中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初3556号原告：诺华股份有限公司，住所地瑞士联邦巴塞尔4056，里彻特街**。法定代表人：伊莎贝拉·安德烈娅·舒伯特·桑塔纳，I&DNS眼科学专利事务主管。（未到庭）法定代表人：伊恩·詹姆斯·希斯柯克，肿瘤学知识产权事务主管。（未到庭）委托诉讼代理人：张朔，女，北京市中咨律师事务所专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。（已到庭）委托诉讼代理人：贾士聪，北京市中咨律师事务所律师。（已到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。（未到庭）委托诉讼代理人：许钧钧，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（已到庭）委托诉讼代理人：刘亚，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（已到庭）第三人：江苏恒瑞医药股份有限公司，，住所地中华人民共和国江苏省连云港市连云港经济技术开发区黄河路**法定代表人：孙飘扬，董事长。（未到庭）委托诉讼代理人：汪送来，男，北京坦路来专利代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。（已到庭）委托诉讼代理人：廖晓军，男，1985年10月15日出生，汉族，江苏恒瑞医药股份有限公司员工，住中华人民共和国江苏省连云港市新浦区。（已到庭）案由：发明专利权无效行政纠纷。被诉决定：第30608号无效宣告请求审查决定（见附件）。被诉决定作出时间：2016年11月11日。本院受理时间：2017年5月16日。开庭审理时间：2019年3月13日。被诉决定系第三人就原告拥有的专利号为02819861．1的发明专利权（以下简称本专利）所提无效请求而作出。被告在该决定中认为：本专利不具备2001年实施的《中华人民共和国专利法》（以下简称2001年专利法）第二十二条第三款规定的创造性，宣告本专利全部无效。原告诉称：第一，被诉决定作出程序违法。第三人于2016年9月28日提交了意见陈述书，被告于2016年10月19日举行口审当天将该意见陈述书转送给原告，给予原告10天的答复期限，而根据相关规定，答复期限应为一个月，虽然原告在10天期限内进行了答复，但被告没有给予原告足够的时间，没有给予充分的听证机会。第二，被诉决定关于本专利权利要求1与证据1相比实际解决的技术问题认定错误。片剂必须具有良好的机械稳定性才能耐受包衣过程，这是本领域的公知常识，尽管本专利没有公开片剂的硬度和脆碎度参数，但本专利制造片剂成功这一事实已经能够证明本专利的片剂具有良好的机械稳定性。因此，本专利所要解决的技术问题为提供一种具有良好机械稳定性的高药物负荷片剂。第三，被诉决定关于证据3、4公开的内容存在事实认定错误。证据3实施例2的活性成分不明，根据“药学上可接受的盐”和“衍生物”定义可知，其活性成分不可能是MPA一钠盐，本领域技术人员无法预期能够成功制备MPA一钠盐的机械稳定的高药物复合片剂；证据4公开的凡主药剂量小于0.1g制片困难时，须加稀释剂以增加其片重，便于压片，系制备中草药片剂的极端情况，不能给出相关的技术启示。第四，证据1并未制备片剂，仅制备了低药物负荷的胶囊剂，且结合诉讼阶段提交的证据5，麦考酚酸吗啉乙酯是一种前提药物，活性代谢物是麦考酚酸，麦考酚酸吗啉乙酯需要在胃的酸性环境中水解成麦考酚酸才能发挥药理作用，本领域技术人员会避免将其制成肠溶片。因此，本领域技术人员没有将证据3、4与证据1结合的动机。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，作出程序违法，请求法院判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出审查决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法、审查结论正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。第三人述称：被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，审理程序合法，原告的诉讼理由不成立，故请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：一、本专利（一）专利权人：原告。（二）发明创造名称：药物组合物。（三）专利号：02819861．1。（四）申请日：2002年10月16日。（五）授权公告日：2007年4月18日。（六）优先权日：2001年10月17日（七）专利权人于2016年8月9日修改了权利要求，修改后的权利要求为：“1．肠溶包衣固体剂型，该剂型包含药理有效量的主要是无水形式的麦考酚酸结晶单钠盐，其中麦考酚酸盐存在的量以重量计占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的45％-80％，该剂型为片剂，此片剂还包括：(b)适于通过压制方法制备片剂的药用添加剂。2．根据权利要求1的肠溶包衣固体剂型，其中麦考酚酸盐存在的量以重量计占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的50％-65％。