中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初7235号原告：诺华股份有限公司（NOVARTISAG），住所地瑞士联邦巴塞尔CH-4056里彻特街35号。授权代表人：伊莎贝拉·安德烈娅·舒伯特·桑塔纳(IsabelleAndreaSchubertSantana)，制药知识产权专利事务临时主管。授权代表人：尼古拉斯·詹姆斯·芬尼（NicholasJamesFinnie），合法运营和知识产权管理部主管。委托诉讼代理人：李华英，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。委托诉讼代理人：徐达，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。被告:中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人:申长雨，局长。委托诉讼代理人:尹俊亭，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人:刘亚，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：石药集团欧意药业有限公司，住所地中华人民共和国河北省石家庄经济技术开发区扬子路88号。法定代表人：顾大江，总经理。委托诉讼代理人：尹吉伟，北京信诺创成知识产权代理有限公司专利代理人。委托诉讼代理人：黄泽雄，北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人。原告诺华股份有限公司（简称诺华公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年3月22日作出的第31833号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，并通知石药集团欧意药业有限公司（简称欧意公司）作为本案第三人参加诉讼，于2019年4月2日公开开庭进行了审理。原告诺华公司的委托诉讼代理人李华英、徐达，被告中华人民共和国知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人尹俊亭、刘亚，第三人欧意公司的委托诉讼代理人尹吉伟、黄泽雄到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对欧意公司就诺华公司所拥有的专利号为98807303.X、名称为“N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，其制备方法和应用”的发明专利（简称本专利）所提无效宣告请求而作出。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、关于本专利权利要求1的保护范围本专利权利要求1中所述的“式I化合物的甲磺酸加成盐”应当理解为说明书式II所示结构的伊马替尼单甲磺酸/盐，其中伊马替尼与甲磺酸的分子比例为1:1。二、关于本专利权利要求1的创造性本专利权利要求1与证据3相比区别在于：（1）权利要求1中的化合物为伊马替尼单甲磺酸盐，而证据3仅公开了伊马替尼的甲磺酸盐，没有明确披露伊马替尼与甲磺酸的分子比例；（2）权利要求1中的化合物为含至少90重量％β-变体结晶的形式，并且限定了β-变体结晶的X射线衍射数据，而证据3没有披露其伊马替尼的甲磺酸盐的存在形态。基于上述区别，本专利权利要求1相对于证据3实际解决的技术问题是提供一种具有良好贮存和加工性能的特定组成和形态的伊马替尼甲磺酸盐。（一）关于本领域技术人员是否有动机获得权利要求1的技术方案对于区别特征（1），证据3公开了伊马替尼可以与甲磺酸反应成盐，虽然未披露具体的分子组成，但本领域技术人员基于伊马替尼的自身性质，能够常规地制备其单甲磺酸盐形式。对于区别特征（2）,在新药研发过程中，筛选并且确认具有药理活性的新化合物是重要的基础环节，而在完成化合物产品的开发后，由于将化合物制备为晶体形式时由晶体及特定晶型自身所决定的某些优点（例如晶体通常具备的相对稳定、纯度高、操作性好等优点）对于本领域技术人员是已知的，进一步研究更具利用价值的晶体以及在制备出该化合物的某种晶体后继续制备其他晶体是本领域技术人员普遍的研究思路，并且通常也是利用所属技术领域的技术人员知晓的晶体所具有的一般性质和效果以及利用常规的晶体制备的实验手段来完成的。证据5即综述了药物的结晶状态及其在药学上的应用，在证据3已经揭示伊马替尼的甲磺酸盐具有抗肿瘤活性的药用价值的情况下，针对该化合物的后续开发应用，本领域技术人员有动机根据本领域的常规研究思路来制备其晶体形式，比较不同晶型的性质差异，进而确定更具实际利用价值的晶体形式，而利用X射线衍射数据来表征晶体也是本领域的常规手段。另从本专利说明书第6页描述的β晶形的制备方法来看，通过重结晶等常规手段在极性溶剂这一大范围内都可以制备得到该晶形，也表明该晶形是本领域技术人员在实际制备过程中容易获得的一种晶形，不存在技术上难以实现的问题。据此，本领域技术人员在证据3的基础上结合证据5能够常规地得到权利要求1的技术方案。