中华人民共和国北京市高级人民法院行 政 判 决 书（2019）京行再7号再审申请人（一审第三人)：南京润诺生物科技有限公司，住所地中华人民共和国江苏省南京市。法定代表人：吉爱宁，执行董事。委托诉讼代理人：戴锦良，广东胜伦律师事务所律师。委托诉讼代理人：陈伟善，广东胜伦律师事务所律师。被申请人（一审原告、二审上诉人）：百时美施贵宝公司，住所地美利坚合众国新泽西州。法定代表人：J，该公司高级专利律师。委托诉讼代理人：封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。委托诉讼代理人：林柏楠，北京市中咨律师事务所律师。一审被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：刘萍，该局审查员。委托诉讼代理人：史晶，该局审查员。再审申请人南京润诺生物科技有限公司（简称润诺公司）因与被申请人百时美施贵宝公司（简称施贵宝公司）、一审被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）发明专利权无效宣告行政纠纷再审一案，不服本院（2015）高行（知）终字第62号行政判决，向中华人民共和国最高人民法院（简称最高人民法院）申请再审。最高人民法院于2018年9月30日作出（2016）最高法行申4696号行政裁定，指令本院再审本案。本院依法另行组成合议庭，公开开庭审理了本案。再审申请人润诺公司的委托诉讼代理人戴锦良，被申请人施贵宝公司的法定代表人J及其委托诉讼代理人封新琴、林柏楠，国家知识产权局的委托诉讼代理人刘萍、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。润诺公司申请再审称，请求撤销本案二审判决，维持本案一审判决。事实和理由：1．二审判决认定无效请求人主张以证据1中的实施例66、99、1043作为最接近的现有技术进行创造性判断存在严重错误。事实是：请求人主张的“最接近的现有技术”为“证据1”，包括：证据1公开的通式化合物+该通式化合物的实施例66、99、1043。2．二审判决作出“被诉决定是以通式化合物作为最接近的现有技术进行创造性判断”之认定，存在严重错误。事实是：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）实际已经围绕请求人主张的“最接近的现有技术”（即：证据1；具体包括：证据1公开的通式化合物+及其实施例99、1043）进行创造性评价，而绝非仅仅以通式化合物作为最接近的现有技术进行判断。3．专利权无效宣告程序中，审查创造性问题时，请求人提供证据予以证明的现有技术属于案件事实，专利复审委员会对此应当全面审查；而请求人主张的将现有技术中的某个部分作为“最接近的现有技术”，则属于请求人的理解和观点。因为“事实不可改变、观点未必正确”，所以，在案件审查所依据的事实范围并没有改变的情况下，专利复审委员会不应仅仅局限于无效请求人自己理解并主张的“最接近的现有技术”是否正确，而应当根据在案法律事实依法认定“最接近的现有技术”，这不仅系其职权，同时也是其责任。此举不能被视为“专利复审委员会违法改变技术比对方式”。4．施贵宝公司认为二审判决在事实认定和法律适用上是正确的，而二审判决对一审法院所认定的事实予以支持，换句话说，施贵宝公司对本案一审所查明的事实是认可的。施贵宝公司答辩称，本案并不符合《中华人民共和国行政诉讼法》（简称《行政诉讼法》）第九十一条规定的情形，且二审判决事实认定和法律适用正确，请求驳回润诺公司的再审申请。事实和理由：1．二审判决就“专利复审委员会违反听证原则”的认定是正确的。至少就专利复审委员会作出无效决定所依赖的以下理由方面，专利复审委员会并没有给予专利权人“通过通知书、转送文件或者口头审理被告知过审查决定所依据的理由、证据和认定的事实”答复或者陈述意见的机会：1）技术比对方式，即创造性判断时作为最接近的现有技术的通式，该通式是由专利复审委员会作出无效决定的基础，该通式中变量定义是选择出来的。在无效宣告程序期间，无效宣告请求人并没有提出以具有所述变量定义的通式作为最接近的现有技术进行创造性判断，专利复审委员会也没有提出这种技术比对方式。因此，专利权人在无效宣告程序期间没有任何机会对此陈述意见。2）证据1通式与实施例99或假设结构1043的组合，即专利复审委员会在分析本专利所要求保护的化合物的创造性时所依赖的组合。类似地，专利复审委员会所依据的一系列分析也不是无效宣告请求人提出的，也没有在无效宣告程序期间给予专利权人陈述意见的机会。2．二审判决就“润诺公司所主张的最接近的现有技术与专利复审委员会的涉案无效决定所依据的最接近的现有技术是不同的”的认定是正确的。1）润诺公司在无效宣告请求书中提出，在判断本专利的创造性时，证据1实施例66、99和1043是证据1中与要求保护的发明最密切相关的技术方案；从而证据1实施例66、99和1043是本专利的最接近的现有技术。2）润诺公司就在无效宣告请求书中“申请人主张的最接近的现有技术为证据1的通式化合物”是毫无根据的。由于无效宣告请求书第9页仅仅概述了证据1的内容，因此无效宣告请求书中没有明确指出技术方案，更没有给出任何技术方案比对。仅仅提及证据1以及证据1进行概述不能被看成证据1是最接近的现有技术。3）专利复审委员会作出无效决定所依据的最接近的现有技术。在无效决定中，当评价本专利的权利要求1的创造性时，专利复审委员会选择了证据1中的一个通式结构，但是对其中的基团自行进行定义，作为最接近的现有技术（参见无效决定书第18页第3段）。专利复审委员会在本专利中要求保护的化学结构的基础上，从证据1中选择了一些结构片段来对基团自行进行定义，而不是客观地将证据1公开的内容视为一个整体。润诺公司的再审请求书也没有指出专利复审委员会在其无效决定中所述的最接近现有技术曾经在润诺公司无效宣告请求书中主张过。专利复审委员会在无效决定中对证据1公开内容的认定，即将具有专利复审委员会自行进行的基团定义的通式作为最接近的现有技术（参见无效决定书第18页第3段），不是证据1客观公开的内容。这样的描述既没有字面描述于证据1中，也不能由本领域技术人员从证据1公开的内容直接、毫无疑问地得到。3．二审判决正确地认定了：专利复审委员会不能依据润诺公司未提出的、而具有自行进行基团定义的通式依职权审查本专利的有效性。在无效宣告程序期间，专利权人没有机会对本专利的权利要求1相对于具有自行进行基团定义的通式具备创造性陈述意见。由于专利复审委员会违反了听证原则，涉案无效决定应当被撤销。4．润诺公司就“本案审理涉及的任何不当行为”的主张是毫无根据的。