚宝公司提交的内容为准。（二）对于反证1-4反证1和3是专利文献，其公开时间在本专利申请日之后，不属于本专利的现有技术。对于反证1、3能否支持武田株式会社的主张，将在下文作进一步具体分析。反证2为外文杂志，武田株式会社未提交原件及其中文译文，也未在书面意见中阐释其具体内容，因此专利复审委员会对反证2不予考虑。反证4是中文教科书，其涉及氨或胺的烷基化，与本案专利化合物I的制备过程中的反应具有关联性。三、关于专利法第二十六条第三款专利复审委员会经审理认为，对于化学产品发明，说明书中应当至少记载一种制备方法，说明实施所述方法所用的原料物质、工艺步骤和条件、专用设备等，使本领域技术人员能够实施。涉案专利说明书实施例1中记载了化合物I的反应路线，其中记载了从化合物II开始经历化合物III、化合物IV到最终产物的整个流程图，包括每一步的主要反应物、溶剂和具体的反应条件；相应地，涉案专利说明书第0177至第0185段详细记载了每一步反应的具体步骤和详细参数，还记载了中间产物化合物III、化合物IV的核磁数据和质谱数据。所述反应路线中主要涉及胺与卤代烃之间发生的烃基化反应，鉴于该类反应是在化学合成领域已知的常规反应类型，在说明书中已经清楚给出了上述具体反应条件的基础上，本领域技术人员根据上述记载的内容能够合理预期最终能够获得化合物I。请求人也并未提出证据证明通过该反应路线存在不可实现之处，虽然请求人虽然主张会产生其他杂质，但并未给出足够的证据，且未证实杂质含量会达到导致涉案专利的技术方案无法实施的程度。因此，请求人并未提出证据证明通过该反应路线不能得到涉案专利的化合物I，从而实现涉案专利的目的。对于化合物IV，首先，化合物IV的结构式已明确记载，本领域技术人员根据反应路线能够获得化合物IV，并进一步在此基础上反应获得化合物I，这意味着已经实现了本专利的技术效果。其具体的用量更多的体现的化合物最终的产率高低，即反应的效率如何，但并不妨碍最终能够获得化合物I这个结果。另一方面，由于涉案专利的所述合成路线为多步骤，在实际操作中往往存在多种可能的干扰因素，例如杂质的存在、反应过程中可能存在的损耗等，这些都可能导致实际用量和理论值发生偏差。化合物IV是从化合物III与碘甲烷Mel制备得到的，说明书第0182段记载了最终将粗品在THF-己烷中结晶，得到7.6g（72％）标题化合物IV。根据化学合成领域的通常做法，会将上一步获得的中间产物经过粗略的提纯，直接进入下一步，而不会先将中间产物制成纯度很高的精制品再进入下一步的反应。因此在整个反应过程已经清楚记载的前提下，化合物IV的投料量和摩尔数之间存在不对应不能说明化合物IV本身结构不清楚，也不能阻碍本领域技术人员根据该反应式最终获得化合物I。关于位置异构体，证据2中化合物IV与3-氨基-哌啶二盐酸盐的反应中，虽然3-氨基-哌啶二盐酸盐中含有两个氮原子，可能产生位置异构体，然而证据1中公开了可通过控制投料比，反应温度、时间等使某一胺为主产物，专利权人提交的反证4中也公开了相同的内容。可见虽然可能产生位置异构体，但仍能够通过一定的技术手段来降低其含量，并不会导致不能获得化合物I。且涉案专利说明书中已经对具体的反应条件进行了记载，在没有其他证据足以证实无法获得化合物I的前提下，本领域技术人员不会怀疑所述反应流程无法得到化合物I。事实上证据2中在请求人引用的相同段落中，公开了“化合物IV在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶双盐酸发生取代反应得阿格列汀……”，可见证据2也认可所述方法能够获得化合物I。所不同的是，证据2是基于该反应路线可能存在的不足之处提出了改进的方法，而这并不是涉案专利的发明目的。涉案专利的发明目的基于发现新化合物I及其抑制DPP-4的活性，制备出含有该化合物的药物组合物并用于治疗相应的疾病，而如何制备产率更高、异构体更少的化合物I并不是涉案专利追求的目标。本领域技术人员基于说明书中记载的内容能够获得化合物I就实现了涉案专利的发明目的之一。请求人还提交了证据13，然而如前所述，本领域涉案专利说明书中记载足以获得化合物I并预期其药理活性，合成方法中存在的产率不高、杂质等问题不会导致无法实施，证据13亦不能说明涉案专利说明书未充分公开。综上，在涉案专利说明书已经清楚地记载了反应原理，并具体记载了制备过程以及其中的具体工艺参数的情况下，没有证据表明所述制备过程不能得到化合物I或杂质含量过高导致发明无法实施的前提下，本领域技术人员不会由于对产率、产物纯度等的担心而认为涉案专利的技术方案无法实施。关于氢谱质谱数据，根据本领域的一般知识，当化合物形成不同盐时，因为参与成盐的酸分子结构不同，所得的氢谱和质谱数据应当随其分子结构有所不同。而涉案专利说明书第0186段、第0188段和第0189段分别记载了三组核磁氢谱数据和质谱数据。经过对比，其中绝大部分核磁氢谱数据相同，只有第0189段氢谱数据中多了一组2.50（bs，2H）的峰；质谱数据完全相同，且三组质谱数据的C、H、N和O的数目均与化合物I游离碱的相应原子数相符。根据本领域的常规推断，所述三组数据表征的并不是化合物I的TFA盐、苯甲酸盐和盐酸盐，而是化合物I游离碱。对于氢谱数据，一般记录其较强的特征峰，只要能够对所测定的化合物进行表征，本领域技术人员根据该数据能够对化合物进行确认即可，并不要求在专利文献中完整地记载每一个峰值，因此第0186和第0188段选择其大部分峰值进行记录，第0189段数据中多了一组峰值，两者并没有矛盾，在没有相反证据的情况下，上述氢谱数据和核磁数据能够用于确认化合物I游离碱。