3．制备权利要求1-2中任一项的片剂的方法，该方法包括：(i)混合麦考酚酸盐及药用添加剂，(ii)将在步骤(i)中获得的混合物制粒，(iii)压制在步骤(ii)中获得的颗粒及药用添加剂形成片剂。4．按照权利要求3的方法生产的片剂。5．根据权利要求1-2和权利要求4中任一项的肠溶包衣固体剂型，其中所述药用添加剂选自一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。6．权利要求1-2和权利要求4-5中任一项的肠溶包衣固体剂型在制备用于免疫抑制、尤其是预防或治疗天然或转基因器官、组织或细胞异体移植排斥反应、治疗或预防免疫调节和/或炎性疾病的药物中的用途，任选与另一种免疫抑制剂同时、顺序或分开施用。7．权利要求6的用途，其中所述肠溶包衣固体剂型与另一种选自下列的免疫抑制剂联合使用：环孢子菌素、淋巴细胞归巢剂、皮质甾类、免疫抑制单克隆抗体。”二、对比文件证据1系公开号为CN1215991A发明专利申请公开文本，公开日为1999年5月5日。证据1公开了一种肠溶包衣胶囊，其胶囊内容物为：MPA一钠盐53．43mg（=50mgMPA）、乳糖256．57mg、二氧化硅3．1mg、硬脂酸镁1．55mg，共314．65mg；1号胶囊肠溶衣（约17mg），邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素（HP50）9份、甘油三乙酸酯1份；方法：将胶囊成分混合并填充到1号胶囊中。该胶囊在流化床包衣机中用肠溶衣成分的乙醇溶液（含有10%丙酮）进行涂敷。每个胶囊上的包衣约为17mg。该胶囊符合本文中描述的肠溶衣测试，在2小时内在人工胃液（pH1,HCL）中没有崩解，该组合物是稳定的，例如在室温下在两年内稳定。如果需要，可以用类似方法制备含有534．3mgMPA一钠盐的大胶囊，只是减少乳糖的用量。它们在临床试验中有良好的耐受性（参见证据1说明书第8-9页实施例1），其中MPA即为麦考酚酸。说明书第2页第4-5段记载：“本发明提供了一种口服应用的单位剂型的包有肠溶衣的固体组合物，该组合物的核心含有固体或液体形式的霉酚酸钠”，“我们已发现霉酚酸盐，特别是钠盐，尤其适于制备片剂”，说明书第6页第4段记载：“有代表性的单位剂型含有从约50mg，例如100mg，到约1．5g”。该证据实施例1也指出“如果需要，可以用类似方法制备含有534．3mgMPA一钠盐的大胶囊，只是减少乳糖用量”。证据1还公开了该核心中也可存在其他药学上可接受的成分，例如在药物组合物的制备中常用的那些，例如填充剂如乳糖，助流剂如二氧化硅，和润滑剂如硬脂酸镁（参见证据1说明书第2页倒数第3段）。证据1还公开了其组合物特别适用于以下疾病：a)治疗和预防先天性或转基因器官、组织或细胞同种移植或异种移植排斥；b)治疗和预防自身免疫疾病，例如免疫介导的疾病和炎性疾病（参见证据1说明书第5页第3段）。本发明组合物可以作为唯一的活性成分给药，或者与另一种免疫抑制剂，例如与其他免疫抑制剂一起同时或分开给药，例如在抑制免疫的应用中，如预防和治疗移植物对宿主疾病，移植排斥，或免疫介导的疾病时，本发明组合物可以与环孢菌素或子囊菌素，……皮质类甾醇……；其类似物，以及免疫抑制单克隆抗体如对白细胞受体的单克隆抗体……或者其他免疫调制化合物结合使用（参见证据1说明书第8页第1段）。证据2系“PHARMACOKINETICSOFERL080A:ANEWENTERICCOATEDFORMULATIONOFMYCOPHENOLICACID-SODIUM”，Transplantation，第67卷第7期，公开日为1999年4月15日，网络打印页及S203页复印件，及部分中文译文。证据3系公开号为WO9412184A1的发明专利申请公开文本及其国际检索报告及部分中文译文，公开日1994年6月9日。证据3实施例2中公开麦考酚酸、麦考酚酸吗啉乙酯、或其它们的药学上可接受的盐或衍生物，例如E-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸吗啉代乙基酯盐酸盐在片剂中亦可达到66．7wt%的较高含量。证据4系《实用药剂学》封面页、版权页、正文第251-257页，张佐著，公开日为1983年11月。证据4公开了片剂每片的重量一般为0．1-0．6g重量，片剂的填充剂包括稀释剂与吸收剂，凡主药剂量小于0．1g制片困难时，须加稀释剂以增加其片重，便于压片。中草药片剂一般体积较大，基本不用稀释剂（参见证据4第251页倒数第2行，第254页标题（2）填充剂项下）。证据4还公开了片剂生产的一般过程包括原辅料的处理、混合、制颗粒和压片几个工序（参见证据4第255页倒数第2段）。证据4还公开了片剂的赋形剂亦称辅料，为片剂中除主药外其它一切用料的通称，辅料可分为粘合剂（包括润湿剂）、填充剂（包括吸收剂或稀释剂）、崩解剂及润滑剂等（参见证据4第252页最后1行至253页第2行）。证据5系公开号为GB1157100的发明专利申请公开文本，公开日1969年7月2日。三、其他事实诉讼过程中，原告向本院提交了1995年《基层中药杂志》第9卷第4期中《谈谈中药片剂中硬度和崩解的几个问题》、1976年《工业药学理论与实务》第2版第347页及中文译文、1980年5月第1版《药剂学》第311-312页及《报告：专利申请WO94/12184的实施例2的可压片性质的验证》。