中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初6373号原告百时美施贵宝公司，住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔县威尔明顿市奥兰治大街**。法定代表人保罗·D·戈利安，副总裁兼助理法律总顾问。委托代理人封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。委托代理人罗天乐，北京坤瑞律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**div>法定代表人申长雨，局长。委托代理人曹克浩，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告百时美施贵宝公司（简称施贵宝公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第120451号复审决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，并于2018年9月13日公开开庭审理了本案。原告施贵宝公司的委托代理人封新琴、罗天乐，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托代理人曹克浩、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对施贵宝公司就名称为“对增殖性疾病进行协同性治疗的抗CTLA-4抗体与各种治疗方案的组合”的第200980161524.6号发明专利申请（简称本申请）所提复审请求作出的，该决定认定：权利要求1和对比文件1的区别在于权利要求1具体限定了易普利姆玛与依托泊苷的组合和施用剂量，另外权利要求1中还可使用依托泊苷的药用盐、溶剂化物或水合物。在对比文件1公开了抗CTLA-4抗体与化疗剂，例如依托泊苷、或者肿瘤特异性疫苗等联合用于治疗恶性肿瘤的用途，公开了联合用药机制，并以10D1（易普利姆玛）和肿瘤特异性疫苗的组合验证了联合用药的有效性的情况下，本领域技术人员在此基础上选择具体的抗体与化疗剂即易普利姆玛与依托泊苷组合只是从可能的技术方案中的常规选择，这种选择是显而易见的。而且根据本申请说明书的记载，两者的组合除取得预料中的抗体提高机体对于化疗剂引起的自体抗原的特异性免疫应答外，也未取得其他预料不到的技术效果，易普利姆玛与依托泊苷的组合的特征不能为所要求保护的技术方案带来突出的实质性特点和显著的进步。权利要求1所限定的易普利姆玛与依托泊苷的施用剂量是与药物的临床使用有关的特征，其属于用药过程中由临床医生根据患者的身体情况和病理状况而确定的具体治疗方案的内容，并未对制药过程产生实质的影响，因此，上述剂量特征不能为所要求保护的技术方案带来突出的实质性特点和显著进步；另外依托泊苷的药用盐、溶剂化物和水合物也是本领域技术人员常规使用的依托泊苷的化合物形式，同样不能使所要求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著进步。因此，权利要求1所要求保护的技术方案相对于对比文件1不具备创造性，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。权利要求2-4是权利要求1的从属权利要求，限定了所治疗的癌症为实体瘤，选自肺癌、肉瘤、纤维肉瘤、胰腺瘤、前列腺癌和结肠癌，限定了所述肿瘤对于化学治疗剂是难治性的。对比文件1公开了所治疗的肿瘤包括T细胞恶性肿瘤，如黑素瘤或前列腺癌（参见对比文件1权利要求26），在此基础上，将易普利姆玛和依托泊苷联合用于其他T细胞恶性实体瘤的治疗是显而易见的，另外，在对比文件1公开了易普利姆玛能够增强依托泊苷的肿瘤治疗效果的基础上，将该组合用于依托泊苷难以治疗的肿瘤类型也是本领域技术人员容易想到的。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-4同样不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求5-8是权利要求1的从属权利要求，限定了抗体与化学治疗剂的施用顺序和给药频次的给药方法特征。然而，化学治疗剂和抗体使用的先后顺序、给药频次等是临床医生根据治疗情况、患者反应所进行的选择，是仅仅体现在用药过程中的特征，未对所要求保护的技术方案带来实质性影响，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求5-8同样不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。据此，专利复审委员会作出被诉决定，维持国家知识产权局于2015年1月22日对本申请作出的驳回决定。