5．施贵宝公司认为二审判决所做的事实认定和法律适用是正确的，由于二审判决并没有审查创造性问题，关于创造性的认定一审判决和专利复审委员会均是错误的。国家知识产权局称，请求依法再审并撤销本案二审判决，维持一审判决及被诉决定。事实和理由：二审判决关于无效宣告请求审查过程的事实认定错误，对《专利审查指南》第四部分“复审和无效宣告请求的审查”中关于请求原则、听证原则、依职权审查原则的解释有误，判决结论缺乏法律依据。1．关于请求原则。首先，以《无效宣告请求书》为依据，请求人主张的无效理由中所使用的事实部分既包括具体化合物66、99、1043，又包括通式化合物，即请求人明确主张了包括通式部分和具体化合物的事实及其相应无效请求理由。其次，以《无效宣告书》为依据，无效宣告请求人的无效理由中体现了使用通式化合物作为最接近现有技术用于创造性判断的主张。第三，以《无效宣告口头审理记录表》（简称《口审记录表》）为依据，口审当庭已调查了有关使用通式和具体化合物的相关事实部分，尤为重要的是，无效宣告请求人明确提出了权利要求1与证据1的通式相比，权利要求1落入通式范围之内的理由，权利要求1为选择发明。2．关于听证原则。专利复审委员会在口审当庭已经实质上调查了以证据1通式为基础进行创造性比对的理由，而且施贵宝公司在口审中对这种证据使用方式下涉案专利是否具备创造性进行了实质性答辩（参见口审记录表18页），专利复审委员会已经听取了双方意见并给予双方陈述意见的机会，被诉决定符合听证原则。3．关于依职权审查。《专利审查指南》第四部分第一章第2结“审查原则”中规定了无效宣告程序普遍使用的原则包括请求原则、依职权审查原则和听证原则。并且在“2．4依职权审查原则”中指明：专利复审委员会可以对所审查的案件依职权进行审查，而不受当事人请求的范围和提出的理由、证据的限制。在《专利审查指南》第四部分第三章第4．1节“审查范围”中规定：在无效宣告程序中，专利复审委员会通常仅针对当事人提出的无效宣告请求的范围、理由和提交的证据进行审查，不承担全面审查专利有效性的义务。首先，上述规定中并没有表示不能变更技术对比方式，二审判决认为“自行主动变更技术比对方式缺乏法律依据”的认定没有法律依据。其次，就本案而言，如前所述，我方被诉决定中的创造性对比方式包含在无效宣告请求人的具体无效理由中并在口审当庭进行了相关审查。4．关于创造性审查。本案审查过程中一个重要的考虑因素是，证据1已经表明本发明请求保护的诸多具体化合物都是在现有技术大范围内进行的选择，因此与证据1中的通式进行比较，厘清本发明与现有技术的关系，是创造性评判中不可或缺的步骤。施贵宝公司因发明专利权无效行政纠纷一案，不服专利复审委员会作出的第20147号无效宣告请求审查决定（简称第20147号决定），向中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）提起行政诉讼。北京市第一中级人民法院一审查明：本案涉及国家知识产权局授权公告的名称为“含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂”、专利号为02821537．0的发明专利（简称本专利），其优先权日为2001年9月21日，申请日为2002年9月17日，授权公告日为2010年11月24日，专利权人为施贵宝公司。本专利授权公告时的权利要求包括19项权利要求。针对本专利权，润诺公司于2012年5月17日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，认为本专利说明书公开不充分，不符合2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十六条第三款的规定；权利要求1-19不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求1-19全部无效，同时提交了包括证据1和证据2在内的共6份证据。润诺公司认为：（1）本专利说明书公开不充分，不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。（2）关于权利要求1的创造性：（i）本专利权利要求1要求保护38个具体化合物。证据1实施例66、99、1043公开了与权利要求1结构类似的化合物。权利要求1与证据1相比，两者主结构相似，医药用途相同，区别在于4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的6-位取代基不同。实际解决的技术问题是提供更多不同取代基的具有Xa因子抑制作用的含有内酰胺的化合物及其衍生物。对于上述区别技术特征，证据1权利要求1和2已经披露了4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的6-位取代可以为-A-B，其中A可以为苯基，B可以为R4a取代的哌啶或吡啶，R4a可以为＝O，实际已经教导了本领域技术人员在该基团定义范围内相互替换可以保留原有的活性，本领域技术人员可以在一个宽的选择范围内对证据1实施例66、99或1043的4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的6-位取代基进行基团替换，从而得到本专利权利要求1的技术方案。另外，证据1公开的化合物Ki值的数值范围与本专利权利要求1所保护的化合物的Ki值数值范围小100倍，权利要求1要求保护的化合物相对于证据1公开的化合物并未产生意想不到的技术效果，因此权利要求1不具备创造性。（ii）证据2实施例127-130、162公开了可用作Xa因子抑制剂的具体化合物，上述化合物具有共同的药效基团，即当6-位取代基为4-（2-氧代-1-环烷基）苯基时具有明显的抗血栓活性，本领域技术人员根据因子Xa酶与配体之间相互作用关系，结合证据2中化合物及活性分析得到的构效关系，根据证据1中具体化合物如实施例1043，再结合证据2公开的具体化合物例如实施例162，通过基团替换得到本专利权利要求1的技术方案是显而易见的。而且本专利说明书也看不出所述化合物与证据1或2的化合物相比具有预料不到的效果，因此相对于证据1和证据2的结合权利要求1不具备创造性。（iii）权利要求1与证据1相比，区别在于4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的6-位取代基不同。