中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初9240号原告：英姆龙有限公司，住所地澳大利亚联邦维多利亚州布莱克本北部查普曼街****。法定代表人：杰理·卡维罗斯博士，首席执行官。（未到庭）委托诉讼代理人：邓琪，女，1970年3月7日出生，上海智信专利代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国上海市长宁区。（到庭）委托诉讼代理人：宋丽荣，女，1984年4月17日出生，上海智信专利代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国上海市徐汇区。（到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**>法定代表人：申长雨，局长。(未到庭)委托诉讼代理人：吕小蒙，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托诉讼代理人：赵鑫，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）案由：发明专利申请驳回复审行政纠纷被诉决定：第124257号复审请求审查决定被诉决定作出时间：2017年5月26日本院受理时间：2017年12月7日开庭审理时间：2019年11月19日被诉决定系中华人民共和国原国家知识产权局专利复审委员会（以下简称原专利复审委员会）针对原告就申请号为201210055406.0的发明专利申请（简称本申请）所提复审请求而作出。原专利复审委员会在该决定中认为：权利要求1-10相对于对比文件1、公知常识和常规技术手段，不具备《中华人民共和国专利法》（以下简称《专利法》）第二十二条第三款规定的创造性，据此，维持国家知识产权局于2015年10月28日对本申请作出的驳回决定。原告诉称：一、针对对比文件1与权利要求1的区别技术特征（1）。1、对比文件1聚焦在对血液中的内毒素或者细菌进行处理，而不是对肠道中的内毒素或细菌进行处理，而且对比文件1的组合物被用来治疗菌血症或内毒素血症，其与本申请的上述区别技术特征所关注的肠道疾病无关。2、对比文件1涉及的是内毒素疫苗的应用，而内毒素通常是指细菌内的所有毒素，而不是上述区别技术特征所具体涉及的O型抗原，这完全不是一个概念。3、现有技术中从未提到利用剪切对O型抗原进行制备。二、针对对比文件1与权利要求1的区别技术特征（2）。对比文件1的内毒素疫苗含有的内毒素分别来自于12种或11种不同的菌株，其并没有给出分批免疫的任何启示。在对比文件1教导将多个批次的多种内毒素溶解到单一溶液中混合免疫动物的基础上，本领域的技术人员无法显而易见地将抗原分成多批并利用单一批次的疫苗进行免疫操作。1、对比文件1并没有涉及肠道疾病，而是涉及革兰氏阴性细菌血症（血液中存在细菌）或内毒素血症（血液中存在内毒素）。其中，菌血症或内毒素血症都不是本申请的权利要求所要求保护的“肠道疾病”。革兰氏阴性细菌血症（血液中存在细菌）或内毒素血症（血液中存在内毒素）是由共生菌或来自于共生菌的LPS进入血液所引起的。大肠杆菌虽然被认定为共生菌，但是并不会像原专利复审委员会所指出的那样“通常会引起腹泻等肠道疾病症状”。实际上，作为共生菌，它通常不会对动物引起疾病。而且，原专利复审委员会所指出的“随之出现的内毒素释放及相关的败血症等血证属于细菌感染进一步发展出现的症状”也是不正确的。正如对比文件1中所指出的那样，共生大肠杆菌释放的内毒素进入肠道并不会引起疾病，只有当内毒素进入血液中时才引起疾病症状的出现。因此，原专利复审委员会所指出的“这是细菌感染进一步发展引起的症状”是不正确的。对比文件1并不需要任何感染，需要的仅是内毒素穿过肠道壁。2、如前所述，革兰氏阴性细菌血症（血液中存在细菌）或内毒素血症（血液中存在内毒素）并不是肠道疾病，而是血液疾病，而且并不是肠道细菌感染的结果，它们是由共生菌或常存在于肠道中的LPS泄露进入血液所引起的。对比文件1说明书第2页第2段指的是利用革兰氏阴性菌的菌毛来免疫牛使其产生富含抗菌毛抗体的牛乳。菌毛并不是内毒素，而是与吸附相关的革兰氏阴性菌的结构，由于与吸附相关，由此该抗菌毛抗体可以阻止吸附。对比文件1并不是简单地教导：抗内毒素抗体阻止革兰氏阴性菌在肠道粘膜上的吸附。3、因对比文件1说明书第2页第2段指的是菌毛，并不是内毒素，所以对比文件1从未指出抗内毒素抗体可以“阻止革兰氏阴性菌在肠道粘膜上的吸附并由此降低细菌感染”，也未指出抗内毒素抗体可以防止和治疗肠道疾病。4、对比文件1的唯一的组合物是通过免疫怀孕与哺乳期动物以获得的组合物，其“含有高浓度的抗内毒素抗体，该乳制品或由该乳制品制得的产品可以给新生儿和新生动物服用，也可以给母亲的乳液中缺乏这些抗体的小孩服用，或者还可以给能够从该预防中受益的人体服用”。