根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。庭审中，原告明确在本专利权利要求1不具备创造性的前提下，不再主张权利要求2-7的创造性。上述事实，有被诉决定、本专利授权公告文本、证据1-5及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：鉴于本专利的申请日在2009年10月1日前，依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的相关规定，本案应适用2001年专利法进行审理。根据各方当事人的主张，本案的争议焦点为被诉决定的作出是否存在程序违法以及本专利是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。一、关于被诉决定的作出是否程序违法参照《专利审查指南》第四部分第三章4．4．1“文件的转送”部分的内容，专利复审委员会根据案件审查需要将有关文件转送有关当事人。需要指定答复期限的，指定答复期限为一个月。当事人答复期满未答复的，视为当事人已得知转送文件中所涉及的事实、理由和证据，并且未提出反对意见。本案中，第三人于2016年9月28日提交了意见陈述书，被告于2016年10月19日举行口审当天将该意见陈述书转送给原告，给予原告10天的答复期限，原告在口审当天并未对此提出异议并在10天期限内进行了答复，且之后并未提交补充意见，因此，原告已针对意见陈述书充分发表了意见，该期限并未影响原告陈述意见的权利。被诉决定作出程序并无不当，原告的相关主张，本院不予支持。二、关于本专利权利要求1实际解决的技术问题的认定是否正确2001年专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”发明具有突出的实质性特点，是指对本领域技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。发明有显著的进步，是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。判断要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见，通常应当基于最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，继而从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，确定现有技术整体上是否存在技术启示，使得本领域技术人员在面对该技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。原告对被诉决定关于本专利权利要求1与证据1的区别技术特征不持异议，本院予以确认，本专利权利要求1与证据1公开的肠溶包衣胶囊相比，区别在于：（1）剂型不同，权利要求1为片剂而证据1为胶囊；（2）药物含量不同，权利要求1中麦考酚酸盐占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的45％-80％，而证据1中麦考酚酸盐占固体剂型总重量约16%。被诉决定认定本专利所要解决的技术问题为提供一种高药物负荷片剂，原告认为本专利要解决的技术问题是提供一种具有良好机械稳定性的高药物负荷片剂。本院认为，首先，药物的机械稳定性具有一定的考察指标，本专利并未记载权利要求1的机械稳定性的相关数据。其次，证据1说明书记载了被肠溶包衣包覆的“核心”可以是片剂，特别是霉酚酸钠盐尤其适于制备片剂，证据1明确教导了以霉酚酸钠盐为活性成分的肠溶包衣剂型可以选择包衣片剂的形式，包衣片剂系本领域已知的制剂形式，本领域技术人员知晓包衣的片剂通常应当具有一定的机械稳定性能以便耐受包衣过程，而被诉决定认定的所要解决的技术问题已包含“片剂”，本专利并未记载其片剂的机械稳定性与通常的肠溶包衣片剂一般应当具有的机械稳定性有何差异，无法体现其实际解决的技术问题是改善片剂的机械稳定性。因此，被诉决定认定本专利权利要求1所要解决的技术问题正确，本院予以确认，即提供一种高药物负荷片剂。三、关于本专利权利要求1是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性关于区别技术特征（1），基于证据1的整体教导，本领域技术人员有动机采用本领域制备肠溶包衣片剂的常规工艺将活性成分麦考酚酸结晶单钠盐制备成包衣片剂。作为本领域已知的剂型，本领域技术人员对于肠溶包衣片剂的素片应当具有的机械稳定性有基本的认知，证据1虽然未具体制备包衣片剂，但是其说明书第2页记载了“当使用片剂核心时，它们优选硬度为约10到70N”等内容。且本专利并未记载制备包衣片剂时为了满足机械稳定性的要求需要克服何种技术困难以及克服的手段，本专利说明书记载了“添加可药用添加剂”、“压制在步骤(iii)中获得的混合物，例如在常规压片机中”、“特定最小的压力取决于在任何给定制剂中活性物质的量，并且因此也取决于存在的添加剂的量和性质，通过常规试验可以确定其它制剂的最小压力”等内容，可见本专利从药用添加剂的选择到压片设备和工艺均在本领域常规选择范围之内，说明书中没有记载能够显示本专利的片剂的机械稳定性会超出本领域技术人员对包衣片剂的一般认知水平。