中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初8188号原告：拜耳医药股份有限公司，住所地德意志联邦共和国柏林穆勒街**。法定代表人：多里安·伊姆勒，专利负责人。（未到庭）委托诉讼代理人：钟守期，男，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。（到庭）委托诉讼代理人：王媛，女，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。（到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，住，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**/div>法定代表人：申长雨，局长。（未到庭）委托诉讼代理人：张玲玲，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托诉讼代理人：史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）案由：发明专利驳回复审行政纠纷。被诉决定：第168834号复审决定（见附件）。被诉决定作出时间：2018年12月28日。本院受理时间：2019年7月9日。开庭审理时间：2020年5月21日。被诉决定系被告针对原告就申请号为201280064016.8的发明专利申请（以下简称本申请）所提复审请求而作出。被告在该决定中认为：本申请权利要求1-6不具备《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性，维持驳回决定。原告诉称：第一，被诉决定认定事实存在错误，本申请显著提高的生物利用度并非改善溶出带来的。本申请实施例部分提供了对比例，即艾默德斯丙缩酮甘油溶液，在该溶液中，艾默德斯处于充分溶解状态，本领域公知“溶出”是药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂中溶解到给定溶剂的过程，对于该溶液剂，由于活性成分已经溶出，因此该制剂完全免除了溶出过程，相比于该溶液剂，本申请制剂的生物利用度依然显著提高。第二，被诉决定认定本申请实际解决的技术问题不准确，应为改善艾默德斯制剂的生物利用度，达到显著优于艾默德斯丙缩酮甘油溶液的程度。第三，本领域技术人员缺少将艾默德斯制备成固体分散体的动机。首先，对比文件3教导了艾默德斯为溶解不好的活性成分，而公知常识教导固体分散技术能够改善难溶药物的溶出和吸收，从而提高生物利用度。对比文件3的技术方案并非艾默德斯活性成分本身，而是包含艾默德斯和其他成分的固体药物制剂，对比文件3的固体药物制剂能够在胃肠道中完全溶解，不存在溶出差的问题，因此本领域技术人员没有动机从对比文件3出发结合公知常识得到本申请的技术方案。其次，对比文件3教导了固体分散技术能够让溶出、生物利用度提高到比普通固体制剂或固体药物本身更高的程度，但本领技术人员基于对比文件3想不到相同的技术能够让溶出、生物利用度提高到比溶液剂1.5-2倍甚至更高的程度。再次，被诉决定错误认定提高生物利用度是通过改善溶出实现的。最后，公知常识证据《药剂学》直接公开的技术手段系固体分散，并非无定形，因此给出的教导是通过提高固体分散程度能够提高药物的溶出和生物利用度，本领域技术人员公知无定形属于药物的物相状态，药物的固体分散程度与药物的物相状态是不同的概念。综上，本申请的创新之处在于艾默德斯的“无定形形式”，取得了意料不到的技术效果，本申请权利要求1具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，被诉决定认定事实不清，结论错误，请求法院判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出审查决定。被告辩称：第一，被诉决定认定本申请实际解决的技术问题正确。第二，对比文件3公开了艾默德斯溶解不太好的技术问题，本领域技术人员在获知相关信息的基础上，有动机和能力结合本领域公知常识及常规技术手段解决该问题。虽然对比文件3公开了具体的方案获得不同的释放特性，但这不妨碍本领域技术人员采用其他常规技术手段解决技术问题。第三，本申请艾默德斯丙缩酮甘油溶液的溶剂为丙缩酮甘油，而非水，与胃肠道介质性质相差较大。虽然艾默德斯在丙缩酮甘油溶液呈分子形式，但在进入胃肠道后仍然会存在向体液扩散及吸收的问题，且丙缩酮甘油溶液并非本领域常见的生物利用度评价体系，因此，本申请对比例不能证明药物生物利用度的提高与溶出增加无关。从公知常识证据公开的内容可知，固体分散技术具有提高药物生物利用度的效果，其机理在于改善药物的溶出与吸收，因此本申请的技术效果是本领域技术人员可以合理预期的。第四，对比文件3公开了艾默德斯是溶解不太好的活性成分，公知常识证据教导采用诸如PVP等水溶性载体的固体分散技术能提高难溶性药物的生物利用度，无定形形式是固体分散体的常见形式之一，特别是PVP为无定形高分子聚合物，对许多药物都有抑晶作用，因此本领域技术人员有动机利用固体分散技术提高艾默德斯的生物利用度。虽然公知常识证据针对难溶性药物进行教导，没有指出具体药物，但药物溶解度是药物制剂改进的重要考虑因素。