证据2披露了其药效基团之一为6-位取代基为4-（2-氧代-1-环烷基）苯基，证据3公开了1-[[1-[3-氰基苯基]-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-基]羰基]基团部分，证据4公开了4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的母核结构，证据5公开了苯酰胺结构，证据6公开了1-[[1-[3-氨基甲基苯基]-1H-吡唑-5-基]羰基]基团部分，这些结构特征与证据1结合，在证据1实施例化合物结构的基础上进行2-氧代吡啶基团替换从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。（3）权利要求2-6对权利要求1进行进一步限定，基于与权利要求1同样的理由，权利要求2-6也不具备创造性。（4）权利要求7-19同样不具备创造性。专利复审委员会于2012年6月20日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给施贵宝公司。润诺公司于2012年6月5日提交补充意见陈述，对2012年5月17日提交的请求书中关于“说明书不符合专利法第26条第3款的规定”的无效理由部分进行了替换，没有提交其他证据。专利复审委员会于2012年7月13日将润诺公司的补充意见转送给施贵宝公司。针对上述无效宣告请求，施贵宝公司于2012年8月3日提交了意见陈述书和如下反证：反证1：本专利（ZL02821537）优选的化合物、相应实施例和权利要求1化合物的对应表格，复印件共6页；反证2：申请日前得到的实验数据，复印件共3页；反证3：皮温斯基博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月02日作出，复印件共29页；反证4：纳某博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共19页；反证5：纳某博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共17页。施贵宝公司认为：（1）本专利说明书符合《专利法》第二十六条第三款的规定。（2）关于《专利法》第二十二条第三款：（i）证据1实施例1043是假设的化合物，没有被实际制备，其在最右侧不具有与苯环连接的，不是最接近的现有技术化合物。证据1实施例66化合物另外还含有氟取代的苯环，因此证据1实施例99化合物与本专利权利要求1化合物结构最接近。权利要求1化合物与证据1实施例99化合物相比，主要区别在于最右侧6位取代基不同，权利要求1中是，而证据1实施例99化合物是氨基甲基。证据1实施例99化合物的6位取代在环大小、疏水性、酸碱性、与苯环连接原子、是否氢键供体以及对旋转性的影响等都不同，证据1在整体上没有给出启示或教导对证据1的化合物进行修饰从而得到权利要求1的化合物。而且本专利权利要求1化合物的Ki值优于证据1实施例99的化合物（参见反证1和2），因此相对于证据1权利要求1具备创造性。（ii）权利要求1相对于证据1与证据2的结合具有创造性。（iii）权利要求2-19相对于证据1或证据1与证据2、证据3、证据4、证据5或证据6的结合具备创造性。专利复审委员会于2012年8月14日将施贵宝公司的上述意见陈述和反证副本转送给润诺公司。针对润诺公司于2012年6月5日提交的补充意见，施贵宝公司于2012年8月28日提交了意见陈述书，除了坚持第一次意见陈述的意见外，补充提交反证6:反证6：龙亚秋教授的声明和简历，2012年8月27日作出，复印件共21页。施贵宝公司认为，结合反证6的内容，本领域技术人员依据本专利说明书容易理解本专利优选实施方案中可以包括化学通式结构或具体化合物，当说明书指定某些具体化合物如要求保护的化合物为优选的实施方案时，本领域技术人员会理解这些化合物亦是优选的化合物。专利复审委员会于2012年9月4日向施贵宝公司、润诺公司发出口头审理通知书，定于2012年10月16日举行口头审理。专利复审委员会于2012年9月7日将施贵宝公司于2012年8月28日提交的第二次意见陈述和反证6副本转交给润诺公司。施贵宝公司于2012年10月11日提交修改的权利要求书，删除了权利要求1中的部分技术方案，并对其他权利要求进行相应修改。新修改的权利要求书如下：“1、化合物，选自：3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺；3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基-N-氧化物)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基-N-氧化物)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺；1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-腈；1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；1-(4-甲氧苯基)-N，N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺；1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1，3-唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-1，4，5，6，-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-{4-[(二甲基氨)甲基]-1，3-唑-2-基}-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-乙酰基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-羟基甲基-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺；2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}乙酰胺；N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺；N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1-氧代吡啶-2-基)乙酰胺；或者其药学上可接受的盐形式。