此外，如前所述，本专利的发明目的是获得化合物I并将其用于治疗目的，而并非探索其各个具体的可药用盐的活性；另一方面，将化合物为了制剂方便制成药学上可接受的盐是常规的技术手段，化合物结构中存在酸性或碱性官能团，则一般认为该化合物通过常规反应能够成盐。因此即使本申请并未记载TFA盐、苯甲酸盐和盐酸盐的确认数据，本领域技术人员也能够预期在获得化合物I的基础上通过常规手段能够获得上述盐。对于涉案专利的技术效果，本领域熟知，通常成盐后的化合物活性由化合物本身结构决定，通常能预期成盐后的化合物也具有同样的性能。因此实施例中记载了化合物I的苯甲酸盐的片剂，本领域技术人员能够预期其具有化合物I相同或相似的抑制DPP-4的活性。在说明书第0257-0266段中，也清楚地描述了使用化合物I对血糖、果糖胺、DPP-4等多个指标的作用结果，根据上下文和本领域通用的表达方式，本领域技术人员能够确认此处的化合物I指的是其游离碱，并且在没有相反证据的情况下，根据前述理由也能够预期采用化合物I的常用的可药用盐也具有相似的药理活性。最后，关于联合用药的效果：将具有相似活性的药物联合使用是常用的技术手段，而且本领域已将不同机理的抗糖尿病药物联合给药以增强疗效。如前所述，涉案专利的发明目的在于对化合物I的研究发现，而并非在于选择哪一种药物联合方式能够取得预料不到的技术效果。涉案专利说明书第0019和0043段已记载了组合给药所要达到的效果，其中并没有要求联合给药必须达到协同增效的效果。根据该段记载，本领域技术人员能够理解只要联合给药能够达到通常意义上优异效果，例如增强治疗作用、减少剂量、降低副作用等等，就达到了涉案专利的目的。具体而言，涉案专利说明书实施例7和8分别已经验证了化合物I和吡格列酮和伏格列波糖联合给药的技术效果；表1显示，当使用化合物I和吡格列酮联合使用时，分别以相对于单药组略低的给药剂量，最终达到了最好的降低糖基化血红蛋白的水平；表2显示，化合物与伏格列波糖联合给药组相对于对照组（A）组具有较好的降低血浆葡萄糖水平的效果。上述实验均已证实了化合物I单独给药或与吡格列酮或伏格列波糖联合给药时均能够对糖基化血红蛋白和血浆葡萄糖有较好的降低作用，且二者联合给药时可一定程度上降低各自的给药剂量。由此可见，实施例7和8已经证实了联合给药后能够达到涉案专利的预期效果。此外，其中吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属于胰岛素增敏剂，伏格列波糖属于a-糖苷酶抑制剂，能够抑制碳水化合物分解为单糖，二者均是本领域常用的降糖药物，具有一定的代表性。实施例7和8已验证了化合物I与二者联合使用的效果，在没有相反证据证明的前提下，本领域技术人员能够预期化合物I与一些常用的抗糖尿病相关的药物联合使用也能够发挥降低血糖的作用。至于化合物I是否能够用于治疗I型糖尿病，如前所述，证据3本身不予接受，不能达到所述证明目的，该理由自然也无法得到支持。如前所述，根据涉案专利说明书中可以确认化合物I的用途涉及DPP-4相关疾病，具体说是II型糖尿病等，即说明书中已经记载了所述化合物I及包含该化合物I的组合物的用于DPP-4相关疾病的用途，已经充分公开了涉案专利要求保护的技术方案。综上所述，涉案专利说明书对化合物I的制备过程、中间产物、化合物确认和效果验证均作出了清楚完整的说明，本领域技术人员能够根据说明书记载的内容获得化合物I并预期其药理活性。证据1-3、证据13不能说明涉案专利说明书公开不充分，本领域技术人员基于说明书的记载能够实现权利要求1-44的技术方案，并确信可产生所述技术效果，说明书符合专利法第26条第3款的规定。四、关于专利法第二十六条第四款专利复审委员会经审查认为，（1）如前所述，本专利说明书对化合物I的制备过程、中间产物、化合物确认和效果验证均作出了清楚完整的说明，本领域技术人员能够根据说明书记载的内容获得化合物I并预期其药理活性。根据说明书的记载，并没有要求联合给药必须达到协同增效的效果，本领域技术人员能够理解只要联合给药能够达到通常意义上优异效果，例如增强治疗作用、减少剂量、降低副作用等等，就达到了本专利的目的。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属于胰岛素增敏剂，伏格列波糖属于a-糖苷酶抑制剂，能够抑制碳水化合物分解为单糖，二者均是本领域常用的降糖药物，具有一定的代表性。实施例7和8已验证了化合物I与二者联合使用的效果，本领域技术人员预期化合物I与一些常用的抗糖尿病相关的药物联合使用也能够发挥降低血糖的作用，在没有相反证据证明的前提下，对请求人这一主张不予支持。（2）对于请求人主张的所述日剂量范围得不到支持的观点，合议组认为，首先，涉案专利权利要求1-44虽然限定所述化合物I的口服日剂量为5毫克至250毫克，但是该特征属于给药特征，仅体现在医生的用药过程中如何选择，对药物的组成和结构没有限定作用，不会对权利要求的保护方案产生影响，也即该日剂量范围由医生在用药过程中选择决定，对于权利要求1-44所涉及的产品能否得到说明书的支持没有实质影响。其次，即使将医生用药过程中对用药剂量范围的选择考虑在内，对于化合物I的降血糖效果，说明书记载的实验中分别针对II型糖尿病患者开展了三个剂量（25mg/d、100mg/d、400mg/d）的研究，并记载了相关实验结果，证实在所述剂量范围内，可以有效实现降血糖的技术效果；在药物联用部分，针对所述小鼠动物模型采用了76.4±8.0mg/kg体重/天的剂量，56.5±3.1mg/kg体重/天的联用剂量，并发现具有较好的降血糖作用；虽然400mg/d的剂量未要求保护，但这并不会成为本领域技术人员怀疑在5-250mg/d用药剂量范围下无法实现所述降血糖技术效果的依据；据此，本领域技术人员基于说明书的记载并不会怀疑5-250mg/d的给药剂量范围内无法实现治疗效果。