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，作出程序合法，审查结论正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：一、本申请（一）申请人：原告。（二）发明创造名称：包含无定形艾默德斯的制剂。（三）申请号：201280064016.8。（四）申请日：2012年12月18日。（五）优先权日：2011年12月21日。（六）驳回决定所针对的权利要求书：“1.制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，所述制剂为熔融挤出物。2.权利要求1的制剂，其还包含表面活性剂。3.药物，其包含前述权利要求之一的制剂和药学上可接受的佐剂。4.权利要求1至2之一的制剂用于制备药物的用途。5.权利要求4的用于制备药物的用途，所述药物用于防治人或动物中的体内寄生虫。6.权利要求5的用途，其中所述体内寄生虫为犬心丝虫。”本申请说明书第[0007]段记载，目前已经发现，无定形艾默德斯相较于结晶艾默德斯在具体基质中具有更好的水溶解度和非常好的生物利用度。第[0126]段记载，通过使用无定形状态的活性物质，Cmax显著提高：从在艾默德斯丙缩酮甘油溶液的情况中的93μg/l至实施例11的片剂的187μg/l和实施例7的片剂的246μg/l。分别地，AUC（0-24h）值不是在该溶液的情况中的508μg/l，而是对于实施例11的片剂为825μg/l，对于实施例7的片剂为1129μg/l。二、对比文件对比文件3公开了一种具有延迟释放的固体药物制剂，包括至少一种药物活性成分、K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物和至少一种填充剂，其中活性药物包括Emodepsid（即艾默德斯），其为溶解不太好（wenigergut）的活性成分，该制剂在胃肠道内尽可能完全地溶解，且在特定时间内尽可能完全释放活性成分，并且与动物是否进食或禁食无关（参见权利要求6，说明书第0011、0093段）；还提供了具体的实施例（参见实施例1）和相应的制备方法（参见说明书第0129-0130段），所述制备方法是混合无水磷酸氢钙、聚维酮90（以及任选的共聚维酮64）和总量一部分的聚维酮25和微晶纤维素，然后，混入Emodepsid和吡喹酮，制粒该混合物与第二部分的聚维酮25的水溶液，在温度低于110℃下，在流化床造粒机中干燥，该颗粒剂经过筛，并将其与人造牛肉调味料、交联羧甲纤维素钠、无水胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后可压制成片剂。所述固体药物制剂适用于防治在人类和在动物饲养和动物育种中在有用动物等情况下存在的病原性体内寄生虫，所述病原性体内寄生虫包括丝虫目等。三、其他事实诉讼过程中，原告提交了公知常识证据《药剂学》，林宁主编，湖北科学技术出版社，2008年1月第1版，第24页至25页及第272页至276页，该证据系被诉决定中引用的公知常识证据。具体公开了药物的溶出速度随固体分散度增加而提高，固体分散技术能将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形形态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度；在常见的水溶性载体材料中，聚维酮（即聚乙烯吡咯烷酮）为无定形高分子聚合物，对许多药物有较强的抑晶作用，用聚维酮制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善；常见固体分散体的类型有低共熔混合物、共沉淀物等。熔融挤出物是固体分散体的常见形式。PVP易吸湿，制成的固体分散物稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。公知常识证据《物理药剂学》，苏德森等主编，化学工业出版社，2004年7月第1版，第87-88页。证明无定形药物无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。公知常识证据《药剂辅料大全》，罗明生等主编，四川科学技术出版社，1993年3月成都第一版，第805-807页。证明共聚维酮是在PVP基础上开发的产品，可溶于水，属于常见的固体分散体裁体。公知常识证据《药剂辅料大全》，罗明生等主编，四川科学技术出版社，2006年1月成都第二版，第104-106页。证明聚维酮、共聚维酮属于常见的固体分散体载体。根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定，本申请公开文本，对比文件3，原告在诉讼阶段提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：根据各方当事人的主张，本案的争议焦点为本申请权利要求1-6是否具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”发明具有突出的实质性特点，是指对本领域技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。