中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初3579号原告阿姆布埃克斯股份有限公司，住所地美利坚合众国加利福尼亚州拉荷亚，托雷·派因斯北路10975号。法定代表人乔铁成，首席执行官。委托代理人左路，永新专利商标代理有限公司专利代理师。委托代理人寇飞，北京市永新智财律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。委托代理人张丽华，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告阿姆布埃克斯股份有限公司（简称阿姆布埃克斯公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第131141号复审决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，并于2020年6月19日依法公开开庭审理了本案。原告阿姆布埃克斯公司的委托代理人左路、寇飞，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托代理人张丽华、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对阿姆布埃克斯公司就名称为“经修饰松弛素多肽及其用途”的第201180050176.2号发明专利申请（简称本申请）所提复审请求作出的，专利复审委员会在该决定中认定：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：对比文件1没有公开在权利要求1中所述位点对A链进行非天然氨基酸的取代，所述非天然编码氨基酸含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团，所述非天然编码氨基酸与聚合物连接，所述聚合物含有平均分子量在约0.1kDa和约100kDa之间的聚乙二醇；本申请中SEQIDNO.6与对比文件1中SEQIDNO.2的第1位氨基酸不同，前者为Ala，后者为Asp。基于上述区别技术特征可以确定，本发明实际解决的技术问题是：提供新的具有改善的药用活性的经修饰松弛素多肽。对于上述区别技术特征，本领域公知，松弛素是一种肽类激素，具有抑制心、肾纤维化等作用，是一种重要的治疗性蛋白，并且对比文件1公开了对能够结合松弛素超家族蛋白的生物学受体的松弛素超家族类似物存在需求，它们能够提供更大范围的治疗干预机会（参见对比文件1说明书第[0012]段），且对比文件1已教导了通过使氨基酸被类似的结构所替换，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰等，能够提供显著延长的体内半衰期，因而本领域技术人员有动机对松弛素的修饰做进一步研究，以制备更多的具有改善的半衰期的经修饰松弛素多肽。对比文件2教导了通过将治疗性蛋白例如松弛素的肽链上的氨基酸替换为非天然编码氨基酸，并将多肽与聚乙二醇（即PEG）等水溶性聚合物偶合，能够增加多肽的水溶性、延长血清半衰期等，从而改善药物活性。同时，本领域公知对多肽进行PEG修饰通常可以增加其水溶性和半衰期（参见公知常识证据1）。因此，本领域技术人员有动机对松弛素的肽链进行修饰，用非天然编码氨基酸取代肽链中的天然氨基酸，并将非天然编码氨基酸连接至PEG上以增强其药用活性，例如增加水溶性、延长血清半衰期，而含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团的氨基酸是已知的非天然编码氨基酸，利用上述非天然编码氨基酸进行取代属于本领域技术人员可以根据需要作出的常规选择。本领域已知松弛素由A链和B链组成，两条链间以二硫键相连接，人类有三种编码松弛素多肽的基因，分别为H1、H2、H3，其中H2编码的松弛素-2是组织贮存以及血液循环中存在的主要形式，其B链含有与松弛素受体结合的位点，并且对比文件1还公开了所述B链肽类似物能够缀合到松弛素超家族蛋白的A链（参见对比文件1说明书第[0081]段），因此，本领域技术人员容易想到制备含有A链和B链的修饰的松弛素多肽，并且为了在改善其半衰期和水溶性的同时避免影响其结合活性和功能，其容易想到对H2编码的松弛素-2多肽的A链的氨基酸用非天然氨基酸进行取代，在对比文件1已经公开了松弛素-2多肽的A链氨基酸序列的基础上，对A链第1、5、13、18位氨基酸进行取代属于容易做出的常规选择；同时，其也容易想到对与A链或B链序列具有一定序列同一性和相同功能的氨基酸序列，例如本申请SEQIDNO:6所示序列进行上述取代，以制备更多的可供选择的经修饰松弛素多肽。至于合适的PEG平均分子量，则是根据需要通过常规实验容易确定的。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域公知常识和常用技术手段以获得权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。