因此，证据1已经给出了制备片剂的启示。关于区别技术特征（2），本院认为，被诉决定明确记载，证据3的译文以专利权人提交的译文为准，证据3公开了以麦考酚酸、麦考酚酸吗啉乙酯、或其药学上可接受的盐或衍生物为活性化合物的口服制剂的示例，其中实施例1是硬胶囊制剂，实施例3是水性液体制剂，实施例2中虽然有“每个胶囊中的成分含量（mg）为”的记载，但是鉴于实施例2首句指明“本实施例展示了另一种代表性的口服药物制剂的制备”，最后也有“上述成分被紧密地混合后压制成单个的刻痕片剂”的制备方法描述，因此，本领域技术人员结合上下文将其产品理解为片剂更为合理，其中活性药物的含量可以到达66．7%。实施例2未明确说明活性化合物具体是哪一种，在此前列举了麦考酚酸、麦考酚酸吗啉乙酯、或其药学上可接受的盐或衍生物均可作为活性化合物的基础上，本领域技术人员选择麦考酚酸结晶单钠盐作为其中的活性化合物一般不存在技术障碍。一般而言，单位制剂中活性药物成分的含量是与其临床治疗有效剂量相关的，本领域技术人员可以根据临床治疗需求调整和确定，结合证据3给出的技术启示，本领域技术人员有动机将包衣片剂中活性成分麦考酚酸结晶单钠盐的含量调整到45-80%的范围内，且证据4系《实用药剂学》，不存在中药或西药的技术障碍，已经给出了片剂的通常规格及稀释剂可酌情调整的技术启示。因此，本专利权利要求1相对于证据1、3、4的结合不具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。鉴于原告明确在本专利权利要求1不具备创造性的前提下，不再坚持权利要求2-7的创造性，因此本专利权利要求2-7亦不具备创造性。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，审理程序合法，原告的诉讼理由不能成立，本院不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回诺华股份有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币100元，由诺华股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，诺华股份有限公司可在判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局、江苏恒瑞医药股份有限公司可在判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币100元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  张晓津人民陪审员  毛唯鸣人民陪审员  耿小强二〇一九年十二月二十七日法官 助理  范晓玉技术调查官刘桂英书记员张秋影附件：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会无效宣告请求审查决定（第30608号）一、案由本专利的专利号为02819861．1，优先权日为2001年10月17日，申请日为2002年10月16日，授权公告日为2007年04月18日。针对上述专利权，江苏恒瑞医药股份有限公司（下称请求人）于2016年05月26日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，同时提交了如下证据：证据1：公开号为CN1215991A发明专利申请公开文本，公开日1999年5月5日，复印件，共11页；证据2：“PHARMACOKINETICSOFERL080A:ANEWENTERICCOATEDFORMULATIONOFMYCOPHENOLICACID-SODIUM”，Transplantation，第67卷第7期，公开日1999年4月15日，网络打印页及S203页复印件，共2页，及部分中文译文1页。证据3：公开号为WO9412184A1的发明专利申请公开文本及其国际检索报告，公开日1994年6月9日，复印件，共21页，及部分中文译文2页；证据4：《实用药剂学》，张佐著，公开日1983年11月，封面页、版权页、正文第251-257页，复印件，共9页；证据5：公开号为GB1157100的发明专利申请公开文本，公开日1969年7月2日，说明书第1-2页，及部分中文译文1页；证据6：公开号为CN1564684A的发明专利申请公开文本（即本专利公开文本），公开日2005年1月12日，复印件，共19页；证据7：公开号为WO03032978A的发明专利申请公开文本（即本专利国际申请公开文本）及其国际检索报告，公开日2003年04月24日，复印件，共27页。请求人认为：①权利要求12、13修改超范围，不符合专利法第33条的规定，使用证据6和证据7；②权利要求4、8保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；③权利要求8缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；④权利要求1-13得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，使用证据4；⑤权利要求9不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定，使用证据1或证据5；⑥权利要求1-13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，使用证据1-5。