综上，请求人的理由不成立，权利要求1-44能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。五、关于专利法第二十九条第一款本专利权利要求1为药物组合物权利要求的产品权利要求，具体技术方案如前所述，就药物产品类权利要求而言，此类权利要求的主题并非疾病的治疗方法，不能用来约束医生的用药选择，否则将不符合专利法第二十五条关于“疾病的诊断和治疗方法”不能被授予专利权的相关规定。因此，药物组合物权利要求中所包含的用药过程特征属于医生在治疗过程中如何选择用药的过程，其本身实质上不属于药物组合物权利要求的技术特征，对其保护范围并无实质影响，在理解此类权利要求及其保护范围时，不应纳入考虑范围。因此，本专利权利要求1虽然限定所述化合物I的口服日剂量为5毫克至250毫克，但是该特征属于给药特征，仅体现在医生的用药过程中如何选择，对药物的组成和结构没有限定作用，不对权利要求的保护方案产生影响，因此，本专利权利要求1实质技术方案应理解为：药物组合物，其包含具有所述化学式结构的化合物I和药学上可接受的载体，其中化合物I以药学上可接受的盐或游离碱的形式存在。根据说明书中记载，本专利属于糖尿病治疗的技术领域，具体来说涉及使用新的DPP-4抑制剂来用于糖尿病治疗的技术领域；说明书中记载要解决的技术问题是使用包含作为新的DPP-4抑制剂的化合物I的组合物用于抑制DPP-4活性，从而有效治疗糖尿病；说明书中记载了化合物I的合成途径，并记载和证实了如下技术效果：通过提供包含所述结构式且以游离碱或药学上可接受盐的化合物I的组合物口服给药，可有效抑制血浆DPP-4活性，可实现有效降低Ⅱ型糖尿病的血糖、糖基化血红蛋白和空腹果糖胺水平的技术效果，还可以与其他药物联用来有效降低糖基化血红蛋白和血糖水平。证据4的发明名称为“二肽基肽酶抑制剂”（即DPP-4抑制剂），根据其说明书中所记载，该发明涉及DPP-4相关疾病尤其是糖尿病治疗的技术领域，其要解决的技术问题是提供一种新的DPP-4抑制剂来有效地治疗Ⅱ型糖尿病。为了解决所述技术问题，证据4提供了包含所述化合物的药物组合物，该药物组合物用于治疗已知受DPP-4的介导或者已知用DPP-4抑制剂治疗的疾病状态作为基本技术方案之一。证据4说明书发明内容部分对该发明各基本技术方案中的具体技术特征进行了阐释，强调了所述药物组合物适合于包括口服在内的途径给药；并指出本发明化合物可以是游离碱形式或酸加成盐形式。对于具体的药物而言，证据4中强调了化合物4（即本专利权利要求1中所述化合物I）的合成路径以及所述的化合物4的具体结构；还强调了可以分离苄腈产物的游离碱，以及产物进一步转化为相应的酸加成盐；以及包含所述化合物的药物组合物，所述药物组合物适合于包括口服在内的途径给药；证据4中还记载利用各种测定法测试化合物的蛋白酶抑制作用，观察到表现出选择性DPP-4抑制活性。就具体技术方案而言，从文字记载来看，证据4形式上没有明确记载和本专利权利要求1表述方式完全相同的技术方案。但是，证据4已经记载了使用根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物作为DPP-4抑制剂来制备药物用于所述疾病的治疗作为基本技术方案，说明书发明内容部分还对该发明基本技术方案中的各技术特征进行了阐释，根据证据4整体记载，本领域技术人员能够确认所述证据4所记载的药物组合物中的所述作为活性成分的化合物可以以游离碱或可药用的酸加成盐的方式制备成组合物以口服方式提供，因此证据4已经记载了和本专利权利要求1相同的技术方案。就证据4记载的技术方案的技术效果而言，证据4记载了所述化合物和组合物给药治疗的疾病的实例包括但不限于DPP-4抑制的病症，具体为糖尿病、Ⅱ型糖尿病等；实施例中还记载了DPP-4测定法，并记载了化合物表现出选择性DPP-4抑制活性，对DPP-4的表观抑制常数（Ki）在约10-9M至约10-5M的范围内。虽然证据4中验证的是具有DPP-4抑制活性，而本专利说明书中除了验证了DPP-4抑制活性外，还进一步针对新诊断的Ⅱ型糖尿病患者展开临床试验证实了降血糖效果，还针对小鼠开展了药物联用的降血糖研究。但是，本领域技术人员结合常识并根据证据4的整体记载足以确认，具有DPP-4抑制活性意味着可以通过抑制DPP-4对GLP-1的裂解，从而刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌等机制来降低血糖，进而用于治疗Ⅱ型糖尿病。因此，将证据4作为一个整体进行分析，本领域技术人员基于常识能够确认，包含化合物4的药物组合物适用于Ⅱ型糖尿病的治疗。本专利说明书中在糖尿病患者和小鼠上开展的降血糖研究是对证据4已验证DPP-4抑制活性效果的进一步丰富和完善，并未产生新的技术效果。因此，证据4披露技术方案与本专利权利要求1具有相同的技术效果。在技术方案、技术效果相同基础上，结合本专利和证据4披露的整体信息还可得知，证据4披露的技术方案和本专利权利要求1均属于糖尿病治疗的技术领域，具体来说涉及使用DPP-4抑制剂来治疗糖尿病的技术领域，要解决的技术问题都是制备适合治疗糖尿病的DPP-4抑制剂化合物及其药物组合物。综上，证据4中已经披露与本专利权利要求1相同主题的发明。