同理，权利要求2-3、8-10不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。此外，本申请其他权利要求也不具备创造性，据此，专利复审委员会作出被诉决定，维持国家知识产权局于2016年2月14日对本申请作出的驳回决定。原告阿姆布埃克斯公司不服被诉决定，在法定期限内起诉称：被诉决定中的最接近现有技术引用的是对比文件1说明书第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段与对比文件1表1和序列表公开的内容，但上述内容无法结合成一个整体明确的技术方案。在对最接近现有技术的确定存在问题的情况下，被诉决定据此得出的权利要求1、2、13、15、16不具备创造性的结论有误。相应地，被诉决定中有关引用上述独立权利要求的从属权利要求不具备创造性的认定亦有误。据此，请求法院撤销被诉决定并判令被告重新做出复审决定。被告国家知识产权局认为被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本申请是申请号为201180050176.2，名称为“经修饰松弛素多肽及其用途”的发明专利申请，本申请的申请日为2011年8月17日，优先权日为2010年8月17日，公开日为2013年7月10日，申请人为阿姆布埃克斯公司，即本案原告。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2016年2月14日以权利要求1-16不符合专利法第二十二条第三款的规定为由，驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2013年4月17日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-227页（即第1-1326段）、说明书附图第1-26页、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-38页，以及2015年10月12日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.经修饰松弛素多肽，其含有非天然编码氨基酸，其中：(a)所述松弛素多肽含有松弛素A链多肽SEQIDNO:4和松弛素B链多肽SEQIDNO:5或SEQIDNO:6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13、A链残基18、以及B链残基7的位置被非天然编码氨基酸的取代；并且(b)所述非天然编码氨基酸与聚合物连接，所述聚合物含有平均分子量在约0.1kDa和约100kDa之间的聚乙二醇；其中所述经修饰松弛素多肽是有生物活性的。2.含有非天然编码氨基酸的经修饰松弛素多肽，其中：(a)所述松弛素多肽含有松弛素A链多肽SEQIDNO:4和松弛素B链多肽SEQIDNO:5或SEQIDNO:6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13、A链残基18、以及B链残基7的位置被非天然编码氨基酸的取代；(b)所述非天然编码氨基酸包含对乙酰基L-苯丙氨酸并且与聚合物连接；其中所述经修饰松弛素多肽是有生物活性的。……13.权利要求1-3或6-9任一项的经修饰松弛素多肽的制药用途。……15.分离的核酸，其编码松弛素A链多肽SEQIDNO:4或松弛素B链多肽SEQIDNO:5或SEQIDNO:6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13、A链残基18、以及B链残基7的位置被非天然编码氨基酸的取代，其中所述多核苷酸包含至少一个选择密码子，所述选择密码子任选地选自由琥珀密码子、赭石密码子、蛋白石密码子、独特密码子、稀有密码子和四碱基密码子组成的组，其中所述选择密码子编码所述非天然编码氨基酸。16.一种制备根据权利要求1-3或6-9任一项所述的经修饰松弛素多肽的方法，所述方法包括：在允许所述包含非天然编码氨基酸的松弛素多肽表达的条件下，培养细胞，所述细胞包含(1)一种或多种编码所述松弛素A链多肽和所述松弛素B链多肽、并含有编码所述非天然编码氨基酸的选择密码子的多核苷酸，(2)正交RNA合成酶和(3)正交tRNA；以及纯化所述包含非天然编码氨基酸的松弛素多肽。”驳回决定引用的对比文件如下：对比文件1：US2007/0004619A1，公开日2007年1月4日。对比文件1公开了松弛素超家族蛋白成员的肽类似物，其具有结合松弛素蛋白超家族的受体的活性，产生所述类似物的方法，以及药物组合物、治疗方法和所述肽类似物的用途。所述肽类似物的构象是受限制的，是松弛素超家族成员蛋白的B链的单链环状肽类似物；所述蛋白选自胰岛素、IGF-I、IGF-II、松弛素1、松弛素2、松弛素3、INSL3、INSL4、INSL5或INSL6。