从这一段能够清楚地看出，这些特定的组合物是用于新生动物口服的，因为给新生犊牛口服的抗体能够进入血液，以治疗革兰氏阴性细菌血症（血液中存在细菌）或内毒素血症（血液中存在内毒素）。由此可以合理推出的是：口服的施用方式也可以用于治疗人体的革兰氏阴性细菌血症（血液中存在细菌）或内毒素血症（血液中存在内毒素），因为这些是血液疾病，而且口服抗体在通过口服进入人体时可以进入血液。本领域的技术人员公知，来自于其他动物源的抗体不能够不经肠道地（例如通过注射）被人体服用，因为针对该非肠道给药的蹄类乳液组合物，人体将产生免疫反应。5、O型抗原的选择，O型抗原利用剪切进行制备，以及随后的从细菌细胞壁或细菌细胞壁碎片中分离得到O型抗原，这些都不是对比文件1所教导的。对比文件1仅涉及内毒素，从未涉及O型抗原，剪切和分离，更不要提O78。重要的是，含有O型抗原的疫苗通常都不是以这种方式进行制备的，因此并不像原专利复审委员会所指出的那样“属于本领域技术人员的常规选择”。剪切在现有技术中并不用来对O型抗原进行制备。O型抗原的选择，0型抗原利用剪切进行制备，以及随后的从细菌细胞壁或细菌细胞壁碎片中分离得到O型抗原，都是为了降低内毒素对免疫动物的影响，这在本申请说明书第3页第3段中进行了清楚的阐述。综上所述，权利要求1保护的技术方案相对于对比文件1和公知常识的结合是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。在独立权利要求1具备创造性的前提下，其从属权利要求2-11也具备创造性。据此，被诉决定认定事实错误，适用法律错误，请求法院依法撤销被诉决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，法院应当判决驳回原告诉讼请求。本院经审理查明：一、本申请（一）申请人：原告。（二）发明创造名称：用于治疗和预防肠道细菌感染的方法及组合物。（三）申请号：201210055406.0。（四）申请日：2004年3月4日。（五）公开日：2012年10月3日。（六）被诉决定针对的权利要求：“1.抗一种疫苗所产生的高免疫物质在制备治疗或预防革兰氏阴性菌引起的人的肠道疾病的口服药物制剂中的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌是ETEC，所述高免疫物质是蹄类动物的高免疫初乳并且其中所述疫苗含有O型抗原，所述O型抗原包括O78，其中所述O型抗原通过将革兰氏阴性菌的完整细胞壁进行剪切并将所述O型抗原从细菌细胞壁或细胞壁碎片分离而制备，并且其中完整细胞和分离的细胞壁碎片通过离心分离从所述抗原中移除；所述高免疫物质的制备是通过用所述疫苗免疫宿主动物以引发对所述疫苗的免疫反应，然后从所述免疫动物收集含有免疫球蛋白的高免疫物质；所述高免疫初乳的制备是通过将所述抗原分成两批或多批单一的疫苗，并分别以单一批次的疫苗免疫两批或多批牲畜，接着将来自牲畜的初乳混合。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述O型抗原在转子-定子装置中通过匀浆从革兰氏阴性菌的细胞中分离，其中转子的外围速率(m/s)与转子-定子间隙(mm)的比值在0.2～20的范围内。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述转子的外围速率(m/s)与转子-定子间隙(mm)的比值在0.4～12的范围内。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述转子的外围速率(m/s)与转子-定子间隙(mm)的比值在0.8～6的范围内。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述分离的O型抗原通过硫酸铵沉淀法纯化以分离外来物质。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，初始的沉淀作用用于去除外来蛋白质，而最后的沉淀作用用于从沉淀物获取O型抗原。7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疫苗包含至少两种O型抗原，单一的O型抗原是在单独的细菌培养基中生长并分离的，在单一的O型抗原从细胞壁分离后，所述抗原被一起加入疫苗中。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疫苗还包含CFA-1和/或CFA-2。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述至少两种O型抗原包括大肠杆菌O78抗原和CFA1菌毛抗原，所述至少两种O型抗原选自以下组：O6，O8，O15，O25，O27，O63，O78，O114，O115，O128，O148，O153，O159血清型O型抗原和CFA2菌毛抗原。