请求宣告本专利权利要求1-13全部无效。经形式审查合格，专利复审委员会于2016年06月24日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。专利权人针对上述无效宣告请求于2016年08月09日提交了意见陈述书、反证1-5和经修改的权利要求书，其中反证1-5如下：反证1：《药剂学第三版》，奚念朱主编，人民卫生出版社，公开日1996年6月，封面页、版权页、正文第274-275页，复印件，共4页；反证2：公开号为WO9412184A1的发明专利申请公开文本及其国际检索报告（即证据3），公开日1994年6月9日，复印件，共21页，及部分中文译文4页；反证3：《国外医药》，第19卷第3期，公开日1998年5月，封面页、目录页、正文151-152页，复印件，共5页；反证4：《中国人民共和国药典2000年版二部》，化学工业出版社，公开日2000年1月，封面页、版权页、目录页、正文第410-411页，复印件，共17页；反证5：《physicochemicalprinciplesofpharmacythirdedition》，公开日1998年，封面页、版权页、正文第18、34页，复印件，共4页，及其部分中文译文1页。修改后的权利要求书如下：“1．肠溶包衣固体剂型，该剂型包含药理有效量的主要是无水形式的麦考酚酸结晶单钠盐，其中麦考酚酸盐存在的量以重量计占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的45％-80％，该剂型为片剂，此片剂还包括：(b)适于通过压制方法制备片剂的药用添加剂。2．根据权利要求1的肠溶包衣固体剂型，其中麦考酚酸盐存在的量以重量计占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的50％-65％。3．制备权利要求1-2中任一项的片剂的方法，该方法包括：(i)混合麦考酚酸盐及药用添加剂，(ii)将在步骤(i)中获得的混合物制粒，(iii)压制在步骤(ii)中获得的颗粒及药用添加剂形成片剂。4．按照权利要求3的方法生产的片剂。5．根据权利要求1-2和权利要求4中任一项的肠溶包衣固体剂型，其中所述药用添加剂选自一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。6．权利要求1-2和权利要求4-5中任一项的肠溶包衣固体剂型在制备用于免疫抑制、尤其是预防或治疗天然或转基因器官、组织或细胞异体移植排斥反应、治疗或预防免疫调节和/或炎性疾病的药物中的用途，任选与另一种免疫抑制剂同时、顺序或分开施用。7．权利要求6的用途，其中所述肠溶包衣固体剂型与另一种选自下列的免疫抑制剂联合使用：环孢子菌素、淋巴细胞归巢剂、皮质甾类、免疫抑制单克隆抗体。”专利权人认为修改后的权利要求书符合专利法及其实施细则的相关规定，其中反证1-5证明修改后的权利要求1-7具备创造性。专利复审委员会本案合议组于2016年08月17日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2016年10月19日举行口头审理，同时将专利权人于2016年08月09日提交的意见陈述书和反证副本转送给请求人，通知其在指定期限内答复。请求人于2016年09月28日提交了意见陈述书，明确不再坚持修改后的权利要求3不清楚的无效理由，并在无效宣告请求书意见的基础上针对专利权人的意见进行了答复。口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，重点记录如下事项：（1）合议组当庭将请求人于2016年09月28日提交的意见陈述书转送给专利权人。（2）请求人对修改后的文本无异议，合议组当庭告知双方当事人以修改后的权利要求书作为无效宣告请求的审查基础。（3）请求人明确放弃证据5-7。明确其无效宣告理由为：权利要求1-7保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求2-7范围不清楚的理由与权利要求1相同；权利要求3缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；权利要求1-7得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，不再坚持其它无效理由。明确证据的使用方式为：使用证据4证明权利要求1-7得不到说明书的支持，使用证据1-4证明权利要求1-7不具备创造性，具体为：权利要求1相对于证据1、或证据1与证据2和/或证据3和/或证据4的结合、或证据2、或证据2与证据1和/或证据3和/或证据4的结合、或证据3与证据1的结合不具备创造性；从属权利要求2的证据使用方式同权利要求1；从属权利要求3进一步结合证据3和/或4；权利要求4的证据使用方式同权利要求3；在其所引用的权利要求不具备创造性基础上，权利要求5进一步结合证据1和/或证据3和/或证据4，权利要求6和7进一步结合证据1和/或证据2和/或证据3也不具备创造性。