单体肽类似物通过对松弛素超家族蛋白的B链的转向或环部分进行修饰而产生，所述修饰包括在α螺旋或β折叠碳所分开的小于6埃的间隔距离内，选择至少一个第一和一个第二氨基酸残基，并使第一和第二氨基酸交联，该交联导致所述类似物构象上的限制。INSL3或松弛素肽类似物序列中的一个或多个氨基酸，而不是交联的第一和第二氨基酸，优选地被替换以修饰所述单体类似物的一种或多种生物学活性。所述类似物可以通过使氨基酸被类似的结构所替换而产生，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰，含有或不含修饰的末端或烷基、酰基或胺取代以修饰它们的电荷。使用此类可选择的结构能够提供显著延长的体内半衰期，因为它们对生理学条件下的降解更具抗性。所述B链肽类似物能够缀合到松弛素超家族蛋白的A链。所述的术语“生物学活性”包括但不限于对生物靶标的结合亲和性、作用活性和体内稳定性（参见对比文件1说明书第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段）。对比文件1公开了对能够结合松弛素超家族蛋白的生物学受体的松弛素超家族类似物存在需求，它们能够提供更大范围的治疗干预机会（参见对比文件1说明书第[0012]段）。对比文件1还公开了松弛素家族多个成员的A链和B链序列（参见对比文件1表1和序列表），其SEQIDNO.2和17分别为松弛素-2的B链和A链序列，它们分别与本申请SEQIDNO.5和4的序列完全相同。对比文件2：WO2008/077079A1，公开日2008年6月26日。对比文件2公开了增加多肽的治疗半衰期、血清半衰期或循环时间的方法，所述方法包含用至少一个非天然氨基酸取代天然多肽中的任一个或多个氨基酸和/或使多肽与水溶性聚合物偶合；所述术语“水溶性聚合物”是指可溶于水性溶剂中的任何聚合物，这些水溶性聚合物包括（但不限于）聚乙二醇、聚乙二醇丙醛……这些水溶性聚合物与天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽的偶合可产生改变，所述改变包括但不限于水溶性增加、血清半衰期增加或受到调节、相对于未经修饰的形式治疗半衰期增加或受到调节、生物利用度增加、生物活性受到调节、循环时间延长、免疫原性受到调节、物理结合特性受到调节（包括但不限于聚集和多聚物形成、受体结合改变、与一种或多种结合伴侣的结合改变，以及受体二聚化或多聚化作用改变）；所述多肽选自任何已知的治疗性蛋白，所述蛋白已知对人类疾病、病症或症状具有治疗性作用，仅仅作为例举，所述多肽选自α-1抗胰蛋白酶、血管抑素……松弛素、肾素……LDL受体和皮质酮受体（参见对比文件2说明书第[0025]、[00166]、[00333]段）。阿姆布埃克斯公司对上述驳回决定不服，于2016年5月30日向专利复审委员会提出了复审请求，没有修改申请文件。专利复审委员会受理该复审请求后，将其转送至原审查部门进行前置审查，原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。专利复审委员会于2017年2月13日向阿姆布埃克斯公司发出复审通知书，阿姆布埃克斯公司于2017年5月31日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共3页16项），相对于驳回决定所针对的权利要求书，所作修改在于：删除原权利要求1和15中涉及“B链残基7”的技术方案，并在原权利要求1和15中进一步限定“所述非天然编码氨基酸含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团”；删除原权利要求2中涉及“B链残基7”的技术方案；删除原权利要求4中涉及“肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基”的技术方案；将原权利要求6中的“羰基”修改为“所述羰基”。修改后的权利要求1、2、4、15如下：“1.经修饰松弛素多肽，其含有非天然编码氨基酸，其中：(a)所述松弛素多肽含有松弛素A链多肽SEQIDNO：4和松弛素B链多肽SEQIDNO：5或SEQIDNO：6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13以及A链残基18的位置被非天然编码氨基酸的取代，其中所述非天然编码氨基酸含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团；并且(b)所述非天然编码氨基酸与聚合物连接，所述聚合物含有平均分子量在约0.1kDa和约100kDa之间的聚乙二醇；其中所述经修饰松弛素多肽是有生物活性的。2.含有非天然编码氨基酸的经修饰松弛素多肽，其中：(a)所述松弛素多肽含有松弛素A链多肽SEQIDNO：4和松弛素B链多肽SEQIDNO：5或SEQIDNO：6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13以及A链残基18的位置被非天然编码氨基酸的取代；(b)所述非天然编码氨基酸包含对乙酰基L-苯丙氨酸并且与聚合物连接；其中所述经修饰松弛素多肽是有生物活性的。”