中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初11093号原告勃林格殷格翰国际有限公司，住所地德意志联邦共和国殷格翰宾格街**。法定代表人约尔格·施穆尔，专利顾问。委托代理人封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。委托代理人郭杰，北京坤瑞律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**/div>法定代表人申长雨，局长。委托代理人董丽雯，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人何明月。原告勃林格殷格翰国际有限公司因发明专利权无效宣告行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局原专利复审委员会（简称专利复审委员会）做出的第39251号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后依法组成合议庭，指派技术调查官任怡参与诉讼，并通知何明月作为第三人参加诉讼，于2020年5月12日公开开庭进行了审理。原告勃林格殷格翰国际有限公司的委托代理人封新琴、郭杰，被告国家知识产权局的委托代理人董丽雯、刘洪尊到庭参加了诉讼。第三人何明月经本院依法传唤，无正当理由拒不到庭，依法不影响本案审理。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对何明月就勃林格殷格翰国际有限公司拥有的名称为“二肽基肽酶IV抑制剂制剂”的201210068456.2号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而做出。专利复审委员会认定，本专利权利要求均不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款所规定的创造性，决定宣告本专利全部无效。原告勃林格殷格翰国际有限公司诉称：被诉决定认定区别技术特征错误，认定实际解决的技术问题错误，反证1应被接受，且本专利销量良好，故具有创造性。被诉决定认定事实有误，请求法院判决撤销被诉决定，并重新做出无效宣告审查决定。被告国家知识产权局答辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。第三人何明月在法定答辩期内未向本院提交书面意见陈述。本院经审理查明:本专利是专利号为201210068456.2、名称为“二肽基肽酶IV抑制剂制剂”的发明专利，其优先权日为2006年5月4日，授权公告日为2015年2月25日，专利权人为勃林格殷格翰国际有限公司。经查，本专利说明书第0004段记载，在尝试制备选定DPP-IV抑制剂的药物组合物中，已观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制剂显示与例如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精的许多常用赋形剂的不相容性、降解问题或萃取问题，尽管该化合物本身极其稳定，但其与固体剂型中所用的多种赋形剂及赋形剂的杂质反应；氨基似乎与还原糖及其他反应性羰基及（例如在微晶纤维素表面上经过氧化作用所形成的）羧基官能基反应，这些未预见的困难主要在因选定抑制剂的惊人效能而需要的低剂量范围内观察到。需要药物组合物以解决这些与选定DPP-IV抑制剂化合物出乎意料的效能相关的技术问题。本专利说明书共记载了6个制备实施例，实施例1-6中仅记载了制剂的配方和制备方法，并未记载任何实验证据来证实目前权利要求所限定的辅料配方能够解决说明书所声称要解决的技术问题。2018年8月28日，何明月向专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了如下证据：证据1：公开号为CN1675212A的中国发明专利申请公开文本，公开日2005年9月28日，复印件；经查，证据1公开了8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤衍生物、其制备方法及作为DPP-IV活性抑制剂的用途。所述8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤衍生物结构通式如式（I）所示。还公开了含有通式（I）化合物或其生理学上可接受的盐的医药组合物及其制备方法。（参见证据1说明书摘要，说明书第1页第1-14行）。说明书进一步公开了基于上述通式的具体的DPP-IV抑制剂，其中包括：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见证据1实施例2中化合物(142))，1-[([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见证据1实施例2中化合物(252))，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见证据1实施例2中化合物(80))（对应于本专利权利要求1的第1-3个化合物）。