原告施贵宝公司不服被诉决定，于法定期限内向本院提起诉讼，其诉称：一、权利要求1中使用的易普利姆玛与依托泊苷的组合不属于常规选择，具有预料不到的技术效果，故权利要求1相对于对比文件1具备创造性。二、将权利要求1中的技术方案用于权利要求2-4所限定的具体肿瘤，并非本领域技术人员容易想到的，故权利要求2-4相对于对比文件1具备创造性。三、在权利要求1具备创造性的情况下，权利要求5-8亦具备创造性。综上，被诉决定认定有误，请求法院依法予以撤销并判令其重新作出复审决定。被告国家知识产权局认为被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本申请是申请号为200980161524.6，名称为“对增殖性疾病进行协同性治疗的抗CTLA-4抗体与各种治疗方案的组合”的发明专利申请，本申请的申请日为2009年10月29日，优先权日为2009年7月20日，公开日为2012年12月12日，申请人为施贵宝公司。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2015年1月22日以本申请权利要求1-10不符合专利法第二十二条第三款的规定为由发出驳回决定，驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2012年3月20日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书附图第1-18页、序列表第1-2页、摘要附图，2012年7月6日提交的说明书第1-46页和说明书摘要，2014年3月6日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1、协同性治疗有效量的抗CTLA-4抗体及化学治疗剂在制备用于在由此需要的哺乳动物中治疗癌症的药物中的用途，其中所述CTLA-4抗体的剂量为约3mg/kg至约10mg/kg，所述化学治疗剂为4’-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]4’-(二氢磷酸酯)或其药用盐、溶剂化物或水合物且剂量为100mg/kg，其中所述治疗足以协同性地降低所述癌症的肿瘤负荷、产生所述癌症的肿瘤消退或减缓所述癌症的肿瘤发展。2、权利要求1的用途，其中所述抗CTLA-4抗体选自易普利姆玛和曲美目单抗。3、权利要求1的用途，其中所述抗CTLA-4抗体易普利姆玛。4、权利要求1的用途，其中所述癌症为实体瘤。5、权利要求4的用途，其中所述实体瘤选自肺癌、肉瘤、纤维肉瘤、胰腺癌、前列腺癌和结肠癌。6、权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗对于所述化学治疗剂是难治性的肿瘤。7、权利要求1的用途，其中所述化学治疗剂在给药所述抗CTLA-4抗体前给药。8、权利要求1的用途，其中所述化学治疗剂与给药所述抗CTLA-4抗体基本同时给药。9、权利要求1的用途，其中所述化学治疗剂每天给药。10、权利要求1的用途，其中所述抗CTLA-4抗体约每三周给药。”驳回决定引用的对比文件如下：对比文件1：公开号为CN1652820A，公开日为2005年8月10日的中国发明专利申请公开书。对比文件1公开了CTLA-4抗体（如10D1，即易普利姆玛）与化疗、放射疗法、肿瘤特异性疫苗等相组合用于哺乳动物恶性肿瘤治疗的方法，其中用于化疗的化疗剂包括博来霉素、卡铂、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、丝裂霉素、紫杉醇、红豆杉醇、长春碱等，对比文件1同时还公开了抗体与上述药物如化疗剂联合用药的基础，即化疗化合物的细胞毒性作用引起的细胞死亡将导致抗原呈递途径中肿瘤抗原水平增加，而抗CTLA-4抗体对CTLA-4的阻断可增强患者体内对癌细胞的记忆或再次免疫应答，增强由化疗释放的肿瘤细胞引发的免疫应答，可以克服化疗导致的免疫抑制效果，因此抗体可用于加强通过标准癌症治疗诱导的免疫，从而减少施用的化疗剂的剂量，另外对比文件1还研究了抗CTLA-4抗体的抗肿瘤效果，并以10D1（易普利姆玛）和肿瘤特异性肽疫苗为例验证了联合用药的有效性（参见对比文件1说明书第4页第21－26行，第6页第17-26行，第16页第24－28行，第18页第22行－第19页第20行，实施例4－6）。施贵宝公司对上述驳回决定不服，向专利复审委员会提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共1页8项），其修改在于在权利要求1中增加了其中所述抗CTLA-4抗体为易普利姆玛的特征，同时适应性删除了权利要求2和3。