2、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。3、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。4、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-(4-甲氧苯基)-N，N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。5、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮或者其药学上可接受的盐形式。6、一种药物组合物，包括：一种药学上可接受的载体，和一种治疗有效量的权利要求1-5中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式。7、权利要求1-5中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。8、根据权利要求7所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。9、根据权利要求7所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征，第一心肌梗塞，再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风，动脉硬化症，外周阻塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由（a）人工瓣膜或者其它的移植，（b）留置导管，（c）移植物固定模，（d）心肺分流术，（e）血液透析或者（f）将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。10、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是急性冠状动脉综合征。11、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是中风。12、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是深部静脉血栓形成。13、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是肺栓塞。14、化合物在药物制备中的应用，其中所述药物包括：治疗上有效数量的第一种治疗剂和第二种治疗剂，其中所述第一治疗剂是权利要求1-5中的任一个权利要求中的所述化合物或其药学上可以接受的盐形式，所述第二治疗剂是选自第二种Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂以及纤维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。15、根据权利要求14所述的应用，其中所述第二种治疗剂是选自华法令、未分级肝素、低分子量肝素、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、苏灵大、吲哚美辛、甲灭酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、disulfatohirudin、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。16、权利要求14所述的应用，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。17、权利要求16所述的应用，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和氯吡格雷。18、权利要求16所述的应用，其中所述抗血小板剂是氯吡格雷。口头审理如期举行，施贵宝公司、润诺公司均委托代理人出席了本次口头审理。施贵宝公司、润诺公司对对方的出庭人员的身份没有异议，对合议组成员没有回避请求。在口头审理过程中，记录并确认以下事实：（1）专利复审委员会释明对本无效请求案的审理适用2001年实施的《专利法》和《中华人民共和国专利法实施细则》（简称《专利法实施细则》），双方当事人对此无异议。（2）专利复审委员会将施贵宝公司于2012年10月11日修改的权利要求书转给润诺公司，并释明此次修改涉及并列技术方案的删除和权利要求的删除，对此次修改的权利要求书予以接受，本无效请求案针对的审查文本是授权公告的说明书和此次修改的权利要求书，施贵宝公司、润诺公司对此无异议。（3）润诺公司当庭提交了意见陈述书，包括附页1和2，附页1包含三份作为公知常识的新证据，附页2的内容仅作为参考，不作为证据使用。新提交的证据如下（编号续前）：证据7：《药物化学》，彭司勋主编，中国医药科技出版社，2002年8月第1版第2次印刷，封面、出版信息页以及第492页；证据8：《基础药物设计学》，陈芬儿主编，华中理工大学出版社，1995年11月第1次印刷，封面、出版信息页、第165-166页；证据9：《药物化学选论》，曹观坤编著，中国医药科技出版社，1993年2月第1次印刷，封面、出版信息页、第123-125页。润诺公司当庭提供证据7-9的原件用于核实其真实性，专利复审委员会将上述证据转给施贵宝公司。（4）施贵宝公司当庭提交了反证3-5经过公证认证的原件，并且提交了证据1第25、26和267页的中文译文（共3页），以及龙亚秋担任上海法院知识产权技术咨询专家的聘书原件。润诺公司核实了上述原件，专利复审委员会将证据1第25、26和267页的中文译文转给润诺公司。（5）润诺公司当庭放弃证据3至证据6，放弃2012年5月17日提交的有关《专利法》第二十六条第三款的具体理由，确认无效宣告请求的理由为：说明书不符合《专利法》第二十六条第三款的规定，具体理由以2012年6月5日提交的意见为准；权利要求1-19不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，证据组合方式为证据1，或者证据1和证据2和公知常识的结合。（6）施贵宝公司对证据1-2的真实性和关联性有异议，对其合法性无异议。对证据1的中文译文准确性有异议，并当庭提交证据1译文第25-26、267页替换页，润诺公司认可该中文译文替换页。对证据2的中文译文准确性无异议。对证据7的真实性无异议，对其公开时间有异议，认为其晚于本专利的申请日，不能作为公知常识；对证据8的真实性和公开性无异议，但认为其属于参考书，并不能作为公知常识性证据；对证据9的真实性和公开性无异议，认可其作为公知常识性证据。