所述化合物通过静脉内途径达到上述效果所需的剂量为1至100mg，优选为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选为1至100mg，每个个体为每日1-4次。所述化合物可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起使用，掺入在习用盖伦制剂中，如片剂或涂层片剂、胶囊等（参见证据1说明书第24页第22-29行）。证据1实施例4公开了含有75毫克活性物质的涂层片剂的1个核芯含有活性物质75.0毫克、磷酸钙（即稀释剂）93.0毫克、玉米淀粉（即崩解剂）35.5毫克、聚乙烯基吡咯烷酮（即粘合剂）10.0毫克、羟丙甲基纤维素（即稀释剂）15.0毫克和硬脂酸镁（即润滑剂）1.5毫克。证据1实施例6公开了片剂含有活性物质、粉末状乳糖（即稀释剂）、玉米淀粉（即崩解剂）、胶态硅酸（即助流剂）、聚乙烯吡咯烷酮（即粘合剂）和硬脂酸镁（即润滑剂）。证据2：公开号为US20050020574A1的美国专利申请公开文本，公开日2005年1月27日，复印件；经查，证据2公开了咪唑并嘧啶和咪唑并哒嗪酮及其生理学上可接受盐、其制备方法以及作为DPP-IV活性抑制剂的用途。咪唑并嘧啶和咪唑并哒嗪酮的通式如下。含有通式(I)的化合物的药物组合物或其生理上可接受的盐及其制备方法。（参见说明书摘要，说明书第0002-0003段）。说明书进一步公开了基于上述通式的具体的DPP-IV抑制剂，其中包括：2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮（参见说明书实施例136，权利要求5（4），即本专利权利要求1的第4个化合物）。所述化合物通过静脉内途径达到上述效果所需的剂量为1至100mg，优选为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选为1至100mg，每个个体为每日1-4次。所述化合物可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起使用，掺入在习用盖伦制剂中，如片剂或涂层片剂、胶囊等（参见证据2说明书第134段）。证据2实施例224公开了含有75毫克活性物质的涂层片剂的1个核芯含有活性物质75.0毫克、磷酸钙（即稀释剂）93.0毫克、玉米淀粉（即崩解剂）35.5毫克、聚乙烯基吡咯烷酮（即粘合剂）10.0毫克、羟丙甲基纤维素（即稀释剂）15.0毫克和硬脂酸镁（即润滑剂）1.5毫克。实施例226公开了片剂含有活性物质、粉末状乳糖（即稀释剂）、玉米淀粉（即崩解剂）、胶体二氧化硅（即助流剂）、聚乙烯吡咯烷酮（即粘合剂）和硬脂酸镁（即润滑剂）。证据3：公开号为US20060079541A1的美国专利申请公开文本，公开日2006年4月13日，复印件；经查，证据3公开了3-甲基-7-丁炔-黄嘌呤通式的衍生物、其制备方法及作为DPP-IV活性抑制剂的用途。所述8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤衍生物结构通式如式（I）所示。含有通式(I)的化合物的药物组合物或其生理上可接受的盐及其制备方法。（参见证据3说明书摘要，说明书第0001段）。说明书进一步公开了基于上述通式的具体的DPP-IV抑制剂，其中包括：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤），1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤）（参见实施例2第0256、0263段，即本专利权利要求1的第5、8个化合物）所述化合物通过静脉内途径达到上述效果所需的剂量为1至100mg，优选为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选为1至100mg，每个个体为每日1-4次。所述化合物可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起使用，掺入在习用盖伦制剂中，如片剂或涂层片剂、胶囊等（参见证据3说明书第0098段）。证据3实施例3公开了含有75毫克活性物质的涂层片剂的1个核芯含有活性物质75.0毫克、磷酸钙（即稀释剂）93.0毫克、玉米淀粉（即崩解剂）35.5毫克、聚乙烯基吡咯烷酮（即粘合剂）10.0毫克、羟丙甲基纤维素（即稀释剂）15.0毫克和硬脂酸镁（即润滑剂）1.5毫克。实施例5公开了片剂含有活性物质、粉末状乳糖（即稀释剂）、玉米淀粉（即崩解剂）、胶体二氧化硅（即助流剂）、聚乙烯吡咯烷酮（即粘合剂）和硬脂酸镁（即润滑剂）。证据4：公开号为WO2005085246A1的PCT国际专利申请公开文本及其国际检索报告，公开日2005年9月15日，复印件；经查，证据4公开了8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的衍生物、其制备方法及作为DPP-IV活性抑制剂的用途。所述8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤衍生物结构通式如式（I）所示。含有通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。（说明书摘要，说明书第1页第1-19行）。