本专利要求享有优先权的US60/717558（申请日为2005年9月14日）和US60/747273（申请日为2006年5月15日）均已非首次申请，权利要求1不能享有这两件在先申请的优先权。权利要求2-11均为药物组合物权利要求，均分别在权利要求1的基础上进一步限定了日剂量给药范围或限定了具体的日剂量给药，同样，所述日剂量范围和具体的日剂量均为给药特征，并未使所述制药用途的技术方案发生实质改变，基于前述和权利要求1相同的理由，同样，权利要求2-11的技术方案在整体上与证据4中记载的技术方案不构成区别，构成相同的技术方案，且二者属于相同的技术领域，解决了相同的技术问题，实现了相同的技术效果，因而证据4已经构成了相同主题的在先发明，权利要求2-11所要求享有的US60/717558（申请日为2005年9月14日）和US60/747273（申请日为2006年5月15日）的外国优先权均已非首次申请，从而所要求享受的优先权不能成立。由于在本专利权利要求12要求的优先权日之前的证据4、证据5中记载的药物组合物中并未记载可以包含另一种抗糖尿病药物，即使结合证据10-12来理解，证据4和证据5的技术方案和本专利权利要求12仍然并不相同，因此证据4和证据5中均未记载和权利要求12相同主题的发明，即在本专利的优先权日之前并不存在更早的记载了权利要求12相同主题的发明，因此亚宝公司所主张的事实并不成立。在引用权利要求1-11的前提下，本专利权利要求31-40所要求享有的US60/717558（申请日为2005年9月14日）和US60/747273（申请日为2006年5月15日）的外国优先权均已非首次申请，从而所要求享受的优先权不能成立。当权利要求41-44引用权利要求1-11、以及引用权利要求1-11的权利要求31-40时，证据4中已经记载了和本专利权利要求41-44相同主题的发明，因此，当直接或间接引用权利要求1-11时，本专利权利要求41-44所要求享有的US60/717558（申请日为2005年9月14日）和US60/747273（申请日为2006年5月15日）的外国优先权均已非首次申请，从而所要求享受的优先权不能成立。当权利要求31-44引用权利要求12-30时，以及权利要求41-44引用基于权利要求12-30的权利要求31-40时，出于和评述权利要求12相同的理由可知，由于在本专利优先权日之前的证据4、证据5中记载的药物组合物中并未记载可以包含另一种抗糖尿病药物，证据4和证据5的技术方案和本专利权利要求31-44中以上技术方案并不相同，因此证据4和证据5中均未记载和权利要求31-44上述技术方案相同主题的发明，即在本专利的优先权日之前并不存在更早的记载了权利要求31-44上述技术方案相同主题的发明，因此亚宝公司所主张的事实并不成立。在优先权不成立的前提下，判断本专利相关权利要求或相关权利要求中的技术方案是否具备新颖性、创造性的时间节点，应为本专利的申请日，即2006年9月13日。对于能够享受所述优先权的那部分权利要求和技术方案，判断其是否具备新颖性、创造性的时间节点，应为本专利的最早优先权日，即2005年9月14日。六、关于专利法第二十二条第二款本专利权利要求1-11要求保护的技术方案如前所述。证据4为本专利的专利权人的另一在先专利申请的公开文本，其申请日为2004年12月15日，公开日为2005年10月13日，由于本专利权利要求1-11不能享受优先权，因证据4公开时间早于本专利的申请日，构成现有技术，可以用于评述本专利是否具备新颖性。本专利权利要求1-11要求保护的技术方案和证据4相比，仅分别进一步限定了日剂量范围或具体的日剂量，但由于这些内容的加入对所述权利要求的技术方案本身未产生进一步的限定作用，致使所述权利要求的技术方案在整体上与证据4中记载的技术方案无实质区别，即证据4中已经公开了和权利要求1-11相同主题的发明，二者所属技术领域，要解决的技术问题，所采用的技术方案以及所能够实现的技术效果均相同，因此，本专利权利要求1-11相比证据4不具备新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。证据4和5中均未记载和权利要求12相同主题的发明，因此证据4和证据5中均未公开和权利要求12相同主题的发明，即在本专利的优先权日之前并不存在更早的公开了权利要求12相同主题的发明，因此亚宝公司所主张的事实并不成立。据此，亚宝公司的主张不成立，证据4不能构成现有技术，权利要求12具备新颖性，符合专利法第二十二条第二款的规定。同理，当权利要求31-44引用权利要求1-11时，其技术方案不能享受优先权，因证据4公开时间早于本专利的申请日，构成现有技术，可以用于评述本专利权利要求31-44中这部分技术方案是否具备新颖性。如前所述，本专利权利要求31-44引用权利要求1-11时所要求保护的技术方案和证据4相比无实质区别，即证据4中已经公开了相同主题的发明，二者所属技术领域，要解决的技术问题，所采用的技术方案以及所能够实现的技术效果均相同，因此，当权利要求31-44引用权利要求1-11时，不具备新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。七、关于专利法第二十二条第三款专利复审委员会经审查认为，亚宝公司关于本专利不具备创造性的无效理由均不成立。八、关于专利法实施细则第二十条第一款专利复审委员会认为，本专利权利要求12-30和直接或间接引用权利要求12-30的权利要求31-44符合专利法实施细则第二十条第一款的规定。