润诺公司认为反证1不属于合法有效的证据，表示反证1仅供专利复审委员会参考。润诺公司对反证2的真实性、合法性和公开时间有异议。对反证3-6的形式真实性、合法性和中文译文准确性无异议，对其关联性有异议。对反证3-6的证明力有异议。（7）反证3-6的各自声明人J（即皮温斯基博士）、R（即纳某博士）和龙亚秋参加口审，并接受施贵宝公司、润诺公司和专利复审委员会就相关问题的询问。（8）专利复审委员会告知，施贵宝公司在口审后15日内可以对润诺公司当庭提交的意见陈述和证据7-9提交意见陈述。2012年10月31日，施贵宝公司提交进一步陈述本专利符合《专利法》第二十六条第三款和第二十二条第三款的意见陈述，并提交反证7（编号续前）如下，反证7：修改后的权利要求1中具体化合物的Ki值，复印件2页。润诺公司于2012年11月6日提交了补充代理意见。施贵宝公司于2012年12月3日提交补充意见，针对润诺公司提出的关于《专利法》第二十六条第三款规定的补充理由陈述了相关意见。施贵宝公司同时提交此次意见陈述引证的文献即反证8。专利复审委员会经过审查，于2012年12月24日作出第20147号决定。该决定认定如下：1、审查基础。本次无效决定针对的文本为：2012年10月11日提交的权利要求第1-18项，授权公告的说明书第1-184页。2、关于法律适用。根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，对本案适用2000年8月25日公布、2001年7月1日施行的第二次修正的《专利法》，2001年6月15日公布、2001年7月1日施行的《专利法实施细则》。3、证据认定。（1）关于润诺公司提交的证据1-9。对于WO00/39131A1号专利说明书及其中文译文（公开日为2000年07月06日，简称证据1）、WO01/47919A1号专利说明书及其中文译文（公开日为2001年07月05日，简称证据2）的真实性，施贵宝公司以该文件没有专利局检索中心盖章为由对真实性提出异议，对此专利复审委员会认为：证据1-2属于公开的专利文献，在施贵宝公司没有其他反证的情况下，经核查，认可证据1-2的真实性。对于证据1-2的关联性，施贵宝公司以不能破坏本专利创造性为由对关联性有异议，对此专利复审委员会认为：证据1-2与本专利案件技术方案之间存在技术关联，认可证据1-2的关联性。施贵宝公司对证据1-2的合法性和公开时间、对证据2的中文译文准确性无异议，专利复审委员会审查后对此亦予以认可。对于证据1的中文译文，施贵宝公司对说明书第25、26、267页的译文准确性有异议，并提交上述3页的中文译文，对此润诺公司无异议。专利复审委员会审查后，接受施贵宝公司对证据1说明书第25、26、267页的中文译文，因此关于证据1的权利要求第1-49页和说明书第1-24、27-266、268-276页的中文译文以润诺公司2012年5月17日提交的为准，说明书第25、26、267页的中文译文以施贵宝公司2012年10月16日提交的为准。润诺公司在口头审理中明确放弃证据3-6，对此不再予以评述。关于《药物化学》（彭司勋主编，中国医药科技出版社，2002年8月第1版第2次印刷，封面、出版信息页以及第492页，简称证据7）、《基础药物设计学》（陈芬儿主编，华中理工大学出版社，1995年11月第1次印刷，封面、出版信息页、第165-166页，简称证据8）和《药物化学选论》（曹观坤编著，中国医药科技出版社，1993年2月第1次印刷，封面、出版信息页、第123-125页，简称证据9），润诺公司于口审时提供原件，施贵宝公司对于其真实性无异议，故认可证据7-9的真实性。对于证据7的公开时间，证据7显示于2002年8月第1版第2次印刷，根据《专利审查指南》的规定，认定证据7公开时间为2002年08月31日，晚于本专利优先权日2001年09月21日，不能作为本专利的公知常识性证据。对于证据8，从证据8的内容来看，其属于对药物基础理论和应用的阐述，可以作为公知常识性证据。对于证据9，予以认可。（2）关于施贵宝公司提交的反证1-8。反证7-8是施贵宝公司于口审后提交，超出了专利复审委员会指定的举证期限，不符合《专利审查指南》第四部分第三章第4．3．2节的规定，对此不予考虑。对于本专利优选的化合物、相应实施例和权利要求1化合物的对应表格（复印件共6页，简称反证1），其属于对本专利权利要求1的技术方案在说明书所记载位置的说明，施贵宝公司表示仅供考虑，因此反证1将不作为证据使用，对其不予评述。对于申请日前得到的实验数据（复印件共3页，简称反证2），其未记载公开时间，没有原件，因此不认可反证2的真实性、合法性和公开性。对于皮温斯基博士的声明（包含2个附件）及其中文译文（2012年08月02日作出，复印件共29页，简称反证3）、纳某博士的声明（包含2个附件）及其中文译文（2012年08月01日作出，复印件共19页，简称反证4）；纳某博士的声明（包含2个附件及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共17页，简称反证5），施贵宝公司提交了经过公证认证的原件，相关证人参加口审并接受询问，润诺公司对其形式真实性和合法性无异议，故予以认可；关于其关联性，润诺公司有异议，专利复审委员会认为上述证据是针对本专利内容的证人证言，认可其关联性。关于龙亚秋教授的声明和简历（2012年08月27日作出，复印件共21页，简称反证6），相关证人参加口审并接受询问，专利复审委员会认可其真实性、合法性和关联性。4、关于无效理由。根据无效宣告请求书的记载和口头审理中的确认，本案审查的理由和范围是：（1）说明书不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。（2）权利要求1-19相对于证据1，或证据1和证据2和公知常识的结合不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。5、关于《专利法》第二十二条第三款。本专利权利要求1要求保护32个具体化合物，其结构均可以概括为：，其中X为氢、甲氧基、三氟甲基等。证据1公开了作为凝血因子Xa抑制剂的含氮杂双环和它们的衍生物或它们药学上可接受的盐，它们用作凝血因子Xa抑制剂，从而可治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞疾病（参见中文译文说明书第3页第1-15行、第266页第3-5行）。