发明有显著的进步，是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。判断要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见，通常应当基于最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，继而从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，确定现有技术整体上是否存在技术启示，使得本领域技术人员在面对该技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。一、关于被诉决定认定本申请权利要求1实际解决的技术问题是否正确本案中，被诉决定以对比文件3作为最接近的现有技术，将本申请权利要求1与对比文件3进行对比，被诉决定认定的区别技术特征为：权利要求1限定了在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，所述制剂为熔融挤出物。原告对以对比文件3作为最接近的现有技术和区别技术特征的认定无异议，本院经审查予以确认。被诉决定认定本申请权利要求1实际解决的技术问题为如何改善艾默德斯制剂的生物利用度。原告认为被诉决定对此认定有误，应为改善艾默德斯制剂的生物利用度，达到显著优于艾默德斯丙缩酮甘油溶液的程度。对此，本院认为，确定本申请相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题，应当从区别技术特征出发，确定本申请实际解决的技术问题，不应将实施例中的数据对比而得出生物利用度显著提高作为实际解决的技术问题。因此被诉决定认定本申请实际解决的技术问题正确，本院予以确认。二、关于本申请权利要求1请求保护的技术方案是否具有显而易见性根据对比文件3公开的内容，艾默德斯为溶解性不太好的活性成分。针对不易溶解的活性成分的固体制剂，本领域技术人员有动机改善其溶出和提高生物利用度。结合公知常识《药剂学》的记载，含不易溶活性成分的固体制剂制成固体分散体可以改善溶出与吸收，从而提高生物利用度，常见的为低共熔物或熔融挤出物。而关于活性成分在固体分散体中的存在形式，公知常识记载了可以形成分子、胶体、微晶或无定形形态，还教导了聚维酮对许多药物有较强的抑晶作用。《物理药剂学》公开了无定形药物无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。综上，本领技术人员在有改善不易溶活性成分的溶出从而提高生物利用度的需求的情况下，结合本领域的公知常识，有动机将固体分散体中的活性成分制成以无定形的形式存在，即本领域技术人员能够想到将艾默德斯制成固体分散体，例如常见的熔融挤出物并将活性成分艾默德斯以无定形的形式存在于基质聚乙烯吡咯烷酮中，以改善其溶出和吸收，从而提高生物利用度。公知常识证据《药剂学》公开了固体分散体中活性成分可以为无定形形式，尤其是采用PVP为载体时具有抑晶的作用，公知常识《物理药剂学》公开了无定形相对晶体具有更大的溶解度和溶解速度，因此，本申请权利要求1技术方案的生物利用度的提高效果是可以预期的。原告关于对比文件3已可以较好释放活性成分，不具有启示的主张，本院认为，虽然对比文件3提出发现一种基质系统，如果给药两个或更多个片剂，其在1至6个小时内，优选地释放至少80%的全部活性成分，但并未否定提高艾默德斯溶解性和生物利用度的需求和可行性。原告关于公知常识证据《药剂学》直接公开的技术手段系固体分散，并非无定形，故无技术启示的主张，本院认为，公知常识证据《药剂学》公开了药物的溶出速度随固体分散度增加而提高，固体分散技术能将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形形态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度。最接近的现有技术系固体制剂，改善该固体制剂的生物利用度可以通过形成固体分散体例如熔融挤出物的形式。因此，原告的上述相关主张缺乏依据，本院不予支持。综上，本申请权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。三、关于本申请权利要求2-6是否具备创造性本申请权利要求2限定了制剂中包含表面活性剂，表面活性剂系固体制剂常用辅料，有增溶药物的作用，本领域技术人员有动机在制剂表面加入表面活性剂，在其引用的权利要求1不具备创造性情况下，本申请权利要求2亦不具备创造性。权利要求3限定了药物，包含权利要求1或2之一的制剂和药学上可接受的佐剂。对比文件3已经公开的填充剂系佐剂之一，因此，在权利要求1、2不具备创造性情况下，本申请权利要求3亦不具备创造性。权利要求4-6限定了制药用途，对比文件3公开了固体药物制剂适用于在人类和在动物饲养和动物育种中在有用动物等情况下存在的病原性体内寄生虫，所述病原性体内寄生虫包括丝虫目，本领域技术人员有动机将制剂用于防治人或动物中的包含犬心丝虫等体内寄生虫。因此，在权利要求1、2不具备创造性情况下，本申请权利要求4-6亦不具备创造性。