据此，专利复审委员会作出被诉决定，决定：宣告本专利权利要求1-11，以及直接或间接引用权利要求1-11的权利要求31-44无效，在权利要求12-30，直接或间接引用权利要求12-30的权利要求31-44的基础上继续维持本专利有效。原告亚宝公司诉称：一、本专利说明书公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定。1.本专利用于制备化合物I的原料化合物IV的杂质含量高达10％。本领域技术人员难以相信，本专利使用如此高杂质含量的产品进行结构表征，能够获得说明书[0182]段记载的氢谱和质谱数据。2.本专利说明书[0185]段制备的产品包含化合物I及其异构体的混合物，但未记载如何将其包含异构体混合物的产品分离纯化以得到化合物I的TFA盐。3.说明书记载的表征数据无法确认本专利制备的产品。综上，本领域技术人员根据本专利说明书公开的内容，无法制备并确认其声称得到的化学产品，继而无法确信实施例中记载的药理活性数据是由何种化学产品产生的，导致根据本专利说明书的记载无法实施本发明的技术方案。二、权利要求1-44得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。由于权利要求1-44保护的技术方案在说明书中公开不充分，故基于同样理由，其也得不到说明书的支持。综上，被诉决定事实认定不清，法律适用有误，导致其就专利法第二十六条第三、四款的结论不能成立，请求法院依法予以撤销，并责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局辩称：一、关于专利法第二十六条第三款。1.本专利说明书中已经记载了化合物I的反应路线，从化合物II开始经历化合物II、化合物ⅣV到最终产物的整个流程图，所述反应路线是常规反应类型，且说明书中已经记载了具体细节包括每一步骤的主要反应物、溶剂和具体反应条件和详细参数，还记载了中间产物化合物II、化合物IV的核磁数据和质谱数据。据此，本领域技术人员足以确认可以得到所述化合物I。2.原告并未提出足够的证据来证明通过该反应路线存在不可实现之处，从而无法得到化合物I，具体理由如下：（1）关于原告计算的化合物IV的分子量，虽然理论上可以根据原料的量来计算产物量及具体分子，但实际情况中通常本领域技术人员不会通过该方式来进行反向推算。在涉案专利说明书对于所述反应的原理、反应历程、具体技术参数等均予以清楚记载，且通过核磁共振等检测方式已经确认了化合物的结构、分子式等信息的情况下，原告所述的反向推断并不成立。（2）关于原告所述的杂质含量高达10％等、杂质结构如何不确定高含量杂质的化合物的结构表征导致后期确认数据无法接受等主张，被诉决定已经予以了具体阐释，由于涉案专利的所述合成路线为多步骤，在实际操作中往往存在多种可能的干扰因素，杂质存在即使一种可能的影响因素，在整个反应过程已经清楚记载的前提下，化合物IV的投料量和摩尔数之间存在不对应不能说明化合物IV本身结构不清楚，也不能阻碍本领域技术人员根据该反应式最终获得化合物I。（3）关于异构体，坚持被诉决定认定，确实卤代反应中可能会发生位置异构，但异构化本身并非不可控，可以通过反应条件、参数等来予以控制，在涉案专利已经明确了具体的反应条件、参数等，在无其它证据的情况下，原告所声称的异构化并不会成为导致涉案专利无法实施的影响因素。后期的进一步纯化研究并不能否认按照涉案专利说明书公开的方法已足以得到所述化合物I。（4）关于核磁共振表征数据，被诉决定认定无误，坚持被诉决定观点，涉案专利说明书确实存在瑕疵，将所述数据对应为化合物I的TFA盐，但本领域技术人员根据常识即可理解实际上该数据只能对应于化合物I的游离碱本身，而不能对应于TFA盐。进而，原告所进一步分析的理由均不成立。二、关于专利法第二十六条第四款。基于前述论述，原告此点理由亦不成立。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。第三人武田株式会社述称，原告请求撤销被诉决定的诉讼请求缺乏法律依据和事实基础，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本专利是专利号为201210332271.8、名称为“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”的发明专利，申请日为2006年9月13日，最早优先权日为2005年9月14日，专利权人为武田株式会社。本专利授权公告时的权利要求书如下：“1.药物组合物，其包含具有下式结构的化合物I和药学上可接受的载体，其中化合物I以药学上可接受的盐或游离碱的形式存在，并且以5毫克至250毫克的日剂量给药。2.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以10毫克至200毫克的日剂量进行给药。3.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以10毫克至150毫克的日剂量进行给药。4.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以10毫克至100毫克的日剂量进行给药。5.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以10毫克的日剂量进行给药。6.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以12.5毫克的日剂量进行给药。7.