北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初4360号原告：周晓东，男，1974年7月18日出生，汉族，住江西省南昌市西湖区。委托诉讼代理人：王明霞，女，北京元中知识产权代理有限责任公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。被告：国家知识产权局，住所地北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：杜国顺，国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘洪尊，国家知识产权局审查员。第三人：李之云，女，1975年6月20日出生，汉族，住山东省冠县。委托诉讼代理人：汪送来，男，北京坦路来专利代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。原告周晓东因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第34806号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年5月4日受理本案后，依法组成合议庭，并依法通知被诉决定的利害关系人李之云作为第三人参加诉讼。2020年6月10日，本院公开开庭审理了本案。原告的委托诉讼代理人王明霞，被告的委托诉讼代理人杜国顺、刘洪尊，第三人的委托诉讼代理人汪送来到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对李之云就周晓东拥有的专利号为201110214372.0、名称为“乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出，专利复审委员会经审查认定：本专利权利要求5-7、10-25不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第二款规定的新颖性，权利要求1-25不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。据此，宣告本专利权全部无效。原告诉称：一、被诉决定认定本专利权利要求1-5不具备创造性错误。1、被诉决定认定比较例1和4均是在完全溶解的溶液下进行，实验例1、比较例2和3的冻干粉针剂均是将所述晶体溶解后经冻干工艺制得，没有证据表明所述冻干粉针剂中仍然存在原料的晶型，不能反映本专利晶型与市售粉体之间的差异。这种认定没有事实依据。2、被诉决定认定“在已知一种有机药物的晶体的情况下，为了保证药品的质量，根据晶型的性质及实际需要，本领域技术人员有动机研究制备该药物的其它多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的药物晶型，而且通过改变结晶溶剂、结晶温度等条件以获得不同晶型属于本领域的常规技术手段”这种认定没有事实依据，也不符合创造性的评价标准。3、被诉决定认为证据1过40目筛为：已关注晶体的粒径并将其控制在一定范围内，本领械技术人员容易想到通过控制结晶工艺条件或粉碎方法来控制晶体粒径。原告认为，单纯从粒径看，本专利就对现有技术做出了巨大贡献。本专利通过结晶的方法得到粒径在150-200μm的晶体，粒径大且粒度分布极窄，使得不吸附活性炭成为可能。该粒度及分布与现有证据1不是同一概念，而这一技术特征及由此带来的有益效果，与是否溶解没有直接关系，并且足以证明本专利具有创造性。基于上述理由，本专利权利要求1-5具有创造性。二、权利要求5、6、7、10-18在权利要求1-4具有新颖性的前提下，均具有新颖性。三、权利要求5-25直接或者间接引用权利要求1-4，在权利要求1-4具备创造性的前提下，权利要求5-25也具备创造性。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，故请求法院依法撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审查程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回原告的诉讼请求。第三人述称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审查程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本专利系专利号为201110214372.0、名称为“乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物”的发明专利，申请日为2011年7月28日，授权公告日为2012年7月4日，专利权人为周晓东。本专利授权公告时的权利要求书内容如下：“1.一种如式(I)所示的乙酰谷酰胺化合物其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示。2.根据权利要求1所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物粒径为150-200μm。3.