综上所述，本申请权利要求1-6不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，审理程序合法，原告的诉讼理由不能成立，本院不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回拜耳医药股份有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由拜耳医药股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，拜耳医药股份有限公司可在判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局可在判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  张晓津人民陪审员  芮玉奎人民陪审员  白志昀二〇二〇年七月三十日法官 助理  范晓玉技术调查官戴年珍书记员张秋影附件：国家知识产权局专利复审委员会复审请求审查决定（第168834号）一、案由本复审请求涉及申请号为201280064016.8，名称为“包含无定形艾默德斯的制剂”的发明专利申请。2018年09月17日，申请人由拜耳知识产权有限责任公司变更为拜耳医药股份有限公司。本申请的申请日为2012年12月18日，优先权日为2011年12月21日，公开日为2014年09月03日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年08月29日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请。其理由是：权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年06月23日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-126段（即说明书第1-12页）、说明书摘要，以及2015年11月16日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯。2.权利要求1的制剂，其还包含表面活性剂。3.权利要求1的制剂，其特征在于其为熔融挤出物。4.权利要求1的制剂，其特征在于其为共沉淀物。5.药物，其包含前述权利要求之一的制剂和药学上可接受的佐剂。6.权利要求1至4之一的制剂用于制备药物的用途。7.权利要求6的用于制备药物的用途，所述药物用于防治人或动物中的体内寄生虫。8.权利要求7的用途，其中所述体内寄生虫为犬心丝虫。”驳回决定认为：（1）对比文件3（CN102215824A，公开日为2011年10月12日）公开了一种具有延迟释放的固体药物制剂（参见权利要求6，实施例1）。权利要求1与对比文件3的区别在于：权利要求1进一步限定制剂中艾默德斯为无定形形式。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种可替代的艾默德斯制剂。然而，无定形和晶体分别是固体物质两种常见的存在形式，当有效成分从液相中呈固体析出时，通过控制环境条件，可以得到形状不同的晶体或无定形物质。同时，制剂中活性药物以结晶或是无定形形式存在与制剂的制备过程也是密切相关的。对比文件3实施例1制备的片剂中没有明确公开其中的艾默德斯以结晶或是无定形形式存在，而本领域技术人员根据本领域的普通技术知识，容易想到通过使用不同的制备方法从而获得具有无定形形式的艾默德斯制剂。为了提供一种可替代的艾默德斯制剂，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合制剂领域的常规技术手段从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）从属权利要求2-4的附加技术特征为本领域的常规技术手段，因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求5要求保护一种药物。对比文件3公开的固体药物制剂中填充剂即为一种佐剂。因此，在权利要求1-4不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）权利要求6-8要求保护权利要求1-4的制剂的制药用途。对比文件3公开了制剂适用于防治在人类和在动物饲养和动物育种中存在的病原性体内寄生虫（参见说明书第[0110]段）。在此基础上，本领域技术人员显然有动机将包含艾默德斯的制剂用于人体或动物体内常见的体内寄生虫（如犬心丝虫）的防治。因此，在权利要求1-4不具备创造性的情况下，权利要求6-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。申请人拜耳医药股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年12月13日向专利复审委员会提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：①对比文件3的生物利用度得以改善是通过基质系统而实现的，基于此，本领域普通技术人员如果想要改善生物利用度，将会改造基质系统，而不是改造艾默德斯在制剂中的存在形式。