（4）请求人当庭出示证据2和证据4的原件，专利权人对证据1-4的真实性、合法性、关联性及公开时间无异议，对证据2和4的译文准确性无异议；专利权人当庭出示反证1、3-5原件，请求人对反证1-5的真实性、合法性、关联性及公开时间无异议，对反证2和5的译文准确性无异议。专利权人于2016年10月28日提交了意见陈述书，在前述意见基础上针对请求人的意见陈述进行了答辩。至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。二、决定的理由1、审查基础在本次无效宣告请求中，专利权人于2016年08月09日提交了权利要求书修改替换页（共1页7项），删除授权公告文本中的权利要求1-4、7和9，将权利要求5麦考酚酸盐限定为麦考酚酸结晶单钠盐，删除了涉及麦考酚酸的技术方案，将编号变更为权利要求1，删除权利要求8中“步骤（ii）是任选的”的内容，删除权利要求13中的部分技术方案，并适应性修改了权利要求的编号和引用关系。请求人对该修改无异议，上述修改属于技术方案的删除，符合《审查指南》的相关规定，因此本决定针对的文本为：2016年08月09日提交的权利要求第1-7项，本专利授权公告文本的说明书第1-17页及说明书摘要。2、证据的认定证据1、3为专利文献，证据4为书籍，专利权人对证据1、3和4的真实性及公开时间无异议，合议组对证据1、3和4的真实性均予以确认，其公开日期均在本专利申请日之前，可以作为现有技术评价本专利的创造性。反证1、4和5均为书籍文献，反证2为专利文献，反证3为期刊，请求人对反证1-5的真实性及公开时间无异议，对反证2和5的译文准确性无异议，合议组对反证1-5的真实性予以确认，其公开日期均在本专利申请日之前，属于本专利的现有技术，反证5的译文以专利权人提交的译文为准，反证2译文是对证据3译文的补充和修订，鉴于请求人对其准确性没有异议，反证2和证据3的译文以专利权人提交的译文为准。3、专利法第22条第3款创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。在创造性判断中，不仅要考虑发明技术方案本身还要考虑发明的目的和效果，如果该技术方案是依据现有技术的教导可以显而易见获得的，且取得的效果也是可以预期的，则该发明不具备创造性。权利要求1请求保护一种肠溶包衣固体剂型。（具体参见案由部分）证据1公开了一种肠溶包衣胶囊，其胶囊内容物为：MPA一钠盐53．43mg（=50mgMPA）、乳糖256．57mg、二氧化硅3．1mg、硬脂酸镁1．55mg，共314．65mg；1号胶囊肠溶衣（约17mg），邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素（HP50）9份、甘油三乙酸酯1份；方法：将胶囊成分混合并填充到1号胶囊中。该胶囊在流化床包衣机中用肠溶衣成分的乙醇溶液（含有10%丙酮）进行涂敷。每个胶囊上的包衣约为17mg。该胶囊符合本文中描述的肠溶衣测试，在2小时内在人工胃液（pH1,HCL）中没有崩解，该组合物是稳定的，例如在室温下在两年内稳定。如果需要，可以用类似方法制备含有534．3mgMPA一钠盐的大胶囊，只是减少乳糖的用量。它们在临床试验中有良好的耐受性（参见证据1说明书第8-9页实施例1），其中MPA即为麦考酚酸。权利要求1与证据1公开的肠溶包衣胶囊相比，区别在于：①剂型不同，权利要求1为片剂而证据1为胶囊；②药物含量不同，权利要求1中麦考酚酸盐占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的45％-80％，而证据1中麦考酚酸盐占固体剂型总重量约16%。本专利说明书中记载“在制备包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的口服固体剂型(例如片剂)中遇到的困难为，例如药物的低的堆密度，从而导致例如固体剂型的低机械稳定性和/或不适宜的大小，尤其是当加入大量的辅助剂或添加剂来提高机械稳定性时更是如此。具有较差的机械性能的药片易于粉碎、边缘破碎或裂片。当希望使用具有高药物负荷的口服固体剂型时，这些困难甚至更大。此外，对于特定群组的患者，口服大药片是不合乎需要或不符合实际的。申请人现在已经发现，具有高药物负荷的适当尺寸且机械稳定形式的包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的可药用口服固体剂型（例如片剂形式）是可以获得的。例如通过用压制方法制备片剂，可以获得特别方便施用且稳定的口服剂型。更具体地讲，本发明的片剂可以通过制粒然后压制的方法来制备”，由此可知本专利旨在提供一种具有高药物负荷的适当尺寸且机械稳定形式的麦考酚酸盐固体制剂，例如片剂，但如前所述证据1中已经公开了具体适当尺寸的麦考酚酸盐固体制剂的一种，即麦考酚酸钠肠溶胶囊。请求人认为本专利的肠溶包衣片与证据1的肠溶包衣胶囊相比，在生物利用度、耐受性、稳定性（包括机械稳定）和方便使用方面没有更好的技术效果，其仅是提供一种高药物负荷的片剂，而专利权人认为本专利提供一种具有良好机械稳定性的高药物负荷片剂，所述肠溶衣可以成功制备，压出的片剂可以包衣，就说明该片剂是机械稳定的。对此，合议组认为：首先，本专利说明书中并未记载相关实验数据对本专利所述片剂的机械稳定性予以验证，本领域技术人员据此无法获知上述区别技术特征为本专利所述片剂带来了何种程度的机械稳定性的改善；其次，由专利权人的意见可知，其所主张的机械稳定性仅是基于包衣片剂这一剂型本身而实现的。