根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备：1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1；2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1∶2-1∶5，得悬浮液2；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到所述的乙酰谷酰胺化合物。4.根据权利要求3所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，步骤1)中溶液1的浓度为2-10g/ml；步骤2)中搅拌转速为1000-1500转/分，乙醇滴加速度为1.0-2.0ml/min，滴加乙醇时溶液1的温度为20-30℃，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液23-5小时，步骤3)中干燥为减压真空干燥，干燥温度为20-30℃，干燥时间为12-24小时。5.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，该药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂0.3-18重量份、PH调节剂适量；其中，冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种；PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂7-11重量份、PH调节剂适量。9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂9重量份、PH调节剂适量。10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的冻干支撑剂为甘露醇。11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的PH调节剂为碳酸氢钠。12.根据权利要求7～11任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：1)按所述重量份称取冻干支撑剂，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中按所述重量份加入乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；3)向步骤2)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中；4)对步骤3)所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的PH值为5.5。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，步骤3)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；步骤4)中冷冻干燥工艺为：1)预冻：-30℃--45℃预冻3-4h；2)升华干燥：3-5h升温至15-25℃，并保温10-15h；3)解冻：3-4h升温至35-45℃，并保温6-8h；15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，步骤3)中针用活性炭加入量为配液量的0.1％。16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述加热搅拌条件为：在45℃下、转速为800转/分进行15min。17.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，步骤4)中，-38℃预冻3.5h。18.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，步骤4)中冷冻干燥工艺为：1)预冻：-38℃预冻3.5h；2)升华干燥：4h升温至20℃，并保温13h；3)解冻：3.5h升温至40℃，并保温7h。19.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为注射液时，该药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份PH调节剂适量注射用水10-100重量份其中，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，PH调节剂为碳酸氢钠。21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液的制备方法包括以下步骤：1)按所述重量份称取乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，灭菌即得；其中，步骤2)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；灭菌条件为：100-110℃下灭菌20-40min。