证据1公开了含氮杂双环的通式结构可以是：，上式化合物中G可以是4-甲氧基苯基，s为0；A可以是苯基；B可以是由0-2个R4a取代的哌啶基或吡啶基，R4a选自H、＝O等；Z可以为CR1a，R1a可以选自-(CH2)r-R1'、OCH2R1"等，R1'选自H、Br、(CF2)rCF3、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统等基团，其中R1"选自H等基团，R2、R2a、R2c可以选自H、C1-6烷基、CF3等基团，R4a等可以选自H、C1-4烷基等基团，r选自0、1、2和3（参见证据1权利要求1和2）。经过对比可知，证据1所述通式化合物已经涵盖了权利要求1所列出的除2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺（简称化合物29）和2-二甲基氨基-N-{1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}乙酰胺（简称化合物30）以外的各个具体化合物的结构。（1）对于权利要求1中被证据1通式化合物涵盖的技术方案（即除了化合物29和化合物30以外的化合物）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于权利要求1要求保护的是多个具体化合物。权利要求1实际解决的技术问题是提供具有Xa因子抑制活性的具体结构的化合物。而证据1实施例99公开了化合物1－[4－甲氧基苯基]－3－三氟甲基-6-[（4-氨基甲基）苯基]－1，4，5，6－四氢吡唑并－[3，4－C]－吡啶－7－酮三氟乙酸盐，结构式为：，其基本母环结构与权利要求1的结构类似，区别仅在于最右侧苯环（即A环）的4位取代基不同，权利要求1中为（以下简称B环），而证据1实施例99相应位置的取代基是-CH2-NH2。另外，证据1实施例1043化合物的R1a为CONH2，A为苯基，B为1-吡咯烷基羰基的化合物，其具体的一种结构式如下：。证据1实施例1043的上述化合物的结构与本专利化合物结构的区别也仅在于B环结构差异。因此，证据1实际给出如下启示：在具备证据1所示含氮杂双环通式的结构下，经过上述对A、B、G、Z等基团在证据1公开范围内基团的取代，其得到的化合物依然具备Xa因子抑制剂活性。证据1实施例99和1043的具体结构即是在上述通式范围内的、与本发明权利要求化合物结构非常类似的具体化合物，本领域技术人员在阅读上述通式结构中对B环基团的限定（包括氧代哌啶基或吡啶基等）后，有动机在证据1所述通式的选择范围内，将证据1实施例99、1043化合物的B环替换为由＝O取代的哌啶基或吡啶基，从而得到权利要求1具体结构的化合物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。而且，证据1记载优选的化合物具有≤1??M的Ki值（参见说明书第267页第20-25行），施贵宝公司声称权利要求1化合物也具有≤1??M的Ki值，比较本专利说明书对本发明化合物和证据1中化合物的功效的描述可以发现，二者对于化合物活性的测定方法完全相同，实验结果的描述也完全相同，从这种对实验结果笼统的概括性描述，不能证明本专利权利要求1化合物相对于证据1化合物取得了预料不到的技术效果。因此相对于证据1，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（2）对于权利要求1中化合物29和化合物30的技术方案。权利要求1的化合物29和化合物30与证据1相比，权利要求1概括的结构式：，其中的X取代基与证据1不同，其他结构均涵盖在证据1通式结构中。在证据1公开的通式：中，Z可以为CR1a结构，其中R1a对应权利要求1的X基团，其可以是-CH2NR2C(O)C1-6烷基，其中R2可以是H或C1-6烷基，可见，证据1所定义的R1a的结构与本专利化合物29、30的X取代基均为包含酰胺基的链烷基，二者差别仅在于证据1的末端C1-6烷基进行了二甲基氨基取代，鉴于证据1定义的R1a结构可以是包含杂原子的饱和或不饱和直链或环基取代基的宽泛范围，即R1a的变化对该含氮杂双环化合物的凝血因子Xa抑制活性并无显著影响，将证据1的R1a取代基-CH2NR2C(O)C1-6的末端C1-6烷基进行常规的二甲基氨基取代成为本专利化合物29和30的-CH2NR2C(O)CH2N(CH3)2，对本领域技术人员来说是显而易见的，并且如前所述，不能证明本专利权利要求1化合物相对于证据1化合物取得了预料不到的技术效果。因此相对于证据1，权利要求1的上述化合物也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（3）关于反证。施贵宝公司提交反证5（纳某博士的声明），认为证据1实施例99化合物的Ki值为260nM，而本专利权利要求1化合物的Ki值（见反证4）优于证据1化合物实施例99化合物的Ki值，从而说明权利要求1具备创造性。首先，反证4和5的证人，作为施贵宝公司的职员，参与了对化合物进行测试抑制Xa因子活性的工作。基于其与施贵宝公司具有利害关系，润诺公司对反证4和5所示实验数据的真实性有异议，而施贵宝公司并没有对上述实验数据的真实性提供其他证据佐证的情况下，该证言不足以证实上述实验数据的真实性。其次，该反证4中包含的化合物、相应的Ki值和原始测定日期，都没有记载在本专利说明书中，这样的对比数据和更优效果在原始说明书中没有记载，不能成为本专利权利要求1具备创造性的依据。第三，从反证4附件II记载来看，其对所述化合物Ki值的原始测试日期并不都是在本专利优先权日前，例如本专利实施例95化合物的原始测试日期是2002年04月09日，晚于本专利的优先权日（2001年09月21日），可见，即使按照反证4的实验数据，也不能证实本专利化合物在优先权日前均已测定了活性，得出优选化合物具有Ki≤1??M的概括性结论。第四，按照本专利说明书中对化合物效果的描述，即“本发明优选的化合物具有的Ki≤1??M”，施贵宝公司声明本专利权利要求1的化合物即为本发明的优选化合物，即Ki≤1??M（1000nM），即使认可反证5中所述的证据1实施例99化合物的Ki值为260nM，也无法由此证明本专利权利要求1的化合物效果优于证据1的化合物。综上所述，施贵宝公司所提交的反证4和5不能证明权利要求1化合物相对于证据1的化合物产生了预料不到的技术效果而具备创造性。（4）关于权利要求2-18。权利要求2-5分别请求保护权利要求1的一种具体化合物，同上述评述权利要求1的理由，权利要求2-5的化合物相对于证据1也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。