现有技术中提高生物利用度的途径有很多种。即便基于本领域常规技术手段，也依然不能显而易见地使用无定形艾默德斯，原因是在发明时制药领域标准的且优选的作法是在制药中尽可能地使用热力学稳定的结晶物质。②本申请的对比例艾默德斯丙缩酮甘油溶液代表一种非常高的标准，因为溶液是分子级的分散，而且丙缩酮甘油是水溶性的，因此不预期其在肠道中产生问题，另外溶液还能避免与片剂崩解有关的问题。与如此高的标准作比较，本发明依然取得了更好的生物利用度，由此证明本发明具有优异的生物利用度。尽管本申请说明书的实施例部分没有包括无定形艾默德斯与结晶艾默德斯的直接对比，然而，无定形形式本身的优异的生物利用度已经明确记载在原说明书中，且已经被相应的实验数据证实。复审请求人提交的附件1指出，对比文件3的国际阶段申请WO2009/135593证明对比文件3使用的艾默德斯为结晶形式，权利要求1相对于对比文件3实际解决的技术问题是改善生物利用度。此外，本发明的无定形艾默德斯相比于对比文件3的结晶艾默德斯的更好的生物利用度也可从对比文件1（LANGEP等，实际公开日为2012年4月19日，参见附件2）中得到进一步印证。复审请求人提交的附件如下：附件1：本申请发明人Venkata-RangaraoKanikanti的英文声明及其中文译文，复印件共6页；附件2：杜塞尔多夫大学图书管理文员的证词中文译文和德文邮件以及论文电子版的德文输入掩码证据，复印件共4页。经形式审查合格，专利复审委员会于2018年01月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：复审请求人在美国同族申请的审查过程中提交的《发明人声明》（即附件1）和对比文件1都是在本申请的优先权日后提交的，均不属于本申请的现有技术，无法证明无定形艾默德斯相比于结晶艾默德斯具有更好的生物利用度。另外，复审请求人并未证明艾默德斯无定形形式的选择相比于其他形式（如结晶形式）取得了任何预料不到的技术效果。在对比例未指明艾默德斯是结晶形式，同时实施例和对比例在基质组成上亦不同的情况下，本申请提供的药代动力学数据无法证明无定形形式的艾默德斯相对于结晶形式的药物具有改善的生物利用度，即没有证明权利要求1相对于对比文件3取得了任何预料不到的技术效果。在现有技术没有给出不能使用无定形形式艾默德斯的相反教导的情况下，本领域技术人员有动机通过使用不同的制备方法获得艾默德斯的无定形形式，并使用该无定形形式的艾默德斯来制备固体制剂，因而坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。合议组于2018年08月10日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件3（参见实施例1，权利要求6，说明书第0011、0093、0129-0130段）的区别特征在于：艾默德斯以无定形形式存在于基质中。基于该区别特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是如何改善艾默德斯制剂的生物利用度。对比文件3明确教导了艾默德斯为溶解性不太好的活性成分，而本领域公知的是，药物的溶出速度随固体分散度增加而提高，固体分散技术能将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形形态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度；在常见的水溶性载体材料中，聚维酮（即聚乙烯吡咯烷酮）为无定形高分子聚合物，对许多药物有较强的抑晶作用，用聚维酮制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善；常见固体分散体的类型有低共熔混合物、共沉淀物等（参见《药剂学》，林宁主编，湖北科学技术出版社，2008年01月第1版，第272-275页）。基于对比文件3公开的固体药物制剂，本领域技术人员在要改善艾默德斯制剂的生物利用度时，有动机根据公知常识利用固体分散体技术，将艾默德斯用聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，使其溶出度明显提高来改善生物利用度，并且也有能力使其以无定形形式存在于聚乙烯吡咯烷酮基质中。因此，本领域技术人员结合对比文件3和公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-4的附加技术特征为本领域的常规技术手段，因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求5要求保护一种药物。对比文件3公开的填充剂属于权利要求5所述“佐剂”的范畴。因此，在权利要求1-4的制剂不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（4）权利要求6-8要求保护权利要求1-4的制剂的制药用途。对比文件3公开了制剂适用于防治在人类和在动物饲养和动物育种中存在的病原性体内寄生虫（参见说明书第0110、0122段）。在此基础上，本领域技术人员有动机将包含艾默德斯的制剂用于制备防治人或动物内常见的体内寄生虫（如犬心丝虫）的药物。