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以20毫克的日剂量进行给药。8.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以25毫克的日剂量进行给药。9.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以50毫克的日剂量进行给药。10.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以75毫克的日剂量进行给药。11.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物I以100毫克的日剂量进行给药。12.药物组合物，其包含具有下式结构的化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物，以及药学上可接受的载体，其中化合物I以药学上可接受的盐或游离碱的形式存在，并且以5毫克至250毫克的日剂量给药。13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。14.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、胰岛素和α2肾上腺素能拮抗剂。15.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARγ/PPARα双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。16.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基-甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-（苯磺酰基）噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，以及它们的任何药学上可接受的盐。17.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物选自二甲双胍及其任何药学上可接受的盐。18.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自格列派特、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，以及它们的任何药学上可接受的盐。19.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自肠降血糖素激素、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。20.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是胰岛素。21.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种GLP-1激动剂。22.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种GLP-2激动剂。23.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是艾塞那肽。24.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，以及它们的任何药学上可接受的盐。25.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。26.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，以及它们的任何药学上可接受的盐。27.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物选自罗格列酮及其任何药学上可接受的盐。28.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物选自吡格列酮及其任何药学上可接受的盐。29.根据权利要求28的药物组合物，其中所述抗糖尿病化合物是盐酸吡咯列酮。30.根据权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自二甲双胍和吡格列酮，以及它们的任何药学上可接受的盐。31.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中该药物组合物被配制成适合通过选自如下的途径给药的形式：口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、鼻内、吸入、阴道、眼内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。32.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中该药物组合物被配制成适合口服的形式。33.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中该药物组合物被配制成适合口服的固体制剂。34.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中该药物组合物被配制成适合口服的片剂或胶囊。