（二）关于本专利权利要求1是否具备预料不到的用途或效果本专利制备了伊马替尼单甲磺酸盐的α和β两种晶形，通过比较两种晶形在流动性、热稳定性以及吸湿性方面的性质差异，从而得到了具有良好贮存和加工性能的β-晶形。但对于本领域技术人员而言，晶体的流动性、热稳定性以及吸湿性等都是在制备晶体时会普遍关注的常规性质，其相关影响因素也都是本领域技术人员已知的。就晶体的流动性而言，本专利说明书中主张α晶形为针状结晶并且吸湿，而β-晶形为非针状结晶并且吸湿性较小，因而具有良好的流动性。证据5第64页介绍了晶体化合物外部形态的相关知识以及影响晶体外部形态生成的因素等内容。综合双方当事人的意见以及证据5的内容不难看出，晶体的外部形态以及相关影响因素已经成为本领域技术人员对于晶体性质了解的一般知识，而由于自身外观形状所导致的晶体之间的物理性质差异，例如非针状晶体的流动性通常比针状晶体好，也是可以合理预见而非预料不到的。类似地，吸湿性、热稳定性这些性质通常会与化合物的稳定性以及制剂加工相关，因此也是本领域技术人员在制备晶体后会予以关注和研究的常规内容。本专利虽然提供了两种晶体性质的比较，但两种晶体之间存在差异是客观存在的，本领域技术人员在获得晶体后通过常规实验即可确认的内容，并未超出本领域技术人员可以合理预期的范围。不论证据3的伊马替尼的甲磺酸盐以何种状态存在，本专利基于制备化合物的晶体形态从而实现晶体通常所具有的一般效果是本领域技术人员根据本领域已知的无定形和晶体、晶体与晶体之间的性质差异可以合理预见的。综上所述，由于本专利权利要求1限定的产品与证据3公开的物质属于结构上接近的化学产品，但本专利相对于证据3并不具备预料不到的用途或效果，因此，权利要求1不具备创造性，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。三、关于本专利权利要求2-8的创造性权利要求2-6直接或间接引用权利要求1，进一步限定了所述晶形的吸湿性、熔点以及X-射线衍射谱图。这些性质和参数都是本领域技术人员结合常规实验手段可以获得的，因此，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-6也不具备创造性。权利要求7和8分别保护含有权利要求1-6中任一项的晶形的药物组合物以及所述晶形在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。证据3已经揭示了伊马替尼的甲磺酸盐是具有抗肿瘤活性的化合物，而为了后续临床应用，将其制备为用于治疗肿瘤疾病的药物也是显而易见的。因此，在权利要求1-6不具备创造性的前提下，权利要求7和8也不具备创造性。据此，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利全部无效。原告诺华公司不服被诉决定，向本院提起行政诉讼称：被诉决定关于本专利权利要求1的创造性的认定有误。一、被诉决定对于本专利优先权日之前现有技术的认定错误。本领域优先权日以前的认知水平是：对于一种已知化合物来说，是否存在晶体形式、何种条件下能够得到何种晶型、晶型的性质如何都是不可预见的。因此，无法得出“通过重结晶等常规手段在极性溶剂这一大范围内都可以制备得到该晶形”的结论，也不可能根据晶体物化性质的要求反过来对晶体条件进行筛选，以及获得结晶的技术方案。二、被诉决定对于本专利技术效果的认定错误。被诉决定未根据本专利说明书中公开的实验数据审查本专利是否具有意料不到的技术效果，尤其是未考察本专利说明书实施例中提供的β晶形的非吸湿性。此外，被诉决定未考虑本专利同时具备流动性、热稳定性和非吸性性三种优异效果的审查。综上，请求法院撤销被诉决定，并责令被告重新作出无效审查决定。被告国家知识产权局辩称：晶体是固体化学物质存在的一种客观状态，一种化合物被以固体形式制备得到时，本领域技术人员不可避免地会关注到其存在形态，一般而言，其无外是晶体或者无定形两种形式。晶体的制备、性质、鉴定等相关内容，是本领域研究十分成熟的知识。晶体是对已知化合物采用公知结晶方法得到的必然产物，某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式都是客观的，本领域技术人员如果想要获得该化合物的晶体，可以根据晶体领域的相关常识结合实验研究而加以确定。关于本专利不具备创造性的具体理由，坚持被诉决定中的意见。被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法、审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告的诉讼请求。第三人欧意公司陈述意见称：同意被告国家知识产权局的意见，请求驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及专利号为98807303.X、名称为“N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，其制备方法和应用”的发明专利，申请日为1998年7月16日，优先权日为1997年7月18日，授权公告日为2004年1月14日，专利权人为诺华公司（由“诺瓦提斯公司”变更而来）。