因此，在权利要求1-4不具备创造性的情况下，权利要求6-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人陈述的理由，合议组认为：①对比文件3已经公开了艾默德斯为溶解性不太好的活性成分，而将这类溶解性差的药物利用诸如PVP的亲水性载体制成固体分散体以提高其生物利用度，以及无定形形式是药物存在于亲水性载体中的常见形式在本领域都是公知的。现有技术中也没有给出艾默德斯不能以无定形形式存在的反向教导。当仅以提高生物利用度为目的时，本领域技术人员有动机结合对比文件3和公知常识获得本申请权利要求1的技术方案，并且效果也是可以合理预期的。另外，无定形形式的稳定性较差是其应用于药物制剂时的缺点之一，但是就本申请说明书记载的内容来看，也并未证明本申请的制剂实现了艾默德斯以无定形形式存在于制剂中稳定性好的效果。②对于附件1，本申请的实施例中并未记载艾默德斯溶液进入体内后为无定形形式还是结晶形式，虽然在体外艾默德斯是以分子级水平分散于丙缩酮甘油中，但是当进入胃内的亲水性环境中后，艾默德斯作为溶解性差的药物仍然会面临溶出和吸收差的问题，而本领域公知将药物以高度分散形态存在于诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性载体中，有助于药物在水中的快速溶出和吸收，因此实施例7的片剂口服生物利用度较高是本领域技术人员可以合理预期的。另外，即使对比文件3的国际阶段申请公开了艾默德斯为结晶形式，也不会阻碍本领域技术人员用亲水性载体将艾默德斯制成以无定形形式存在的固体分散体，以获得更高的生物利用度。附件2证明了对比文件1的公开日在本申请的优先权日后，因此对比文件1不能作为本申请的现有技术证据。复审请求人于2018年09月25日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求）。相对于复审通知书针对的审查文本，所作修改为：权利要求1中增加“所述制剂为熔融挤出物”的内容，删除权利要求3和4，并对权利要求的编号进行适应性调整。复审请求人认为：①本发明的发明点不是药物剂型，而是艾默德斯的存在形式，本申请的说明书记载了本发明非常好的生物利用度是因为无定形形式，该效果已在实施例部分通过实验数据验证。另外，附件3指出当共沉淀物使用Soluplus作为基质制备时，未能实现生物利用度的改善，这是因为艾默德斯在下一步将共沉淀物制备成片剂制剂的过程中发生了部分重结晶。因此，药物剂型不是本发明取得优异生物利用度的原因，从药物剂型角度评价本发明的创造性是不合适的。②复审通知书中引用的公知常识证据没有提及究竟哪些具体的药物在制备成固体分散体中将具有良好的生物利用度。附件3记载了在很多方面进行努力以改善艾默德斯的生物利用度，并提出血浆水平的大幅度浮动是艾默德斯生物利用度低的原因，在附件3描述的这样的背景技术之下，本领域技术人员没有动机仅依赖公知常识就认为艾默德斯的生物利用度能够通过制备成固体分散体而提高。且公知常识公开的亲水性载体不仅包括PVP，还包括PEG、有机酸等，本领域技术人员没有理由只选择PVP。另外，根据附件3，艾默德斯的吸收位点在十二指肠和空肠，对于这样的肠吸收药物，最合适的不应当是亲水性载体，而应当是肠溶性载体。③在复审通知书中引用的公知常识证据公开的四种分散形式（分子、胶体、无定形、微晶）中，最推荐的应当是分子分散，这正是本申请生物学实施例的对比例中艾默德斯在丙缩酮甘油溶液中的存在形式，因此其应当具有最高的生物利用度，而本发明的制剂取得了比该丙缩酮甘油溶液还高的生物利用度，应当被认为是超出了本领域技术人员的预期。④附件3的公开日晚于本申请的优先权日，但是，按照《专利审查指南》（2017）的规定，一篇文献的公开日晚于某一申请的提交日，不应成为阻碍在该申请的创造性评判中考虑该文献所包含内容的理由。⑤修改后的权利要求1将制剂进一步限定为熔融挤出物，复审通知书中引用的公知常识证据不推荐在熔融挤出物使用PVP，还公开了低共融混合物中的药物一般以微晶形式存在。由此可见，所述的公知常识证据不鼓励本领域技术人员使用PVP制备熔融挤出物，也不鼓励在这样的熔融挤出物中将艾默德斯调整成无定形的形式，因此权利要求1具备创造性。复审请求人答复复审通知书时所提交的权利要求书为：“1.制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，所述制剂为熔融挤出物。2.权利要求1的制剂，其还包含表面活性剂。3.药物，其包含前述权利要求之一的制剂和药学上可接受的佐剂。4.权利要求1至2之一的制剂用于制备药物的用途。5.权利要求4的用于制备药物的用途，所述药物用于防治人或动物中的体内寄生虫。6.权利要求5的用途，其中所述体内寄生虫为犬心丝虫。”复审请求人提交的附件3如下：附件3：PetraLange，“EmodepsidBestimmungdesResorptionsortesundFormulierungskonzeptezurVerbesserungderBioverfügbarkeit”，INAUGURALDISSERTATION，HEINRICH-HEINEUNIVERSIT??TD??SSELDORF，封面、扉页及第46、74-75页，德文和英文，复印件共5页。