因此，本专利相对于证据1仅是提供一种高药物负荷的片剂。对于上述区别技术特征1，证据1说明书第2页第4-5段记载：“本发明提供了一种口服应用的单位剂型的包有肠溶衣的固体组合物，该组合物的核心含有固体或液体形式的霉酚酸钠”，“我们已发现霉酚酸盐，特别是钠盐，尤其适于制备片剂”，其中霉酚酸即麦考酚酸。对于区别技术特征2，该证据说明书第6页第4段记载：“有代表性的单位剂型含有从约50mg，例如100mg，到约1．5g”。该证据实施例1也指出“如果需要，可以用类似方法制备含有534．3mgMPA一钠盐的大胶囊，只是减少乳糖用量”，同时证据4公开了片剂每片的重量一般为0．1-0．6g重量，片剂的填充剂包括稀释剂与吸收剂，凡主药剂量小于0．1g制片困难时，须加稀释剂以增加其片重，便于压片。中草药片剂一般体积较大，基本不用稀释剂（参见证据4第251页倒数第2行，第254页标题（2）填充剂项下），可见，对于片剂而言，本领域技术人员公知，片剂可酌情使用稀释剂，当药物体积大时可以减少稀释剂，另外，活性成分占固体剂型总重量的比例并没有特别限制，许多常规片剂中活性成分占固体剂型总量的比例都可以达到45-80%，且证据3实施例2中公开麦考酚酸、麦考酚酸吗啉乙酯、或其它们的药学上可接受的盐或衍生物，例如E-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸吗啉代乙基酯盐酸盐在片剂中亦可达到66．7wt%的较高含量。因此本领域技术人员在证据1实施例1基础上，结合证据1其它部分及证据3、证据4的教导，有动机在提高单位片剂药物含量时，减少稀释剂的用量，从而提高片剂的载药量，得到如权利要求1所述高药物负荷的片剂，其对本领域技术人员而言是显而易见的，且所述机械稳定性的效果也是本领域技术人员基于片剂的特点可以预期的，权利要求1相对于证据1、3和4的结合不具备创造性。专利权人认为：①基于证据1公开的内容，本领域技术人员无法预期证据1实施例1中的胶囊内容物是否能成功压制成片剂，尤其是当活性药物的含量高达45％-80％时，而本专利成功制备了包含高药物含量的肠溶衣片，由于实施例中压制的片芯能够成功包肠溶衣，这充分说明该片剂具有良好的机械性能。②与证据1泛泛教导但并未实施的高药物负荷的胶囊相比，本专利的权利要求1具有显著的优势，例如大大增加了给药的便利性。证据1中所教导的高药物负荷的胶囊含有534．3mgMPA一钠盐，按照反证1的推算，需要1-2个000号胶囊，给患者施用非常不方便。在本专利的实施例2中，片剂包含384．8mg麦考酚酸钠，以证据1中的堆密度推算，也需要1个000号胶囊，使用非常不便。③证据4关于片重的教导没有意义，证据1实施例1大胶囊换算得到的片重在证据4的片重范围之外，其并未教导制备高药物负荷的片剂，更未提示制备任何具体药物的高药物负荷片剂。因此即使证据1进一步结合证据4，本专利也具备创造性。④根据反证4可知，证据1中使用的乳糖其实是乳糖一水合物，而不是无水乳糖，证据1并未考虑辅料中含水的问题及其对麦考酚酸一钠盐水合作用的潜在影响。⑤无水形式通常没有水合物形式稳定（参见反证5），但本专利使用了无水形式的麦考酚酸钠盐实现了良好的稳定性，如本专利说明书记载，本专利的片剂在常规包装中能稳定2年甚至3年。⑥反证2说明证据3实施例2的活性成分应当被理解为麦考酚酸吗啉乙酯盐酸盐，反证3说明麦考酚酸吗啉乙酯需要在胃的酸性环境中水解成麦考酚酸后发挥作用，与证据1的活性成分不同，本领域技术人员不会有动机将其制成肠溶衣片，因此证据3与证据1、4缺乏结合的动机。合议组认为：①证据1已经公开了本专利权利要求1所述麦考酚酸钠盐的肠溶胶囊，并给出了提高单位制剂中药物含量及其将麦考酚酸钠盐制备成片剂的技术启示，在此基础上结合证据3的药物含量以及证据4本领域技术人员对片剂的常规认识及其稀释剂的常规使用方式，本领域技术人员有动机制备麦考酚酸钠的肠溶片剂，并根据药物含量的多少对其辅料的种类及用量进行调整，从而获得本专利权利要求1的技术方案，可见本领域技术人员从现有技术中获得的技术启示并不仅仅来源于证据1的实施例1，且本专利权利要求1中的药用添加剂也并不限于证据1实施例1中胶囊的内容物。申请日以前并没有现有技术证据表明所述组合物不能制成片剂的教导，本领域技术人员根据证据1、证据3和证据4的结合，得出权利要求1的技术方案是显而易见的。②片剂本身具有体积小所以服用便利、携带方便等优点，且证据1中已经给出了提高单位剂型药物用量的教导，而高载药量制剂即存在单位制剂尺寸相对较小、给药便利的特点，因此这些技术效果属于本领域技术人员能够预料的。证据3也教导对于麦考酚酸衍生物片剂，药物负荷量可高达66．7wt%。③许多常规片剂中活性成分的含量均可落入权利要求1中活性成分的含量范围，专利权人没有提供现有技术证据表明权利要求1所述活性成分不能制成高药物负荷片剂的反面教导。而胶囊中活性成分用量并不能直接等同于片剂的活性成分用量，证据4中给出了片剂的通常规格及稀释剂可酌情添加的技术启示，由于本专利需要制备一种片剂，因此证据4已经给出了足够的技术启示，使得本领域技术人员有动机将证据4中对常规制剂的一般要求应用于具体活性成分的片剂中，从而显而易见地获得本专利的技术方案。④虽然反证4记载乳糖为一水合物，但本专利权利要求1中未限定制备片剂的药用添加剂的具体种类，并不能排除使用如证据1所述乳糖一水合物的可能，由此辅料是否含水的问题在目前请求保护的技术方案中亦未有所体现，其不能成为本专利具备创造性的理由，并且本专利说明书第3页最后一段明确指出：“下面的药用添加剂可以存在于片剂中，例如(1．