此外，本专利权利要求6-18也不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性。综上，专利复审委员会作出第20147号决定，宣告本专利权全部无效。施贵宝公司不服第20147号决定，依法向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。在一审诉讼阶段，施贵宝公司向北京市第一中级人民法院提交了下列证据：1、有关本专利的原始实验记录本副本（共20页）及证据6第2-4、7-8、11-19页（共14页）的中文译文。2、Pinto等，J．Med．Chem．2007，50，5339-5356页（共29页）及该证据第2、4、6、12、19和20页相关部分的中文译文（共6页）。3、DrugsoftheFuture2008，33（4）：293-301页（共9页）以及证据8第4、7页相关部分的中文译文（共2页）。4、证据9：Candia等，ExpertOpin．Ther．（2009）19（11）（共49页）以及证据9的第7和26页相关部分的中文译文；5、2007年向中国国家食品药品监督管理局提交有关阿哌沙班片的注册申请信息（11页）。施贵宝公司提交以上证据用以证明本专利权利要求1、2具有创造性，上述证据1、5属于商业秘密证据，且原始实验数据（证据1）可以证明本专利的技术效果远优于证据1。在一审庭审过程中，施贵宝公司表示其起诉理由系针对第20147号决定中关于本专利权利要求1和2的评述所提出，针对本专利权利要求3-18，其未提出其他的附加理由，基于权利要求1、2具有创造性，本专利其余的权利要求亦具备创造性。针对施贵宝公司提交的有关商业秘密证据，一审法院组织了不公开质证。北京市第一中级人民法院一审认为：本案的焦点问题之一为本专利权利要求1是否符合《专利法》第二十二条第三款的规定。（一）关于第20147号决定第18页第2、3段中相关化合物通式的认定是否正确施贵宝公司主张第20147号决定第18页第3段所记载的证据1的通式是专利复审委员会从数以百万计的化合物中拼凑出来的，是在了解到本专利权利要求1的化合物的结构之后再到现有技术中寻找相关启示的“事后诸葛亮”的认定方式。首先，证据1中文译文说明书上标第3页记载有“本发明的一个目的是提供用作凝血因子Xa抑制剂的新的含氮杂双环或其药学上可接受的盐或前药”的内容，本专利说明书第1页第[0001]段记载有“本发明总体上涉及含有内酰胺的化合物及其衍生物，其作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂，含有同样成分的药物组合物，和使用同样成分作为抗凝剂来治疗血栓栓塞病症的方法”的内容。根据两份专利记载的上述内容可知，本专利和证据1都涉及到了凝血因子Xa的抑制剂药物领域，且需要解决的技术问题基本相同。本领域技术人员在遇到本专利所要解决的技术问题时，具有到证据1中寻找相关技术启示的充分动机。其次，第20147号决定第18页第3段第3行所记载的证据1通式就是证据1权利要求1中所列出的第1个化合物通式（证据1中文译文权利要求书第1页第2行右起第1个化合物），该段第3行至最后一行所记载的“上式化合物中G可以是4-甲氧基苯基，s为O；A可以是苯基；……，r选自0、1、2和3”的内容在证据1的权利要求1、2中也有明确的记载。根据证据1上述内容的记载可知，第20147号决定所列举的上述通式以及该通式中各个取代位置可以选择的取代基团或元素在证据1的权利要求1、2中已经给出了明确的公开，而权利要求书中记载的化合物结构一般亦属于该专利文献中优选的化合物。因此，当本领域技术人员到证据1中去寻找本专利所要解决的技术问题的相关启示时，根据证据1权利要求1、2所已经明确的相关化合物通式和可选取代基的信息等技术教导，本领域技术人员能够有所选择地获得第20147号决定第18页所记载的包括化合物通式在内的有关信息。因此，第20147号决定第18页第3段记载的有关内容在证据1权利要求1、2的部分已有相应体现，其并非施贵宝公司所述的“专利复审委员会在看到本专利化合物结构后从几百万种可选结构中有意识拼凑”之评述方式。此外，在证据1与本专利技术领域基本相同、证据1已给出相关化合物通式及可选取代基等信息的情况下，本领域技术人员可以从证据1中获得相关技术启示，第20147号决定的评价方式不属于“事后诸葛亮”。施贵宝公司另主张除化合物29及30外，本专利权利要求1中的化合物27、28、31和32也并未落入证据1所列的上述通式化合物。首先，利用证据1权利要求1所列的第一个化合物通式为基础，G为式I，当环D不存在时，环E选自苯基，且环由R’’取代，R’’选自C1-3烷氧基，S为O，A可以选自是0-2个R4取代的C3-10碳环残基，进一步可以是0-2个取代的R4取代的苯基、吡啶基等；B可以选自由0-2个R4a取代的含有1-4个N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统，R4a选自H、=O等，杂环系统包括哌啶基、吡啶基等。关于位置Z，Z为CR1a，证据1中R1a对应本专利权利要求1通式中X的位置。在此基础上，权利要求1中化合物27、28中的X取代为1-羟基-1-甲基-乙基，对应的证据1中R1a选自-（CH2）r-R1，其中r选自O，R1选自（CH2）rOR2，其中r选自1，R2选自H（即-CH2-OH），整个化合物由2个R3取代，R3选自C1-4烷基，由此，证据1涵盖了本专利权利要求1的化合物27、28。此外，当证据1的R1a为-（CH2）r-R1，其中r选自1，R1选自NR2C(O)R2b，R2选自H，R2b选自由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统，再加上C1-4烷基取代，则本专利权利要求1的化合物31、32也被第20147号决定第18页第3段所公开的通式所涵盖。因此，施贵宝公司的上述理由不能成立。施贵宝公司另在庭审中主张，其对第20147号决定第2段第1行中所概括的本专利权利要求1的结构通式无异议，但认为其中的X取代基并不包括氢（H）。第20147号决定第18页第2段中的表述为“其中X为氢、甲氧基、三氟甲基等”，该种表述为一种概括式的表述方式，其X取代基包括了氢、甲氧基、三氟甲基等不同的取代基，其中亦包括了本专利权利要求1列明的相关取代基。因此，第20147号决定的上述表述方式并未影响该段通式本身概括的正确性。