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，在步骤2)中，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为5.5。23.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，步骤2)中针用活性炭加入量为配液量的0.1％。24.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，步骤2)中，所述加热搅拌条件为：在45℃下、转速为800转/分进行15min。25.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，步骤2)中，灭菌条件为：105℃下灭菌30min。”针对本专利，李之云于2017年5月24日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，并提交了如下证据：证据1：中国专利文献CN101434559A，公开日为2009年5月20日；证据2：中国专利文献CN101468955A，公开日为2009年7月1日；证据3：李军，齐汝霞，“乙酰谷酰胺冻干粉针处方及工艺研究”，《齐鲁药事》，2006年，第25卷第5期，第304-306页；证据4：中国专利文献CN1535678A，公开日为2004年10月13日；证据5：王红卫等，“乙酰谷酰胺注射液的生产工艺研究”，《齐鲁药事》，2006年，第25卷第6期，第372-374页；证据6：孙积辉主编，《药物化学》，人民卫生出版社，1986年11月第1版，封面页、出版信息页，第425-428页；证据7：贺全山，“药物的结晶状态及其在药学上的应用（二）”，《药学情报通讯》，1986年第2期，封面页，目录页，第46-50页；证据8-1：实施例3重复试验照片；证据8-2：本专利实施例3重复试验视频（单独提交）；证据9：国家食品药品监督管理总局查询国药准字H20040530的查询结果页面。2017年6月19日，李之云提交了补充意见陈述书，并提交了如下的证据10及参考资料1：证据10：国家图书馆科技查新中心出具的编号为2017-NLC-SSCX-0016的检索报告及其部分译文。参考资料1：百度百科关于“CAS登记号”的词条。2017年6月23日，李之云提交了证据8-2的光盘。经形式审查合格，专利复审委员会于2017年7月11日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书、补充意见及证据副本转给了周晓东，同时成立合议组对本案进行审查。周晓东针对上述无效宣告请求于2017年8月25日提交了意见陈述书，于2017年10月9日提交了意见陈述书，共提交了如下反证：反证1：侯秀清等，“布洛芬3种晶型的制备及其溶解度测定”，《江苏药学与临床研究》，2003年第11卷第6期，第62-63页；反证2：北京医学院药学系刘崇悌综述，“药物的晶型改变与晶癖以及它们对药品质量及临床药效的重要影响”。2017年11月8日，专利复审委员会举行口头审理。2018年1月26日，专利复审委员会作出被诉决定。诉讼中，原告周晓东提交了《我国晶型药物研究现状与发展方向》《药品研发中多晶型问题的考虑》《药物多晶型对药物质量的影响》《药物晶型分析和X射线衍射》等4份期刊文章，用以证明药物多晶影响性能。第三人李之云提交了国药准字H20040530的查询结果页面、检索报告及相关译文、百度搜索结果页面等，为其在行政阶段提交过的证据材料。庭审中，原告周晓东明确表示：一、认可被诉决定有关本专利权利要求1与证据1之间区别技术特征的归纳，基于上述区别技术特征，认为权利要求1实际要解决的技术问题是提供相同化合物的新晶型。二、被诉决定认定本专利权利要求5-7、10-25不具有新颖性错误。1、在权利要求8、9具有新颖性的前提下，引用权利要求8、9的权利要求具有新颖性。2、权利要求5为引用权利要求1-4的独立权利要求，权利要求1-4晶型的不同导致权利要求5及引用权利要求5的剂型具有新颖性。三、权利要求1-25具有创造性。另查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局行使。上述事实，有被诉决定所依据的审查文本、各方当事人在行政阶段和诉讼阶段提交的证据材料及当事人陈述等在案佐证。本院认为，根据各方当事人的诉辩主张，本案存在以下争议焦点：一、本专利权利要求5-7、10-25是否符合专利法第二十二条第二款的规定专利法第二十二条第二款的规定，新颖性，是指该发明或实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。本专利权利要求6-7、10-11保护根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。实质上是保护冻干粉针剂或注射液形式的药物组合物。本领域技术人员公知，自然界的固体物质根据其微观结构特征，即原子或分子排列特征，可分为晶体和无定形，晶体与无定形的最主要的差别在于组成晶体的各种粒子在空间呈有规律的周期性重复排列。一般情况下，冷冻干燥得到的是无定形而非晶体，而且晶体的获得与其制备条件密切相关，并无在案证据表明本专利经冷冻干燥后得到的冻干粉针剂中依然得到了初始的权利要求1-4的晶型。