“4.权利要求1的经修饰松弛素多肽，其中所述非天然编码氨基酸含有选自羰基或氨氧基的官能团。”“15.分离的核酸，其编码松弛素A链多肽SEQIDNO：4或松弛素B链多肽SEQIDNO：5或SEQIDNO：6，所述松弛素A和B链多肽序列在选自A链残基1、A链残基5、A链残基13以及A链残基18的位置被非天然编码氨基酸的取代，其中所述非天然编码氨基酸含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团，其中所述多核苷酸包含至少一个选择密码子，所述选择密码子任选地选自由琥珀密码子、赭石密码子、蛋白石密码子、独特密码子、稀有密码子和四碱基密码子组成的组，其中所述选择密码子编码所述非天然编码氨基酸。”在上述程序的基础上，专利复审委员会于2017年9月26日作出被诉决定，维持国家知识产权局对本申请作出的驳回决定。另查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本申请权利要求书及说明书、对比文件1、对比文件2及庭审笔录在案佐证。本院认为：被诉决定在对本申请权利要求1的创造性评述中，记载的最接近现有技术来自对比文件1说明书的不同段落（即说明书第[0013]-[0015]、[0024]、[0072]、[0081]、[0084]段），以及对比文件1表1和序列表。庭审中被告指出在上述段落中，主要考虑的是第[0072]段，即“所述类似物可以通过使氨基酸被类似的结构所替换而产生，例如使用gem-二氨基烷基或烷基丙二酰，含有或不含修饰的末端或烷基、酰基或胺取代以修饰它们的电荷”。被告认为基于上述内容并结合其他段落可以看出，通过对A链或B链的天然序列氨基酸进行取代可以获得类似物，这一方案为最接近现有技术。但本院认为，作为创造性判断起点的最接近现有技术应该是确定的技术方案。第[0072]段虽然指出可以对A链或B链进行氨基酸取代，但无论是基于该段，还是被诉决定中引用的其他段落均无法确定究竟是对A链还是B链进行了取代，以及如果进行了取代，在哪些具体位点上进行了取代。可见，依据被诉决定中引用的内容无法得到确定的技术方案。虽然依据上述内容无法确定最接近现有技术的具体内容，但因被诉决定已对区别特征作出认定，且本申请权利要求1的技术方案亦已确定，故可通过上述内容反推得出被诉决定认定的最接近现有技术的具体内容。被诉决定中认定的区别特征为“对比文件1没有公开在权利要求1中所述位点对A链进行非天然氨基酸的取代，所述非天然编码氨基酸含有选自羰基、氨氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基的官能团，所述非天然编码氨基酸与聚合物连接，所述聚合物含有平均分子量在约0.1kDa和约100kDa之间的聚乙二醇；本申请中SEQIDNO.6与对比文件1中SEQIDNO.2的第1位氨基酸不同，前者为Ala，后者为Asp”。因本申请权利要求1的B链中并未进行氨基酸取代，而该特征未被认定为区别特征，故可推知被诉决定中使用的最接近现有技术中的B链并未进行氨基酸取代。但至于A链是否存在氨基酸取代，被诉决定中认定的区别特征是本申请“所述位点对A链进行非天然氨基酸的取代”，对这一认定存在两种理解：最接近现有技术中的A链未进行非天然氨基酸的取代；最接近现有技术中的A链虽然进行了非天然氨基酸的取代，但其取代的位点与本申请不同。因庭审中被告未能明确应采用哪一种理解，故即便从区别特征进行反推，且考虑被告在庭审中的陈述，亦无法确定被诉决定中所使用的最接近现有技术的技术方案。基于上述分析，无论从任一角度，均无法确定被诉决定中作为最接近现有技术使用的技术方案的具体内容。因最接近现有技术的确定是创造性评述的基础，在最接近现有技术的技术方案无法确定的情况下，本院无法认同被诉决定中据此而得出的权利要求1不具备创造性的结论。基于相同的理由，对于被诉决定中有关其他权利要求不具备创造性的结论，本院亦无法认同。综上，被诉决定认定有误，本院依法予以撤销。被告应在明确最接近现有技术具体内容的情况下，对于本申请是否具备创造性进行重新评述。原告的相关主张成立，本院予以支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第二项之规定，本院判决如下：一、撤销原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第131141号复审决定；二、被告中华人民共和国国家知识产权局重新作出复审决定。案件受理费人民币一百元，由被告中华人民共和国国家知识产权局负担（于本判决生效之日起七日内交纳）。如不服本判决，原告阿姆布埃克斯股份有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，同时交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  芮松艳人民陪审员  杨冬菊人民陪审员  韩 洁二〇二〇年七月二十二日法官 助理  段重合技术调查官张辉书记员刘海璇