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疫苗包括一种佐剂，该佐剂选自Montanide、QullA、氢氧化铝中的一种或多种。11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述高免疫物质至少通过过滤、巴氏德消毒和/或除去异相的方法被部分纯化。”二、对比文件和公知常识（一）对比文件对比文件1EP0074240A2，公开日为1983年03月16日，公开了利用一种或多种革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）的内毒素作为抗原免疫牛类等动物（蹄类动物的下位概念），并从动物体内获得乳液或血清等含有一种或多种抗体的组合物（即高免疫物质），这种含有抗体的组合物可以通过口服或非肠道给药的方式给予有需要的动物或人类以实现预防或治疗相关疾病的目的（参见对比文件1说明书第2页第3段至第3页第2段、第6页第3段）。（二）公知常识《精编现代医学微生物学》，闻玉梅主编，复旦大学出版社，2002年7月第一版。第80页记载，所有细菌的表面均存在一层称为细胞壁的结构，其组成成分主要为肽聚糖。肽聚糖的存在在于提供了细菌细胞壁的厚度，具有机械性保护意义。革兰阴性菌在肽聚糖的外侧还含有一层称为外膜的结构，LPS即存在于这一结构中。第82页记载，细菌内毒素的本质为LPS，在化学结构上主要由两大部分组成，即多糖和类脂。多糖部分又可以进一步分为O-特异性多糖链（简称O-多糖链）、核心寡聚糖两个部分……O-多糖链决定LPS的O-特异性抗原性。革兰阴性菌的O-抗原分类（血清学分类）的基础即是这一结构。三、其他事实本申请“背景技术”部分记载，包括大肠杆菌在内的微生物会引起腹泻等胃肠道疾病，而蹄类动物的高免疫初乳可以作为大肠杆菌抗体源。使用完整细胞细菌抗原优于使用单一O型抗原组分的原因在于O型抗原是内毒素，在孕期牲畜上使用高浓度内毒素在实践中被认为是有问题的。但是，使用完整细胞细菌抗原生产得到的抗体的保护难以令人满意。当使用完整细胞抗原时，会产生许多不同类型的抗体反应，并且抗体滴定度的化验难以标定，且完整细菌细胞有许多未必与保护性有关的抗原。本申请“发明内容”部分记载，为了解决背景技术中的问题，本申请采用包含有一种或多种具有O组血清型作用特性或脂多糖相关抗原作用特征的细胞壁抗原的疫苗获得的高免疫物质治疗或预防对革兰氏阴性菌引起的肠道疾病，所述抗原中的至少一部分是从细菌细胞壁或细胞壁碎片分离的。另查，根据中央机构改革部署，原专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本申请公开文本、对比文件等证据以及当事人陈述在案佐证。本院认为：双方当事人在诉讼中争议的焦点问题在于本申请权利要求1-11是否具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。《专利法》第二十二条第三款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。在判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该权利要求的技术方案不具备创造性。一、权利要求1原告对于对比文件1作为最接近的现有技术以及本申请权利要求1相较于对比文件1的区别技术特征并无异议，本院经审查对此予以确认，即：（1）权利要求1限定了所述革兰氏阴性菌是ETEC，所述疾病为肠道疾病，所述O型抗原包括O78并具体限定了其制备方法；（2）权利要求1限定了所述高免疫物质是含有免疫球蛋白的初乳且其制备是通过将所述抗原分成两批或多批单一的疫苗，并分别以单一批次的疫苗免疫两批或多批牲畜，接着将来自牲畜的初乳混合。关于区别特征（1）。原告主张，对比文件1聚焦在对血液中的内毒素或者细菌进行处理，系用于治疗菌血症或内毒素血症，与本申请所关注的肠道疾病无关。对此本院认为，对比文件1中革兰氏阴性菌血症和内毒素血症的根本病因来自于革兰氏阴性菌的感染，即因菌体或细菌释放到肠道的内毒素穿过肠壁进入全身血液引起。而本领域公知，ETEC属于肠毒性大肠埃希杆菌，会通过产生肠毒素引起分泌性腹泻，是细菌性腹泻的首要致病因素。换言之，菌血症和肠道疾病的病因都是由细菌释放的内毒素所引起的，故二者的治疗机理亦应围绕内毒素展开。由对比文件1公开的内容，特别是“一种或多种抗体可以优选地对以下属的革兰氏阴性细菌产生的内毒素具有特异性：沙门氏菌，大肠埃希氏菌，假单胞菌，志贺氏菌，沙雷氏菌，弧菌和耶尔森氏菌。