而注射液中乙酰谷酰胺已溶于无菌水中形成溶液，因此也失去了权利要求1-4的晶体的特征。此外，从本专利说明书第3-4页第0022-0050段以及制剂实施例1-10记载的冻干粉针剂和注射液的制备方法中，均包括将乙酰谷酰胺化合物溶于注射用水中，使其完全溶解并过滤的步骤，其后并无再次形成本专利所述晶体的步骤，表明最终形成的冻干粉针剂或注射液形式的药物组合物中已不存在权利要求1-4所述的晶体。证据3公开了乙酰谷酰胺冻干粉针，处方如表1所示，其制备工艺流程包括：将处方量的乙酰谷酰胺加注射用水1600ml及适量10％氢氧化钠溶液，搅拌使之溶解，并用10％氢氧化钠溶液调pH至5.0～5.5，用去10％氢氧化钠溶液约500ml；加入处方量甘露醇，搅拌使溶解。加0.2％（g·ml-1）的活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，补加注射用水至全量。除菌过滤（0.22μm微孔滤膜）。测中间体含量及pH值，分装半压塞。冷冻干燥：①预冻：速冻法，-40℃预冻3h；②升华干燥：抽真空，用5h将板温升至15℃，保温10h。③再干燥：用3h将板温升至40℃并保温6h，冻干结束。全压塞、轧盖包装全检入库。由证据3的制备工艺可知，处方5所形成的冻干粉针剂中包括乙酰谷酰胺以及作为冻干支撑剂的甘露醇，甘露醇属于赋形剂的一种。上述冻干粉针剂落入本专利权利要求6的保护范围内，因此权利要求6相对于证据3不具备新颖性。证据4说明书公开了乙酰谷酰胺冻干粉针制剂，由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和PH调节剂组成。冻干支撑剂属于赋形剂的下位概念。证据4公开的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂落入本专利权利要求6的保护范围内，因此权利要求6相对于证据4不具备新颖性。证据5公开了一种乙酰谷酰胺注射液，处方为乙酰谷酰胺50g，注射用水加至1000ml。制备方法为：加入适量的注射用水，测pH值，用1mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH值至5.5-7.0，加入乙酰谷酰胺溶解，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH值至5.5-6.5，加入0.05%的活性炭，补水至足量；搅拌循环10min，测半成品含量；精滤至澄明，分别灌封于5ml的安瓿瓶中，105℃下，灭菌30min，即得。其中注射用水属于稀释剂。证据5中公开的pH调节剂为氢氧化钠，乙酰谷酰胺可与氢氧化钠反应生成乙酰谷酰胺钠盐和水，由于乙酰谷酰胺钠盐为弱酸强碱盐，其水溶液显弱碱性，证据5中限定调节pH值至5.5-6.5，表明氢氧化钠用量不足，所述注射液中包含乙酰谷酰胺化合物、乙酰谷酰胺钠盐和水。证据5公开的乙酰谷酰胺注射液落入本专利权利要求6的保护范围内，因此，权利要求6相对于证据5不具备新颖性。因此，权利要求6相对证据3或证据4或证据5不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。从属权利要求7进一步限定所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂，并限定了冻干支撑剂和pH调节剂的种类，以及各成分的重量份，权利要求10和11分别限定了冻干支撑剂和pH调节剂。根据证据3的处方5，以乙酰谷酰胺的重量份为1计算，冻干支撑剂甘露醇的重量份为10/5＝2，pH调节剂为氢氧化钠，公开了权利要求7和10的附加技术特征；证据4公开了所述冻干粉针剂由乙酰谷酰胺1-10重量份，0.5-18重量份冻干支撑剂和适量的pH调节剂组成。其中冻干支撑剂优选采用甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐或乳糖，PH调节剂优选为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾中的一种、两种或两种以上组合，公开了权利要求7、10和11的附加技术特征。因此，权利要求7、10相对证据3或证据4不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。权利要求11相对证据4不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。权利要求12-18请求保护一种药物组合物，其为冻干粉针剂，且分别限定了所述药物组合物的制备方法。对于采用制备方法限定的化学产品发明而言，应当考虑制备方法对所述化学产品的结构和组成产生何种影响。权利要求12-18所限定的方法中，添加的注射用水在冻干工艺中被升华除去，活性炭被过滤除去。此外，在方法步骤中明确限定将权利要求1的乙酰谷酰胺晶体化合物完全溶解于无菌注射水中，然后经活性炭脱色和冷冻干燥处理后制得冻干粉针剂。如前所述，本领域技术人员公知，晶体与无定形的最主要的差别在于组成晶体的各种粒子在空间呈有规律的周期性重复排列。权利要求12-18在制备冻干粉针剂的过程中包括将权利要求1-4的乙酰谷酰胺晶体完全溶解于无菌注射用水中，该步骤已经将乙酰谷酰胺晶体由固态变成了溶于水的液态，随之失去了其晶体的特征，且之后也仅包括冷冻干燥得到冻干粉针剂的步骤。