在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。二、决定的理由1、审查文本的认定复审请求人于2018年09月25日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的审查文本是：2014年06月23日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-126段（即说明书第1-12页）、说明书摘要，以及2018年09月25日提交的权利要求第1-6项。2、关于专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别技术特征，但现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且技术效果可以合理预期，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。本案中，权利要求1请求保护一种制剂，其在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，所述制剂为熔融挤出物。对比文件3公开了一种具有延迟释放的固体药物制剂，包括至少一种药物活性成分、K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物和至少一种填充剂，其中活性药物包括Emodepsid（即艾默德斯），其为溶解不太好（wenigergut）的活性成分，该制剂在胃肠道内尽可能完全地溶解，且在特定时间内尽可能完全释放活性成分，并且与动物是否进食或禁食无关（参见权利要求6，说明书第0011、0093段）；还提供了具体的实施例（参见实施例1）和相应的制备方法（参见说明书第0129-0130段），所述制备方法是混合无水磷酸氢钙、聚维酮90（以及任选的共聚维酮64）和总量一部分的聚维酮25和微晶纤维素，然后，混入Emodepsid和吡喹酮，制粒该混合物与第二部分的聚维酮25的水溶液，在温度低于110℃下，在流化床造粒机中干燥，该颗粒剂经过筛，并将其与人造牛肉调味料、交联羧甲纤维素钠、无水胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后可压制成片剂。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯，所述制剂为熔融挤出物。基于该区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是如何改善艾默德斯制剂的生物利用度。虽然对比文件3没有公开制剂中艾默德斯的存在形式，且根据对比文件3公开的制备方法也不能确定艾默德斯为无定形形式。但是，对比文件3明确教导了艾默德斯为溶解不太好（wenigergut）的活性成分（参见说明书第0093段），而本领域公知的是，药物的溶出速度随固体分散度增加而提高，固体分散技术能将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形形态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度；在常见的水溶性载体材料中，聚维酮（即聚乙烯吡咯烷酮）为无定形高分子聚合物，对许多药物有较强的抑晶作用，用聚维酮制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善；常见固体分散体的类型有低共熔混合物、共沉淀物等，熔融挤出物是固体分散体的常见形式（参见《药剂学》，林宁主编，湖北科学技术出版社，2008年01月第1版，第272-275页）。因此，基于对比文件3公开的固体药物制剂，本领域技术人员在要改善艾默德斯制剂的生物利用度时，有动机根据公知常识利用常见的固体分散体技术，将艾默德斯用聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，使其溶出度明显提高来改善生物利用度，并且也有能力使其以无定形形式存在于聚乙烯吡咯烷酮基质中。因此，本领域技术人员结合对比文件3和公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2进一步限定了制剂中包含表面活性剂。但是，表面活性剂为固体制剂中常用的辅料，通常可以起到增溶药物、促进片剂崩解等作用。对于水溶性差的药物艾默德斯而言，本领域技术人员有动机在其固体剂型的处方中加入表面活性剂起到增溶的作用。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求3请求保护药物，其包含前述权利要求之一的制剂和药学上可接受的佐剂。对比文件3公开的填充剂属于权利要求3所述“佐剂”的范畴。因此，在权利要求1-2的制剂不具备创造性的情况下，权利要求3的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求4-6请求保护权利要求1-2之一的制剂的制药用途。对比文件3公开了所述固体药物制剂适用于防治在人类和在动物饲养和动物育种中在有用动物等情况下存在的病原性体内寄生虫，所述病原性体内寄生虫包括丝虫目等（参见说明书第0110、0122段）。