说明书进一步公开了基于上述通式的具体的DPP-IV抑制剂，其中包括：1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第47页实施例1化合物(30))，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第49页实施例1化合物(39))，1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第52页实施例1化合物(52))，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第57页实施例1化合物(81))，1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第58页实施例1化合物(82))，1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参见说明书第58页实施例1化合物(83))（上述化合物即本专利权利要求1的第6、7、9-12个化合物）。所述化合物通过静脉内途径达到上述效果所需的剂量为1至100mg，优选为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选为1至100mg，每个个体为每日1-4次。所述化合物可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起使用，掺入在习用盖伦制剂中，如片剂或涂层片剂、胶囊等（参见证据3说明书第14页第5-16行）。证据4实施例2公开了含有75毫克活性物质的涂层片剂的1个核芯含有活性物质75.0毫克、磷酸钙（即稀释剂）93.0毫克、玉米淀粉（即崩解剂）35.5毫克、聚乙烯基吡咯烷酮（即粘合剂）10.0毫克、羟丙甲基纤维素（即稀释剂）15.0毫克和硬脂酸镁（即润滑剂）1.5毫克。实施例4公开了片剂含有活性物质、粉末状乳糖（即稀释剂）、玉米淀粉（即崩解剂）、胶体二氧化硅（即助流剂）、聚乙烯吡咯烷酮（即粘合剂）和硬脂酸镁（即润滑剂）。证据5：公开号为EP1537880A1的欧洲专利申请公开文本及其国际检索报告，公开日2005年6月8日，复印件；证据6：公开号为CN1443068A的中国发明专利申请公开文本，公开日2003年9月17日，复印件；证据7：公开号为JP2001-213770A的日本专利申请公开文本，公开日2001年8月7日，复印件；证据8：《国家执业药师手册》，楼凤昌等主编，清华大学出版社，2004年11月第1版第1次印刷，扉页、版权页、正文第957-959页，复印件；经查，证据8公开了片剂辅料包括填充剂（又称稀释剂）、润湿剂与黏合剂、崩解剂和润滑剂，常用的填充剂有预胶化淀粉、甘露醇（即甘露糖醇）等（参见证据8第958-959页）。证据9：《药剂学》，刘蜀宝主编，郑州大学出版社，2004年8月第1版第1次印刷，封面页、版权页、正文第198-219页，复印件；经查，证据9公开了片剂辅料中包括填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，填充剂又称稀释剂，包括甘露醇、可压性淀粉（预胶化淀粉）等。并公开了制粒压片的方法步骤（参见证据9第198-200、204-219页）。证据10：《制药工程导论》，白鹏主编，化学工业出版社，2003年8月第1版第1次印刷，扉页、版权页、正文第223-225页、读秀网相关网页，复印件；经查，证据10公开了片剂的辅料包括填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂等。填充剂系指用以增加片剂的重量与体积，利于成型和分剂量的辅料，有时也称稀释剂，常用的有预胶化淀粉、甘露醇等。还进一步公开了片剂湿法制粒的流程，包括原辅料配料、混合、制粒、加入粘合剂混合制粒、干燥、整粒、掺入润滑剂等总混、压片、包衣等步骤（参见证据10第223、225页）。证据11：《药剂学（第二版）》，奚念朱等主编，人民卫生出版社，扉页、正文第295-304页，复印件。经查，证据11公开了制备片剂需要加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，常用的稀释剂包括改性淀粉（pregelatinizedstarch，即预胶化淀粉），甘露醇（即甘露糖醇）以及无机钙盐如磷酸钙、磷酸氢钙二水物等；并公开了制粒压片的方法步骤（参见证据11第295-296、302-304页）。2018年9月27日，专利复审委员会受理了该无效宣告请求。2018年11月12日，勃林格殷格翰国际有限公司提交意见陈述书，提交了权利要求书全文修改替换页，并提交了如下反证：反证1：关于“试验1-50%利格列汀和50%赋形剂的二组分1:1混合物的粉碎”和“试验2-5%利格列汀和95%赋形剂的二组分混合物的粉碎”的试验数据，复印件；经查，反证1所涉及的实验数据是申请日后补交的，不属于专利原始申请文件记载和公开的内容，也不是本专利的现有技术内容。反证2：证据5的部分相关内容的中文译文；反证3：公开号为CN101095675A的中国发明专利申请公开文本，公开日2008年1月2日，复印件。修改后的权利要求书如下：“1.