35.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中该药物组合物被配制成适合口服的延长释放制剂。36.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以游离碱的形式存在于所述药物组合物中。37.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以药学上可接受的盐的形式存在于所述药物组合物中。38.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以苯甲酸盐的形式存在于所述药物组合物中。39.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以甲苯磺酸盐的形式存在于所述药物组合物中。40.根据权利要求1～30中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以盐酸盐的形式存在于所述药物组合物中。41.一种药剂盒，它包含：多个剂量的根据权利要求1～40中任一项的药物组合物；以及包括一种或多种形式的信息的说明书，该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。42.一种制造品，它包含：多个剂量的根据权利要求1～40中任一项的药物组合物；以及包装材料。43.根据权利要求42的制造品，其中所述包装材料包括用于放置所述多个剂量的药物组合物的容器。44.根据权利要求43的制造品，其中所述容器包括标签，其显示如下内容中的一项或多项：给予所述药物组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。”2018年9月3日，亚宝公司向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是说明书未充分公开权利要求1-44的技术方案，不符合专利法第二十六条第三款的规定，权利要求1-44得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定，权利要求1-12和31-44不具备新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定，权利要求1-44不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，权利要求1-44不清楚，不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定，请求宣告本专利权利要求1-44无效，同时提交了证据1-12和参考资料1：证据1：倪沛洲主编，有机化学，人民卫生出版社，1978年12月第1版，2005年7月第5版第34次印刷，书名页，出版信息页，说明页，前言页，第117、386、393页；证据2：申迪等，苯甲酸阿格列汀的合成及其初步质量研究，中南药学，2016年8月，第14卷第8期，第813-816页；证据3：苯甲酸阿格列汀片说明书，核准日期：2013年7月16日，共2页；证据4：公开号为WO2005/095381A1的国际申请公开文本，公开日期为2005年10月13日，复印件及其中文译文；证据5：公开号为CN102140090A的中国发明专利申请公开文本，公布日期为2011年8月3日；证据6：本专利实质审查过程中对第一次和第二次审查意见通知书的答复意见；证据7：公开号为WO20050246148A1国际申请公开文本，公开日期为2005年3月24日，复印件及其部分中文译文；证据8：公开号为JP2003-300977A的日本专利申请公开文本，公开日为2003年10月21日，复印件及其部分中文译文；证据9：公开号为WO02/02560A1的国际申请公开文本，公开日期为2002年1月10日，复印件及其部分中文译文；证据10：公告号为CN1134412C的中国发明专利申请授权文本，授权公告日为2004年1月14日；证据11：公开号为US20050032804A1的美国发明专利公开文本，公开日为2005年2月10日，及其中文译文；证据12：王怀良主编，临床药理学，高等教育出版社，2004年9月第1版，2004年9月第1次印刷，封面页、书名页，出版信息页，序言页、出版说明页，前言页，目录页，第305-311页；参考资料1：第83585号复审决定书。2018年9月21日，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了武田株式会社，同时成立合议组对本案进行审查。2018年11月6日，武田株式会社针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书，并认为本专利符合专利法以及专利法实施细则的相关规定。同时提交了如下反证：反证1：公开号为US2007/0066635A1、公开日为2007年3月22日的美国发明专利申请，复印件及其部分中文译文；反证2：NaveenMulakayala等，Synthesisofdipeptidylpeptidase-4inhibitors:abriefoverview,Tetrahedron，第66期，2010年，第4919-4938页；反证3：公布号为US8841447B2、公开日为2014年9月23日的美国发明专利申请，复印件及其部分中文译文。2019年1月8日，专利复审委员会举行口头审理。