本专利授权公告时的权利要求书包括权利要求1-10。2016年10月13日，欧意公司针对本专利向专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-10全部无效，并提交了如下主要证据：证据3：ElisabethBuchdunger等著，“InhibitionoftheAblProtein-TyrosineKinaseinVitroandinVivobya2-PhenylaminopyrimidineDerivative”，载《CancerResearch》第56卷，第1期，封面页、期刊介绍页、目录页、第100-104页中文译文，公开日为1996年1月1日。证据3具体公开了（参见证据3译文第2页第4段，第4页图1）CGP57148及其甲烷磺酸盐（CGP57148B）由CIBA药品部合成……体内试验均采用CGP57148B，体内试验采用AMuLVCGP57148的结构。证据3还公开了CGP57148B具有抗肿瘤活性。证据5：“药物的结晶状态及其在药学上的应用（一）”，载《药学情报通讯》1986年，第1期，第63-66页，作者贺全山。证据5开篇指出，药物的结晶现象、晶型的变化对药品的质量与临床疗效具有影响。60年代以来，国内外研究进展很快。70年代后，为了控制药品质量，保证临床疗效，晶型鉴定已作为某些药品的法定标准而载入药典。1970年，美国《国家药方集》最先增添X－射线衍射法，并载有个别药物多晶型的X－射线衍射图谱。1975年，USPXIX版正式在通则中列入X－射线衍射。K.Florey所编辑的药物分析数据汇编的各卷中，几乎所有的药物都有X－射线衍射的数据。国外有的产品指出需要那一种晶型的药物。英国1977年版《本特利药剂学》教科书中已新增了药物多晶型一章；苏联于1981年出版了《药物多晶型》专著。1980年上海药品标准对氯霉素的晶型作了规定；1985年版中国药典开始正式收载用红外光谱法鉴别氯霉素的晶型，并附有效晶型的标准图谱。证据5还公开了晶体的外观形态的相关知识以及影响晶体外部形态生成的因素等，并综述了药物的结晶状态及其在药学上的应用。2017年3月2日，诺华公司提交了权利要求书的修改替换页，修改后的权利要求书如下：“1.一种含至少90重量％β-变体结晶的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐：所述β-变体结晶在X-射线衍射谱图上在20??的2θ折射角下显示一个峰，所述峰的相对谱线强度与该谱图中的最强谱线相比为65，并且在下述折射角2θ下，其X-射线衍射谱图中的谱线与该谱图中的最强谱线相比具有的相对谱线强度为20％或更高：9.7??，13.9??，14.7??，17.5??，18.2??，20.0??，20.6??，21.1??，22.1??，22.7??，23.8??，29.8??和30.8??。2017年2月16日，专利复审委员会举行口头审理，并于2017年3月22日作出被诉决定。在本案庭审过程中，原告诺华公司进一步明确其关于本专利权利要求1创造性的争议仅在于区别技术特征（2）。经查，根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有本专利授权公告文本、证据3、证据5以及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于本案的法律适用本专利的申请日为1998年7月16日，2000年8月25日修正的《中华人民共和国专利法》（简称2001年专利法）于2001年7月1日起施行，2008年12月27日再次修正的《中华人民共和国专利法》（简称2009年专利法）于2009年10月1日起施行，故本案涉及新旧专利法的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。国家知识产权局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用修改前的专利法（即2001年专利法）的规定。中华人民共和国专利局于2001年6月25公布、2001年7月1日实施的《施行修改后专利法及其实施细则的过渡办法》中也规定，2001年7月1日之前提出的专利申请和根据该申请授予的专利权，除另有规定的以外，自2001年7月1日起也适用修改后的专利法及其实施细则（即2001年专利法及其实施细则）的规定。故依据上述规定，本案应当适用2001年专利法进行审理。二、关于本专利权利要求1是否具备创造性专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。本专利权利要求1保护一种含至少90重量％β-变体结晶的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，证据3公开了式I化合物的甲磺酸盐，二者的区别在于：（1）权利要求1中的化合物为伊马替尼单甲磺酸盐，而证据3仅公开了伊马替尼的甲磺酸盐，未明确披露伊马替尼与甲磺酸的分子比例；（2）权利要求1中的化合物为至少90重量％β-变体结晶的形式，并且限定了β-变体结晶的X-射线衍射谱图数据，而证据3没有披露其伊马替尼的甲磺酸盐的存在形态。