一般情况下，冷冻干燥得到的是无定形而非晶体，而且晶体的获得与其制备条件密切相关，并无在案证据表明本专利经冷冻干燥后依然得到了初始的权利要求1-4的晶型。因此，在权利要求12-18的技术方案中已经不存在权利要求1-4的乙酰谷酰胺晶体的特征。权利要求12-18的其他方法步骤特征并不会对保护的药物组合物的结构和组成产生影响。权利要求19-25的药物组合物为注射液，其活性成分即权利要求1-4的晶体在注射剂中也由固态变成了溶于水的液态。因此，在权利要求19-25的技术方案中也已经不存在权利要求1-4的乙酰谷酰胺晶体的特征。权利要求20对权利要求19进一步限定pH调节剂为碳酸氢钠，但并未限定碳酸氢钠的用量。由于乙酰谷酰胺是一种弱酸，可与碳酸氢钠反应生成乙酰谷酰胺钠盐、二氧化碳和水，当碳酸氢钠过量时最终形成的注射液中含有乙酰谷酰胺钠盐、水和过量的碳酸氢钠，当碳酸氢钠用量不足时注射液中含有乙酰谷酰胺化合物、乙酰谷酰胺钠盐和水，当碳酸氢钠与乙酰谷酰胺刚好完全反应时最终形成的注射液中仅含有乙酰谷酰胺钠盐和水，上述情况均落入权利要求20的保护范围内。同样，权利要求21-25的其他方法步骤特征也不会对保护的药物组合物的结构和组成产生影响。基于上述对权利要求12-25的理解分析，证据3公开的技术方案落入权利要求12-18的范围内；证据5公开的注射液落入权利要求19-25的范围内。同时，在案证据未否认权8、9相对于现有技术具备新颖性，因此权利要求12-18中当其引用权利要求8、9时的技术方案具备新颖性，除此之外的权利要求12-18的技术方案相对于证据3不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性，被诉决定对此认定有误，本院予以纠正；权利要求19-25相对于证据5不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。对权利要求5保护的药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。由于该权利要求中明确限定包含权利要求1-4的乙酰谷酰胺晶体，由于证据3-5没有公开权利要求1-4的晶体，因此，权利要求5具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。被诉决定对此认定有误，本院予以纠正。需要指出的是，尽管权利要求6-7、10-25直接或间接引用权利要求5，但从其进一步限定的附加技术特征能够得出乙酰谷酰胺在所述权利要求6-7、10-25中已经失去了权利要求1-4限定的晶体特征，因此，权利要求6-7、10-25不具备新颖性与权利要求5具备新颖性并不矛盾。二、本专利权利要求1-25是否违反专利法第二十二条第三款的规定专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，只有在其相对于已知化学产品产生预料不到的用途或效果的前提下，该化学产品才具备创造性，否则不具备创造性。本案中，权利要求1保护一种如式(I)所示的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示。由于其中限定了所述化合物为晶体，并且限定了在X-射线粉末衍射图中存在5个特征峰，因此权利要求1实际上是保护该化合物的一种晶型。证据1说明书公开了乙酰谷酰胺的精制方法。所述精制方法获得了一种乙酰谷酰胺晶体，但未公开其X-射线粉末衍射数据或图谱。将本专利权利要求1与证据1相比，区别在于二者的晶型不同。根据本专利说明书的记载，其第一目的在于提供一种乙酰谷酰胺化合物，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，不易被水解和氧化，在将其制成药物组合物时可有效提高收率；第二目的在于提供一种包含乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，该药物组合物具有成本低、质量稳定、纯度高等优点，而且该药物组合物的制备工艺具有简单、重现性好、收率高的优点。本专利实施例1-6记载了乙酰谷酰胺化合物的结晶方法及其熔点和X-射线粉末衍射图，制剂实施例1-10分别公开了乙酰谷酰胺化合物的冻干粉针剂和注射液的制备，试验例1记载了实施例1-5所得冻干粉针的性状，比较例1-4分别对比了本专利的乙酰谷酰胺冻干粉针剂或者注射液与市售乙酰谷酰胺粉体/冻干粉针剂或注射液的效果。首先，本专利说明书中没有提供本专利的晶型与证据1公开的晶型在效果方面的直接对比，而且比较例1-2中使用的对照品是市售的乙酰谷酰胺粉体、比较例3中使用的对照品是市售的乙酰谷酰胺的冻干粉针剂、比较例4中适用的是市售的乙酰谷酰胺注射液，因此，本专利比较例1-4中对照实施例均不能代表证据1公开的晶型的效果。其次，试验例1、比较例2和3中本专利获得的冻干粉针剂均是将本专利的乙酰谷酰胺晶体完全溶解于注射用水后经冻干工艺制得，且没有证据表明所述冻干粉针剂中仍然保留权利要求1限定的晶型，比较例1和4均是在乙酰谷酰胺晶体溶解完全的水溶液中进行。因此，试验例1、比较例1-4的实验结果也不能体现出权利要求1的晶型的效果。