在口头审理过程中，确认并记录如下事实：（1）亚宝公司当庭放弃证据6，仅供参考。亚宝公司当庭出示了证据1、证据3、证据12的原件，以及国家图书馆出具的证据2的文献复制证明。亚宝公司当庭提交证据13：CN102361557A，2012年2月22日公开，即反证3中国同族专利申请的全文内容，认为武田株式会社的反证3内容不全，证据13包含了权利要求在内的全文内容，相当于反证3的中文全文译文。针对亚宝公司的证据，武田株式会社发表质证意见认为：不认可证据1与本案的关联性。证据2的委托复制日期为2019年1月7日，而完成复制时间为2018年1月7日，相互矛盾。证据3的来源不清楚，不认可其真实性、合法性和关联性。证据2、4不属于本专利的现有技术。不认可证据7-12与本案的关联性。（2）武田株式会社当庭提交了反证4（邢其毅等，基础有机化学，下册，高等教育出版社，1994年6月第2版，2002年5月第7次印刷，封面页，书名页，出版信息页，第645-646页），并出示了反证4的原件，表示反证4用于证实本专利说明书公开充分，反证4说明所述反应中仲胺碱性比伯胺强，会优先反应。针对武田株式会社的反证，亚宝公司发表质证意见认为：反证2未提供原件，不认可其真实性，武田株式会社没有提交反证2的中文译文，在书面意见中也未说明引用反证2的具体内容，即便武田株式会社表示仅使用第4925页的反应式，在武田株式会社的书面意见中也未涉及且未进行翻译。（3）双方同意：专利复审委员会代为进一步核实证据2的真实性。证据13为反证3的中国同族专利申请，武田株式会社提交了反证3的译文部分，以武田株式会社的译文为准，证据13的其他部分，以亚宝公司提交的内容为准。（4）双方就本专利是否符合专利法第二十六条第三款、第四款、优先权是否成立，本专利权利要求1-17是否符合专利法第二十二条第二款、第三款以及专利法实施细则第二十条第一款的规定充分发表了意见。2019年2月1日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2019年2月12日发文。诉讼中，原告和被告均向本院提交了无效审查程序中的证据1、证据3、反证3和反证4，第三人提交了反证1-4。另查，根据中央机构改革部署，专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。以上事实，有本专利授权公告文本、各方当事人提交的证据及当事人陈述等在案佐证。本院认为：鉴于本专利属于申请日在2009年10月1日之前的专利，根据国家知识产权局《施行修改后的专利法的过渡办法》，本案适用2001年专利法，本判决中所引用的法律规定均为2001年专利法的内容。本案的争议焦点为，本专利是否符合专利法第二十六条第三、四款的规定。本案中，原告主张本专利说明书公开不充分，并具体提出四点理由：1.本专利用于制备化合物I的原料化合物IV的杂质含量高，无法确定能够获得说明书[0182]段记载的氢谱和质谱数据；2.本专利说明书[0185]段制备的产品包含化合物I及其异构体的混合物，但未记载如何分离纯化以得到化合物I的TFA盐；3.本专利说明书记载的表征数据无法确认本专利制备的产品。对此，本院认为，首先，原告称用于制备化合物I的原料化合物Ⅳ中的杂质含量高达10％系其自行计算得出，并未提供证据予以支持，而且，即使在本专利第[0185]段所述的制备方法得到的产物含有杂质，也并不意味着本领域技术人员根据本专利公开内容不能实施该制备方法以获得化合物I。根据本专利说明书第[0176]段的记载，清楚显示了化合物IV的结构及其作为中间体合成制备化合物I的过程，第[0182]段中记载了化合物IV的制备方法，第[0185]段中记载了以化合物Ⅳ为原料制备化合物I（TFA盐）的方法。其次，原告称在本专利说明书第[0185]段中制备的产物是化合物I及其异构体的混合物，亦未提供任何证据予以证实。即便卤代反应中可能会发生异构化反应，该异构化本身并非不可控，本领域技术人员可以通过常规的反应条件予以控制，也可以通过常规的纯化方法进行纯化。最后，原告称根据本专利中的表征数据无法确认本专利制备的产物，但亦未提供任何证据证明本专利中的氢谱质谱数据表征的结构与化合物I结构不匹配，相反，说明书中记载的氢谱和质谱数据与化合物I游离碱的结构一致。由此，本专利说明书记载了权利要求中所限定的技术方案，本领域技术人员依据说明书记载的内容可以实现该技术方案，原告的此项诉讼理由不成立。基于前述分析，原告关于本专利权利要求未得到说明书的主张亦不成立。被诉决定关于本专利符合专利法第二十六条第三、四款的规定的认定并无不当。关于被诉决定中认定的其他内容，原告并未提出异议，本院经审查予以确认。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告亚宝药业集团股份有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告亚宝药业集团股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告亚宝药业集团股份有限公司和被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，第三人武田药品工业株式会社可于本判决书送达之日起三十日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  逯 遥人民陪审员  弓家培人民陪审员  翁京芬二〇二一年二月三日法官 助理  柴 鹏书 记 员  田羽洁