药物组合物，其包含作为活性成份的具有游离氨基或伯氨基的DPPIV抑制剂化合物或其盐、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂；其中所述DPPIV抑制剂选自1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮；1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤；1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤；1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；该DPPIV抑制剂以0.5mg至10mg的含量存在，且该稀释剂选自无水磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇和预胶化淀粉。2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含另一崩解剂。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含助流剂。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该稀释剂为低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇或预胶化淀粉。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山萮酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。6.如权利要求1所述的药物组合物，其中该粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。7.如权利要求1所述的药物组合物，其中该崩解剂为玉米淀粉。8.如权利要求2所述的药物组合物，其中该另一崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。9.如权利要求3所述的药物组合物，其中任选的助流剂为胶体二氧化硅。10.如权利要求1所述的药物组合物，其中该第一稀释剂为甘露糖醇，该第二稀释剂为预胶化淀粉。11.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：12.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：13.如权利要求1所述的药物组合物，其剂型为胶囊或片剂。14.如权利要求1所述的药物组合物，其剂型为膜包衣片剂。15.如权利要求13或14所述的药物组合物，其包含2-4％的膜包衣。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中该膜包衣包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种颜料。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中该膜包衣包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化钛及氧化铁。18.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，其包含：a.在将粘合剂溶解于溶剂中以产生造粒液体；b.将DPP-IV抑制剂、稀释剂及崩解剂混合以产生预混物；c.将该预混物以造粒液体润湿且随后将经润湿的预混物造粒；d.任选地将经造粒的预混物经筛孔尺寸为至少1.0mm的筛进行筛分；e.将颗粒于约40-75℃下干燥，直至所需干燥失重值达到1-5％的范围内为止；f.将干燥颗粒经筛孔尺寸至少为0.6mm的筛进行筛分；g.将润滑剂添加至颗粒中进行最终混合。19.如权利要求18所述的方法，其进一步包含：h.将该最终混合物压制成片芯；i.制备包衣悬浮液；j.将该片芯以该包衣悬浮液包衣至重量增加2-4％以产生膜包衣片剂。20.如权利要求18所述的方法，其中在步骤g的最终混合之前添加作为外加颗粒的部分赋形剂。21.如权利要求18所述的方法，其中步骤a-e中所产生的颗粒在一锅高切应力造粒方法中产生，且随后于一锅造粒机中干燥。22.权利要求1的组合物或权利要求18的方法，其中所述DPPIV抑制剂选自1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤；或其盐。23.权利要求1的组合物，其中所述DPPIV抑制剂存在的量为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg。24.权利要求1的组合物，其中所述稀释剂选自低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉；所述粘合剂选自共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；所述崩解剂选自玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和预胶化淀粉；和/或所述润滑剂选自滑石粉、聚乙二醇、山萮酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油和硬脂酸镁。25.