因此，没有证据表明权利要求1的晶型相对证据1公开的所述晶体取得了某种预料不到的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供乙酰谷酰胺化合物的不同晶型。多晶型是有机药物中的常见现象，多晶型药物的化学组成虽然相同，但其理化性质可能不一样，比如稳定性、溶解度、溶出速率等。药物晶型的选择应根据晶型的性质及需要而定。此外，证据7也公开了晶型对于药物制剂的影响。可见，在已知一种有机药物的晶体的情况下，为了保证药品的质量，根据晶型的性质及实际需要，本领域技术人员有动机研究制备该药物的其它多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的药物晶型，而且通过改变结晶溶剂、结晶温度等条件以获得不同晶型属于本领域的常规技术手段。在证据1的基础上，为了获得适合药物生产和使用需要的多晶型，本领域技术人员根据其掌握的普通技术知识容易想到，将证据1的结晶方法进行常规改变，例如改变结晶溶剂的添加方式，并根据所得晶体的理化性能进行常规选择，即可显而易见地得到本专利权利要求1所述的晶体化合物。而且如上分析，没有证据表明本专利的乙酰谷酰胺晶型相对于证据1获得了预料不到的技术效果。因此对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上结合证据6和7得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。从属权利要求2-4分别进一步限定了所述晶体的粒径和制备方法，证据1公开的所述晶体的制备方法是在乙酰谷酰胺的水溶液中，全量加入乙醇，其中乙醇与水的比例为250kg：（200kg＋20kg）＝25：2，结晶温度为0-5℃，并且包括粉碎和过40目筛的过程。证据1未公开所述晶体的粒径，其结晶方法与权利要求3-4的方法相似，区别仅在于权利要求3-4的乙醇为滴加，乙醇的比例与证据1有所不同，且结晶温度和干燥方法不同，由于证据1已关注晶体的粒径并将其控制在一定范围内，本领域技术人员容易想到通过控制结晶工艺条件或者粉碎方法来控制晶体粒径。在权利要求1不具备创造性的情况下，选择结晶溶剂的比例、结晶温度属于常规手段，干燥也是制备晶体后除去溶剂残留的常规方法，因此，对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上结合证据6和7得到权利要求2-4的技术方案也是显而易见的，其也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求5保护一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。其与证据1的区别除上述权利要求1-4与证据1的区别外，还在于包含药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。根据上文的分析，权利要求5相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种乙酰谷酰胺的药物组合物。由于乙酰谷酰胺是一种已知药物，例如证据1背景技术部分介绍了乙酰谷酰胺为脑功能改善药，本领域技术人员容易想到采用证据1公开的晶体作为原料制成药物组合物。证据3、证据4分别公开了乙酰谷酰胺冻干粉针及其处方组成。证据5公开了一种乙酰谷酰胺注射液，处方为乙酰谷酰胺50g，注射用水加至1000ml。因此，对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上结合证据3或证据4或证据5得到权利要求5的技术方案是显而易见的，其不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求6-25直接或间接对权利要求5的药物组合物的组成或其制备方法做了进一步限定。如前所述，尽管权利要求6-25的药物组合物中已经不存在权利要求1的晶型特征。但在证据1的基础上结合证据3或证据4得到权利要求6-11；在证据1的基础上结合证据3得到权利要求12-18；在证据1的基础上结合证据5得到权利要求19-25均是显而易见的。因此，权利要求6-25也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。综上所述，被诉决定关于权利要求5及权利要求12-18中当其引用权利要求8、9时的技术方案的新颖性认定有误，但由于本院认定上述权利要求虽具备新颖性，其仍不具备创造性，因此被诉决定作出宣告本专利权全部无效的结论正确。本院在对被诉决定相关评述理由的错误进行纠正的基础上，因原告的诉讼理由不足以推翻被诉决定的审查结论，故对其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告周晓东的诉讼请求。案件受理费一百元，由原告周晓东负担（已交纳）。如不服本判决，各方当事人可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按照对方当事人的人数提交副本，交纳上诉案件受理费一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  刘仁婧人民陪审员  白 玲人民陪审员  宫朝红二〇二〇年七月十五日法官 助理  杨恩义书 记 员  国 佳