1)一种或多种填充剂，例如乳糖，例如无水乳糖。因此，权利要求1的药物组合物是可以加入乳糖的。⑤关于稳定性，首先反证5中虽指出溶剂合物非常稳定，难以去溶剂化，但并未涉及该溶剂合物与其无水形式相比哪个更加稳定的问题，并且依据溶剂合物难以去溶剂化的特性也不能推知其无水形式更不稳定；并且，证据1实施例1中也已经记载该组合物是稳定的，例如在室温下2年内稳定；最后，尽管证据1实施例1中记载其在室温下2年内稳定，也并不能推定该胶囊在3年内并不稳定，而本专利说明书中关于稳定性也仅为“获得的片剂在生产过程中和贮存期是稳定的，例如在常规的包装（例如密封的铝泡眼包装）中能稳定2年、甚至3年”这样结论性描述，并未证明本专利相对于证据1稳定性确实取得了何种预料不到的技术效果。⑥关于证据3，证据1中已经公开可以将本专利所述麦考酚酸单钠盐制备成肠溶制剂，因此本决定引用证据3旨在说明麦考酚酸衍生物可以制备成高载药量的片剂，现有技术中对如本专利所述麦考酚酸单钠盐类似活性成分的高载药量片剂的制备并不存在技术障碍，而基于对证据3的整体理解，其实施例2中的活性成分具体是否确定为麦考酚酸吗啉乙酯盐酸盐、麦考酚酸吗啉乙酯盐酸盐是否适宜制备成肠溶衣片并不会影响麦考酚酸衍生物高载药量片剂的制备，进而也不能据此说明证据3不能与证据1和4结合。综上，专利权人的意见均不成立。从属权利要求2进一步限定了固体剂型中麦考酚酸盐存在的量，如评述权利要求1所述，在证据1给出提高单位制剂药物含量的启示下，本领域技术人员结合证据4中片剂的常规规格以及对稀释剂用量调整的教导，能够在证据1所述药物含量的基础上进一步提高单位制剂中的药物含量，而减少填充剂的用量，从而提高制剂载药量，获得权利要求2的技术方案，其仍不具备创造性。权利要求3请求保护制备权利要求1-2任一项的片剂的方法。其与证据1实施例1相比，除了权利要求1、2所述产品的区别技术特征之外，还限定了将药物制备成片剂的具体步骤。基于评述权利要求1类似理由，权利要求3相对于证据1提供了一种高药物负荷片剂的制备方法。而证据4还公开了片剂生产的一般过程包括原辅料的处理、混合、制颗粒和压片几个工序（参见证据4第255页倒数第2段），因此在产品不具备创造性的基础上，结合证据4所公开片剂的一般生产过程，得到权利要求3的技术方案对本领域技术人员而言仍是显而易见的，且未取得预料不到的技术效果，权利要求3也不具备创造性。权利要求4请求保护按照权利要求3的方法生产的片剂，其与证据1实施例1相比，区别仍在于权利要求1、2所述产品的区别技术特征以及限定了将药物制备成片剂的具体步骤，基于评述权利要求1-3的理由，该权利要求仍不具备创造性。权利要求5引用权利要求1、2、4，进一步限定了其中的药用添加剂。而证据1还公开了该核心中也可存在其他药学上可接受的成分，例如在药物组合物的制备中常用的那些，例如填充剂如乳糖，助流剂如二氧化硅，和润滑剂如硬脂酸镁（参见证据1说明书第2页倒数第3段）；证据4还公开了片剂的赋形剂亦称辅料，为片剂中除主药外其它一切用料的通称，辅料可分为粘合剂（包括润湿剂）、填充剂（包括吸收剂或稀释剂）、崩解剂及润滑剂等（参见证据4第252页最后1行至253页第2行）。由此可见，权利要求5中所述填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂已被证据1和4所公开，结合前述评述权利要求1、2、4的理由，本领域技术人员在制备片剂时加入一种或多种填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂仍是显而易见的，且未取得预料不到的技术效果，权利要求5也不具备创造性。权利要求6请求保护权利要求1、2、4、5中任一项的肠溶包衣固体剂型的制药用途，权利要求7对权利要求6的用途进行进一步限定。证据1还公开了其组合物特别适用于以下疾病：a)治疗和预防先天性或转基因器官、组织或细胞同种移植或异种移植排斥；b)治疗和预防自身免疫疾病，例如免疫介导的疾病和炎性疾病（参见证据1说明书第5页第3段）。本发明组合物可以作为唯一的活性成分给药，或者与另一种免疫抑制剂，例如与其他免疫抑制剂一起同时或分开给药，例如在抑制免疫的应用中，如预防和治疗移植物对宿主疾病，移植排斥，或免疫介导的疾病时，本发明组合物可以与环孢菌素或子囊菌素，……皮质类甾醇……；其类似物，以及免疫抑制单克隆抗体如对白细胞受体的单克隆抗体……或者其他免疫调制化合物结合使用（参见证据1说明书第8页第1段）。可见，权利要求6、7所述制药用途被证据1所公开，且在证据1公开该组合还可与其他免疫调制化合物结合使用时，选择淋巴细胞归巢剂这一常见的免疫抑制剂仍属于本领域技术人员基于证据1教导下的常规选择，同时结合评述权利要求1、2、4、5的理由，权利要求6、7也不具备创造性。鉴于已得出上述结论，本决定对请求人提出的其他证据和无效宣告理由不再予以评述。基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。三、决定宣告02819861．1号发明专利权全部无效。当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。合议组组长：李人久主审员：许钧钧参审员：董海鹏专利复审委员会