修改后的权利要求1如下：“1、协同性治疗有效量的抗CTLA-4抗体及化学治疗剂在制备用于在由此需要的哺乳动物中治疗癌症的药物中的用途，其中所述CTLA-4抗体的剂量为约3mg/kg至约10mg/kg，所述化学治疗剂为4’-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]4’-(二氢磷酸酯)或其药用盐、溶剂化物或水合物且剂量为100mg/kg，其中所述治疗足以协同性地降低所述癌症的肿瘤负荷、产生所述癌症的肿瘤消退或减缓所述癌症的肿瘤发展，其中所述抗CTLA-4抗体为易普利姆玛。”专利复审委员会受理该复审请求后，将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门经审查后坚持原驳回决定。此后，专利复审委员会于2017年3月9日作出被诉决定，维持国家知识产权局对本申请作出的驳回决定。另查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本申请权利要求书及说明书、对比文件1及庭审笔录在案佐证。本院认为：一、权利要求1、5-8是否具备创造性本案中，对比文件1公开了抗CTLA-4抗体与化疗剂在联合用于治疗哺乳动物癌症中的用途，也公开了联合用药机制，即抗CTLA-4抗体能够增强机体对于化疗治疗产生的自身肿瘤抗原的免疫应答作用，从而减少施用的化疗剂的剂量。本申请所使用的易普利姆玛属于对比文件1所提及的抗CTLA-4抗体的一种，而本申请使用的依托泊苷属于对比文件1所提及的化疗剂的一种。基于此，在对比文件1已公开抗CTLA-4抗体与化疗剂在联合用于治疗哺乳动物癌症中的用途的情况下，本申请权利要求1这一特定组合具备创造性的前提条件是该组合相对于其他组合具备预料不到的技术效果。本申请权利要求1相对于对比文件1的区别特征除易普利姆玛与依托泊苷的组合外，亦包括对其施用剂量的限定。因施用剂量是与药物的临床使用有关的特征，其属于临床医生根据患者的身体情况和病理状况而确定的具体治疗方案的内容，与制药方法之间并不存在直接、必然的关联性，故该仅体现于临床使用的特征对权利要求1请求保护的制药用途本身并不能具有进一步的限定作用。因而在考虑权利要求1的上述组合是否具备预料不到的技术效果时，对于剂量所带来的技术效果本院不予考虑。原告主张在对技术效果的考量中，除被诉决定中所认定的两个区别特征外，还需考虑权利要求1主题名称中的“协同性治疗有效量”这一限定。因该限定实际对应的是被诉决定中所认定的施用剂量，基于前述理由，该特征无需单独考虑。基于此，在考虑权利要求1的上述组合是否具备预料不到的技术效果时，仅需考虑易普利姆玛与依托泊苷这一特定组合而无需考虑施用剂量。由说明书记载可知，本申请所采用的易普利姆玛与依托泊苷的组合针对不同肿瘤而言其效果具有较大差别。在实施例3中显示该组合针对M109皮下肿瘤模型没有观察到任何作用，但在M109肺转移模型以及SAIN纤维肉瘤模型中显示有协同作用。表3所记载的针对SA1N纤维肉瘤的抗肿瘤活性的数据中，该组合具有好于其他组合的效果，但在表1中记载的针对M109肺癌皮下肿瘤的抗肿瘤活性中，该组合未被观察到任何增加，具有增加效果的是其他组合。因本申请权利要求1适用于全部癌症，而由上述数据可以看出，本申请所采用的易普利姆玛与依托泊苷的组合与其他组合相比，并非对全部癌症均必然具有更好的技术效果，相应地，亦无法得出其具有预料不到的技术效果这一结论。据此，原告认为权利要求1具备创造性的相关主张不能成立，本院不予支持。在权利要求1不具备创造性的情况下，原告认为因权利要求1具备创造性，故权利要求5-8亦具备创造性的主张不能成立。二、权利要求2-4是否具备创造性权利要求2-4对于适应症进行了限定，其中权利要求2限定的是实体瘤，权利要求3对实体瘤的种类进行了具体限定，而权利要求4则限定了所述肿瘤对于化学治疗剂是难治性的。对比文件1中所公开的黑素瘤亦为一种实体瘤，在对比文件已给出这一启示的情况下，本领域技术人员有动机将其适用于其他实体瘤。同理，在对比文件1所公开的黑素瘤亦为一种化学治疗剂难以治疗的肿瘤的情况下，本领域技术人员同样有动机将本申请这一组合适用于化学治疗剂难以治疗的肿瘤，据此，权利要求2-4的获得无需创造性劳动。原告的相关主张不能成立，本院不予支持。综上所述，原告的诉讼请求缺乏事实和法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告百时美施贵宝公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告百时美施贵宝公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告百时美施贵宝公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，同时交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  芮松艳人民陪审员  梁 京人民陪审员  张 锋二〇一九年八月十二日法官 助理  段重合技术调查官林冠书记员刘海璇