权利要求1的组合物或权利要求18的方法，其中所述DPPIV抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。”2019年1月9日，专利复审委员会举行口头审理。2019年2月25日，专利复审委员会做出被诉决定。在本案开庭审理过程中，勃林格殷格翰国际有限公司当庭表示，首先，其对于被诉决定之“一、案由”、“二、决定的理由”之“（一）审查基础”、“（二）关于专利法第三十三条”、“（三）证据认定”部分均无异议。其次，假设权利要求1不具备创造性，则其对于权利要求4-6、8、10-12的创造性仍予坚持，而对其余权利要求的创造性则不再坚持。经查，被诉决定中存在“鉴于权利要求1-24不具备创造性应予以无效”之表述，该表述应为“鉴于权利要求1-25不具备创造性应予以无效”；对于该笔误，本院依法予以纠正。上述事实，有经过庭审质证的本专利修改后文本、被告提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。如果说明书未记载任何实验证据证明权利要求的技术方案能够解决说明书所声称要解决的技术问题，根据说明书其它部分的记载和在案证据也不能令本领域技术人员确定目前权利要求的技术方案能够解决所述技术问题，那么说明书所声称的技术问题不能认定为发明实际解决的技术问题。本案中，就权利要求1而言，证据1-4均公开了一种包含作为活性成份的具有游离氨基或伯氨基的DPP-IV抑制剂化合物或其盐的药物组合物，公开了DPP-IV的抑制剂化合物的具体种类（证据1公开了权利要求1的第1-3个化合物，证据2公开了第4个化合物，证据3公开了第5、8个化合物，证据4公开了第6、7、9-12个化合物）以及剂量范围，并公开了所述化合物可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起使用。权利要求1与证据1-4中任一公开的上述技术方案相比，区别特征在于:（1）权利要求1中限定了药物组合物中包含第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂，并且限定了稀释剂选自无水磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇和预胶化淀粉；（2）权利要求1中限定了药物组合物中化合物的含量范围，证据1-4分别公开了相应化合物的剂量范围。因此，本案的争议焦点在于本专利相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题。对此，本专利说明书记载其所要解决的技术问题是解决低剂量DPP-IV抑制剂化合物与特定辅料的不相容性、降解问题或萃取问题。然而，本专利说明书并未记载任何实验证据来证实目前权利要求所限定的辅料配方能够解决说明书所声称要解决的技术问题。虽然说明书第0004段记载了氨基似乎与还原糖及其他反应性羰基及（例如在微晶纤维素表面上经过氧化作用所形成的）羧基官能基反应，但这句话并不足以完全概括出会引起不相容性的辅料的内在机理，譬如其所提及的微晶纤维素本身并不属于还原糖，也不具有羰基或羧基，但其表面上氧化形成的羧基会引起不相容性，即特定辅料在特定条件下发生氧化反应生成的产物也会引起不相容性，0004段也明确记载了赋形剂的杂质也可能引起不相容性。氧化产物和杂质的产生本身具有偶然性和不确定性，哪些辅料会形成带有羧基的氧化产物，哪些辅料会产生杂质，产生的是何种氧化产物或杂质，哪些辅料的氧化产物和/或杂质会对本专利药物组合物的相容性、降解问题或萃取问题产生影响，对于本领域技术人员而言均是难以确定的，需要实验数据加以证明。因此根据本专利说明书的记载不能完全概括出会引起不相容性的辅料类型，也难以令本领域技术人员掌握具有相容性的辅料的配伍规律，因而本领域技术人员根据说明书的记载不能确定目前权利要求的辅料配方不会引起不相容性、降解问题或萃取问题。由于反证1所涉及的实验数据系申请日后补交，且本专利说明书并未记载与声称要解决技术问题相关的任何实验数据，本领域技术人员根据说明书的记载也不能确定目前权利要求的辅料配方不会引起不相容性、降解问题或萃取问题，因此反证1所证明的技术效果并不是所述技术领域的技术人员能够从专利申请文件公开的内容中得到的，其有违先申请制原则和专利制度以公开换保护的本质，不能作为认定本专利技术效果的依据。并且，反证1的内容也不能证明本专利能够解决说明书所声称的技术问题。反证1试验1的试验产品为利格列汀和赋形剂1:1的二组分混合物，试验2为5%利格列汀和95%赋形剂的二组分混合物，即反证1的试验产品均为二组分混合物，而权利要求1的药物组合物中至少含有活性成分、两种稀释剂和润滑剂，因此反证1和权利要求1属于不同的技术方案，各效果之间缺乏必然联系，由反证1的内容不足以证明权利要求1产品的技术效果。反证2是证据5的译文和补充译文，反证3是证据6所涉及化合物的原始公开专利的中文同族，分别用于证明证据5、6所解决的技术问题与本专利无关，没有给出区别特征的启示，反证2、3均未涉及本专利所声称的技术效果，也不能证明权利要求1的产品能够解决说明书所声称的技术效果。对此，由于权利要求1属于开放式权利要求，因此权利要求1中并不排除可能含有权利要求中未指出的其它组分，也不排除可能含有与所述活性成分不相容或可能引起降解、萃取等方面问题的辅料组分，因此目前权利要求的保护范围也涵盖了不能解决说明书所声称的技术问题的技术方案。