应当理解，该抗体除了与‘游离’内毒素反应，还可以与产生内毒素的生物本身反应，与活细菌的内毒素外壳的这种结合可以激活补体，补体又可以引起细菌的溶解和死亡”这段内容可知，对革兰氏阴性细菌产生的内毒素具有特异性的抗体能够结合游离的或细菌细胞壁上的内毒素而发挥治疗作用。因此，在对比文件1公开了由革兰氏阴性细菌产生的内毒素抗原免疫动物获得的抗体或富含抗体的乳汁能够通过特异性结合细菌内毒素发挥治疗作用的基础上，本领域技术人员有动机将这样的抗体或免疫物质用于治疗或预防同样由于革兰氏阴性菌和/或细菌释放的内毒素引起的人的肠道疾病。原告主张，对比文件1涉及的是内毒素疫苗的应用，而内毒素通常是指细菌内的所有毒素，而不是上述区别技术特征所具体涉及的O型抗原；同理，现有技术中也未提到利用剪切O-多糖链对O型抗原进行制备。对此本院认为，首先，由公知常识证据可知，细菌内毒素的本质为LPS，存在于细胞壁之中，包括多糖和类脂A，其中多糖上的O-多糖链决定LPS的O-特异性抗原性，革兰氏阴性菌的O-抗原分类是以这种O-多糖链为基础进行的血清型分类。而本申请说明书背景技术部分也明确记载了O型抗原即为内毒素。其次，从本申请说明书中“水相中脂多糖相关抗原（O型抗原）的量可以用本领域中已知的方法进行测定”的记载、实施例1“单一菌株大肠杆菌疫苗的生产”中“步骤K、LPS组分的分离”、“步骤L、LPS组分的透析”、“步骤M、‘LPS透析液’的蛋白质含量分析”的记载及实施例4“从细胞壁分离的O型抗原的测定”中“LPS的定量分析——色原内毒素检测(LAL)是一种革兰氏阴性菌的内毒素定量测试方法”的记载来看，对于所述O型抗原的制备和测定也是以内毒素LPS为基础进行的，而非原告所称的仅仅为其中的O-多糖链，否则蛋白质含量分析等步骤均无从谈起。第三，从本申请说明书整体记载来看，用于免疫动物的抗原就是肠毒性大肠杆菌细胞壁中的脂多糖相关抗原，权利要求1中的O78也是本领域常见的脂多糖相关抗原中的一种。综上所述，原告关于本申请采用内毒素的O-多糖链而非内毒素作为抗原的主张缺乏依据，本院不予采信。由上述分析可知，权利要求1所述O型抗原即为内毒素LPS。而对比文件1也公开了针对大肠杆菌的O型抗原进行选择，本领域技术人员根据实际免疫目的的不同，可以选择本领域已知的不同血清型的菌株如O78型进行内毒素的提取和免疫原性组合物的制备。因LPS存在于细菌细胞壁中，故通过剪切方式将其与细胞壁进行分离并去除分离后的细胞和细胞壁碎片对于本领域技术人员来说也是一种常规的技术手段。据此，权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。二、权利要求2-5、11权利要求2-5、11对所述应用作了进一步的限定，其所附加的分离抗原时匀浆处理转子速率与转子-定子间隙比值、沉淀纯化以及过滤、消毒、除异相纯化等技术特征也均为本领域技术人员在现有技术的基础上能够做出的常规选择，且该选择并未取得预料不到的技术效果。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5、11也不具备创造性。三、权利要求6-9权利要求6-9对所述应用作了进一步的限定，分别附加了沉淀的作用、抗原来源等技术特征。而对比文件1已公开了所述抗原可以是一种或多种，而且将不同的抗原分别单独培养并分离、混合，或者基于实际免疫需求的不同选择不同的血清型菌株作为抗原均是所属领域常规技术手段。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6-9也不具备创造性。四、权利要求10权利要求10对权利要求9作了进一步的限定，附加了佐剂技术特征。然而，对比文件1公开了所述疫苗中包含弗氏完全佐剂，该权利要求限定的佐剂类型也属于本领域的常规选择。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10也不具备创造性。综上，原专利复审委员会作出被诉决定审查程序合法，认定事实清楚，适用法律正确，依法应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告英姆龙有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告英姆龙有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告英姆龙有限公司可在判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可在判决书送达之日起十五日内向本院递交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  宋 晖人民陪审员  李秀改人民陪审员  宫朝红二〇一九年十二月十八日法官 助理  王仲阳技术调查官刘桂英书记员谢馨蕊