在此基础上，本领域技术人员有动机将包含艾默德斯的制剂用于制备防治人或动物内常见的体内寄生虫（如犬心丝虫）的药物。因此，在权利要求1-2不具备创造性的情况下，权利要求4-6的制药用途也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。3、对复审请求人相关意见的评述针对复审请求人答复复审通知书时陈述的意见，合议组认为：①首先，本申请权利要求1请求保护的发明主题为“制剂”，该保护主题与对比文件3公开的含有艾默德斯作为活性药物的固体药物制剂相同，均涉及含艾默德斯的制剂。虽然对比文件3公开的提高艾默德斯生物利用度的技术手段与本发明不同，但是其明确指出艾默德斯为溶解不太好的活性成分，而本领域公知固体分散技术以及使药物呈无定形形式是提高水溶性差的药物生物利用度的常见方式，从而使得本领域技术人员在面对如何提高艾默德斯生物利用度的问题时，有动机尝试将艾默德斯用常见的水溶性载体（如聚乙烯吡咯烷酮）和常规方法（如熔融挤出法）制备得到固体分散体。另外，药物在固体分散体中的存在形式是由具体使用的载体和制备方法决定的，在本领域技术人员结合对比文件3和公知常识有动机获得权利要求1的技术方案的情况下，通过常规方法和简单试验即可验证获知药物的存在形式。因此，本发明用以提高艾默德斯生物利用度的技术手段并未脱离本领域的普遍认知水平。其次，本申请说明书的生物学实施例中对比了实施例7的片剂和实施例11的片剂的Cmax和生物利用度，其中，实施例7的片剂包含艾默德斯和聚乙烯基吡咯烷酮的溶剂共沉淀物，实施例11的片剂包含艾默德斯和共聚维酮的挤出共沉淀物，但是，本申请的说明书中并未提供试验数据证明实施例7和11中的艾默德斯为无定形状态，因此无法确定所述的Cmax和生物利用度改善是由药物的无定形状态带来的。再者，附件3的公开日已被附件2证明在本申请的优先权日后，因此不能作为本申请的现有技术证据。②复审通知书中引用的公知常识证据是对如何改善药物生物利用度的一般性教导，其明确教导了固体分散技术可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度。即使该公知常识证据没有提及具体的药物，但本领域技术人员仍然可以知晓该技术适用于溶出与吸收有问题的药物，从而有动机尝试将具有这类问题的药物通过固体分散技术来改善生物利用度。虽然公知常识公开的亲水性载体还包括除PVP外的其他种类，但是这并不会阻碍本领域技术人员选择PVP作为亲水性载体，以提高水溶性较差药物的生物利用度。对于本领域技术人员而言，通过常规的因素考察试验即可筛选获得适宜的亲水性载体。另外，如前所述，附件3不能作为本申请的现有技术证据，因此本领域技术人员在本申请的优先权日之前也不可能参考附件3的内容。③在本申请的生物学实施例中，将艾默德斯丙缩酮甘油溶液（10%m/m）作为对比例，并得出其Cmax和生物利用度较实施例7的片剂低的试验结果。但是，即使在体外艾默德斯是以分子级水平分散于丙缩酮甘油中，但是艾默德斯的水溶性差，当艾默德斯丙缩酮甘油溶液进入胃内的亲水性环境中后，由于溶剂系统发生较大变化，艾默德斯作为溶解性差的药物仍然会面临溶出和吸收差的问题，而本领域公知将药物以高度分散形态存在于诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性载体中，有助于药物在水中的快速溶出和吸收，因此实施例7的片剂口服生物利用度较高是本领域技术人员可以合理预期的。④目前施行的《专利审查指南》为2010版，于2010年02月01日起施行。《专利审查指南》（2010）第四章第2.1节指出，专利法第22条第3款所述的现有技术，是指专利法第22条第5款和第三章第2.1节所定义的现有技术；第三章第2.1节指出，根据专利法第22条第5款的规定，现有技术是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。现有技术的时间界限是申请日，享有优先权的，则指优先权日。根据上述规定，附件3的公开日晚于本申请的优先权日，因此不包括在本申请的现有技术范围内。⑤复审通知书中引用的公知常识证据并未公开PVP不能用于熔融挤出物的教导，虽然其指出PVP易吸湿，制成的固体分散物稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（参见《药剂学》，林宁主编，湖北科学技术出版社，2008年01月第1版，第272-275页）。但是，无定形形式的稳定性较差是其应用于药物制剂时的公知缺点之一，而就本申请说明书记载的内容来看，也并未证明本申请的制剂实现了艾默德斯以无定形形式存在于制剂中稳定性好的效果。当仅以提高生物利用度为目的时，本领域技术人员有动机结合对比文件3和公知常识获得本申请权利要求1的技术方案，并且效果也是可以合理预期的。因此，复审请求人提交的附件1-3和陈述的意见均不能证明本发明具备创造性。基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。三、决定维持国家知识产权局于2017年08月29日对本申请作出的驳回决定。如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。合议组组长：陈蕾主审员：张玲玲参审员：李钢专利复审委员会