因此，本专利说明书及在案证据均不能证明权利要求1能够解决说明书所声称的技术问题，权利要求1相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题是，提供一种辅料不同的药物组合物。对于区别特征（1），证据1-4公开了含有相应活性成分的药物组合物中可以含有两种稀释剂、粘合剂、崩解剂即润滑剂，并教导了稀释剂可以是磷酸钙这类无机钙盐。证据8-11也表明在片剂辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂属于本领域公知常识，以及甘露糖醇和预胶化淀粉是本领域常用的稀释剂。证据11还公开了无机钙盐如磷酸钙、磷酸氢钙二水物等是常用的稀释剂，无水磷酸氢钙是磷酸氢钙二水物的无水形式，在此基础上选择无水磷酸氢钙作为片剂稀释剂是本领域技术人员容易想到的；低取代羟丙基纤维素也是片剂中的常用辅料。由于本专利并未证明其能够解决低剂量DPP-IV抑制剂化合物与特定辅料的不相容性、降解问题或萃取问题，故权利要求1相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题仅是提供一种辅料不同的药物组合物，因此证据1-4、8-11是否实际公开了低剂量活性成分制剂，是否公开了乳糖、微晶纤维素等辅料，都不影响本领域技术人员从上述证据中获得解决上述技术问题的技术启示。本领域技术人员有动机参考并选用已经公开的辅料类型和公知的常见辅料。对于区别特征（2），证据1-4中任一分别公开了相应化合物的口服途径剂量为1至1000mg，优选为1至100mg，在证据1-4公开了口服剂量范围最低为1mg的情况下，本领域技术人员能够根据制剂需要想到将药物组合物中药物的含量定为1mg或类似的含量范围。因此，权利要求1相对于证据1-4中任意一篇文献和本领域公知常识的结合是显而易见的，不具备专利法规定的创造性。鉴于原告表示如果权利要求1不具备创造性，则其对于权利要求4-6、8、10-12的创造性仍予坚持、而对其余权利要求的创造性不再坚持，故本院以下仅对权利要求4-6、8、10-12的创造性予以评述，而对被告关于其余权利要求不具备创造性的结论予以认可。权利要求4进一步限定稀释剂为低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇或预胶化淀粉，权利要求10进一步限定组合物中该第一稀释剂为甘露糖醇，该第二稀释剂为预胶化淀粉。证据1至4均已公开了使用两种稀释剂的技术方案，甘露糖醇及预胶化淀粉也均是本领域常用的稀释剂，低取代羟丙基纤维素是常用的片剂辅料。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4、10相对于证据1至4中任意一篇文献和本领域公知常识的结合不具备创造性。权利要求5、6进一步限定了润滑剂、粘合剂的具体类型，证据1至4均公开了可以使用硬脂酸镁作为润滑剂、使用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5、6相对于证据1至4中任意一篇文献和本领域公知常识的结合不具备创造性。权利要求8进一步限定另一崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮是本领域常用的崩解剂，使用多种崩解剂也是本领域技术人员通过常规试验能够做到的，本专利说明书也并未证明使用多种崩解剂带来了本领域技术人员预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求8相对于证据1至4中任意一篇文献和本领域公知常识的结合不具备创造性。权利要求11、12进一步限定了药物组合物所包含组分的含量范围。然而在最接近现有技术的基础上，本领域技术人员能够使用常规技术手段对活性成分和辅料的含量进行调整，本专利说明书也没有记载权利要求11、12的技术方案具有预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11、12相对于证据1至4中任意一篇文献和本领域公知常识的结合不具备创造性。综上，本专利全部权利要求均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原告有关主张均缺乏事实依据，本院对此不予支持。由于原告对被诉决定中所涉及的其他内容不持异议，故本院对此不再予以评述。综上，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，符合法定程序。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告勃林格殷格翰国际有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告勃林格殷格翰国际有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告勃林格殷格翰国际有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人何明月可于本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  李冰青人民陪审员  李淑云人民陪审员  钱后兰二〇二一年二月二十三日技术调查官任怡法官助理梁晨书记员张靖思