基于上述区别特征，本专利权利要求1相对于证据3实际解决的技术问题是：提供一种具有良好贮存和加工性能的特定组成和形态的伊马替尼甲磺酸盐。诺华公司对上述认定不持异议，本院予以确认。本案中诺华公司基于区别技术特征（2）主张本专利权利要求1具备创造性，其主要理由包括：1.在本专利优先权日以前，对于一种已知化合物来说，是否存在晶体形式、何种条件下能够得到何种晶型以及晶型的性质等是不可预见的。2.本专利获得的β晶形同时具备三种优异特性，具有预料不到的技术效果。对此本院认为，首先，证据5综述了药物的结晶现象及其在药学上的应用，可以看出本领域在本专利优先权日之前对于药物的晶型研究已经取得了相当的进展，认识到药物的结晶现象以及晶型的变化对药品的质量与临床疗效有重要影响。因而在新药研发过程中，在确认了具有药理活性的新化合物产品后，为了获得更具利用价值的晶体，本领域技术人员有动机对该化合物的不同晶体形式进行尝试和筛选，这通常可以借助常规实验手段得以实现。具体到本案，本专利权利要求1与证据3均涉及同一种化合物伊马替尼。在证据3已经公开了伊马替尼的甲磺酸盐具有抗肿瘤活性的药用价值的基础上，本领域技术人员有动机制备和筛选其晶型形式，并比较不同晶型间的差异，以获得其更具实际利用价值的晶体形式，而利用X射线衍射数据来表征晶体也是本领域的常规手段，这从证据5中亦能够反映。诺华公司争辩称某一化合物是否存在晶体形式、存在何种晶体形式及所获晶型的性质是无法预知的，然而某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式都是客观的，在结晶方法和条件等为本领域常用手段的情况下，本领域技术人员依据相关常识结合实验研究能够获得相关晶型，不需要付出创造性的劳动，亦不能据此为本专利带来创造性。关于预料不到的技术效果。本专利说明书记载了β晶形相比于α晶形在流动性、吸湿性、热稳定性具有更好的效果，但上述特性均属于本领域技术人员在制备药物时普遍关注的常规性质，相关影响因素也是已知的。具体而言，关于流动性，晶体的形状对其流动性具有影响，通常而言，非针状比针状流动性好，本专利说明书中记载了α晶形为针状而β晶形为非针状，据此，本领域技术人员可以合理预期β晶形流动性好于α晶形。关于吸湿性，根据本专利说明书的记载，α晶形和β晶形虽然在不同相对湿度下的吸湿性存在差异，但二者在相对湿度为12%、33%、46%、54%、66%、75%、85%等绝大部分情况时并未显示出明显差异，仅在相对湿度为93%时差异较大，但本专利说明书并未进一步明确该相对湿度条件对于药物制备存在何种特殊优势，仅凭该数据无法确认β晶形在吸湿性上具有意料不到的技术效果。关于热稳定性，本专利说明书仅对β晶形的热稳定性进行了笼统的概括，并未公开具体的实验数据，本领域技术人员仅根据上述内容不足以确认β晶型在热稳定性方面具有意料不到的技术效果。且不同晶体之间的差异是本领域技术人员在获得晶体后通过常规实验即可确认的，也是本领域技术人员可以合理预见的，不会产生预料不到的技术效果。据此，诺华公司的相关诉讼主张不能成立，本院不予支持。被诉决定对此认定正确，本院予以支持。综上，本专利权利要求1相对于证据3和证据5的结合不具备创造性。三、关于本专利权利要求2-8是否具备创造性权利要求2-6直接或间接引用权利要求1，进一步限定了所述晶形的吸湿性、熔点以及X-射线衍射谱图，所述性质和参数都是本领域技术人员结合常规实验手段可以获得的，因此，在引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-6也不具备创造性。权利要求7和8分别保护含有权利要求1-6中任一项的晶形的药物组合物以及所述晶形在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。证据3已经揭示了伊马替尼的甲磺酸盐是具有抗肿瘤活性的化合物，而为了后续临床应用，将其制备为用于治疗肿瘤疾病的药物也是显而易见的。因此，在引用的权利要求1-6不具备创造性的前提下，权利要求7和8也不具备创造性。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序。原告的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告诺华股份有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告诺华股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告诺华股份有限公司可在本判决书送达之日起三十内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人石药集团欧意药业有限公司可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  林鸿姣人民陪审员  陈绪飞人民陪审员  刘敬文二〇一九年十二月十日法官 助理  张洪占技术调查官兰静书记员李亚楠