综上，施贵宝公司主张的有关第20147号决定第18页第2、3段中认定的相关化合物通式错误的诉讼理由不能成立。（二）第20147号决定中关于最接近现有技术和本专利权利要求1所要解决技术问题的认定是否正确施贵宝公司主张第20147号决定并未以清晰的方式认定与本专利权利要求1最接近的现有技术，例如证据1中的实施例99，才具有被确定为最接近现有技术的可能性。首先，第20147号决定第18页第2、3、4段中的相关评述并未将证据1的整个文献均认定为与本专利权利要求1最接近的现有技术，上述内容仅涉及对权利要求1所要保护化合物通式的总结。其次，第20147号决定第18页第3段第1行认定了一个化合物的结构通式，该通式虽然实际上包括多种不同的化合物，但该通式本身已经构成了一个较为完整的技术方案，其母环结构与本专利权利要求1中所限定的化合物相似。因此，就上述通式而言，其具备一个完整技术方案的相关特征，可以作为现有技术对本专利权利要求1的创造性进行评述。最后，第20147号决定19、20页对本专利权利要求1相对于证据1是否具备创造性进行了相关评述，上述评述过程中所使用的现有技术均是证据1所公开的具体化合物，包括证据1权利要求1中的第一个化合物结构通式及证据1中的实施例99和实施例1043。证据1公开的上述技术方案符合《专利审查指南》第二部分第四章第3．2．1．1节中有关“（1）确定最接近的现有技术”的相关规定。因此，施贵宝公司的上诉诉讼理由不能成立。施贵宝公司另主张第20147号决定中关于本专利权利要求1所要实际解决技术问题的认定有误。首先，如前所述，本专利说明书第1页第[0001]段记载的本专利发明目的与证据1说明书第1页第1段所记载的该专利发明目的基本一致，都是提供一种可以作为凝血因子Xa抑制剂的化合物，该化合物的药物组合物可作为抗凝血剂来治疗血栓栓塞病症。根据两篇专利文献中的上述记载，第20147号决定第18页最后1行中关于“权利要求1实际解决的技术问题是提供具有Xa因子抑制活性的具体结构的化合物”的认定正确，该认定与本专利说明书记载的上述内容一致。其次，具有相同技术效果的化合物在结构上并不一定相同，本专利与证据1保护的化合物亦必然会存在一定差异。因此，施贵宝公司主张的本专利权利要求1所要真正解决的技术问题系“提供具有Xa因子抑制活性的具体结构的化合物，所述化合物在结构上不同于最接近现有技术的化合物”，仅是在具体表述上与第20147号决定的上述认定不同，不能因此即认定第20147号决定的上述认定存在错误。因此，施贵宝公司主张的第20147号决定中关于本专利权利要求1实际解决技术问题的认定错误的诉讼理由不能成立。（三）第20147号决定中有关证据1实施例1043化合物的认定是否正确施贵宝公司主张证据1的实施例1043是通式化合物，至少包含了上百种可能的化合物，专利复审委员会采用了“事后诸葛亮”的方式拼凑出了上述化合物，且该化合物从未在证据1中被具体列出，因此上述化合物不能作为评价本专利权利要求1创造性的现有技术被使用。本案中的证据说明书第243页列出了R1a、A和B取代基的具体定义，说明书第214页给出了14种杂环的范围，说明书第215页给出了G基团的可选范围。因此，证据1的实施例1043虽然属于通式化合物，但在证据1已经明确给出该通式化合物可选取代基团范围的情况下，该通式化合物的筛选范围已经很小，本领域技术人员可以从证据1公开的内容中获得实施例1043的具体化合物，不会因证据1未明确记载该化合物而无法获得该化合物。此外，通式化合物因其母环结构类似，一般亦表现出同样的化学性质，在化学领域的专利审查中亦不排斥通式化合物可以作为评价新颖性或创造性的现有技术。因此，施贵宝公司的上述理由不能成立。施贵宝公司另主张证据1的实施例1043并不是与本专利权利要求1结构类似的化合物，其并不包括本专利化合物中的“”环。证据1实施例1043所示化合物，当其母环选择为证据1说明书第214页“表1”中所列的最后一个化合物通式，其中Z为CR1a，R1a为CONH2，A为苯基，G为4-（甲氧基）苯基，A为苯基，B为1-吡咯烷基羧基时，实施例1043的具体化合物和本专利权利要求1化合物的区别也仅在于B环的不同。因此，实施例1043所示的上述化合物与本专利权利要求1化合物在结构上是类似的，施贵宝公司的上述诉讼理由不能成立。（四）第20147号决定中关于证据1实施例99的认定是否正确施贵宝公司主张证据1实施例99中的化合物和本专利权利要求1所示化合物至少在最右侧的部分存在区别，因此第20147号决定中关于上述两种化合物“结构非常类似”的认定是错误的。根据证据1实施例99和本专利权利要求1相关化合物结构的记载可知，本专利权利要求1化合物的最右侧为“”环，即环状内酰胺，证据1实施例99化合物的最右侧为氨基甲基（-CH2NH2）。除此之外，上述两种化合物的其他结构均基本相同。因此，第20147号决定中关于上述化合物“结构非常类似”的表述方式与相关化合物的结构是一致的，该认定并无不当。（五）第20147号决定中关于本领域技术人员可以根据证据1实施例99、1043获得本专利权利要求1技术方案的相关认定是否正确施贵宝公司主张证据1实施例99的化合物通式中存在上百万个可以取代的位置，证据1没有给出任何特定取代的信息或启示从而能够获得本专利权利要求1的化合物。第20147号决定中的评述方式属于“事后诸葛亮”。第20147号决定第18页第3段记载了由证据1所公开的通式化合物，并详细记载了该通式化合物中各取代基团的可选范围。从证据1公开的内容可知，上述化合物通式和可选取代基范围均来源于证据1权利要求1、2所记载的内容，尤其是上述通式来源于证据1权利要求1、2所分别记载的第1个化合物。对于专利文献来说，被记载于权利要求书中的技术方案明显属于该专利文献中优选的实施例，也是本领域技术人员在实现该专利所要达到技术效果时所要优先考虑实施的技术方案。因此，对于本领域技术人员来说，证据1权利要求1、2所记载的上述优选的化合物和取代基之内容本身即已给出了本专利权利要求1所要解决技术问题的明确启示，本领域技术人员亦具备充分的动机到证据1权利要求1、2所公开的上述内容中寻找相关启示。第20147号决定的评述方式不属于在看到本专利公开内容后才到现有技术中去寻找相关技术启示的情形，即“事后诸葛亮”。因此，施贵宝公司的上述诉讼理由不能成立。施贵宝公司另主张从证据1记载的内容来看，证据1均未公开或暗示B取代基团B可以是“由0-2个R4a取代的哌啶基或吡啶基，R4a选自H、=O等……”，证据1的化合物中也没有一个含有“”环。因此，证据1没有给出任何关于本专利权利要求1中A环或B环具体取代基的启示，本领域技术人员不会依据证据1获得本专利权利要求1的技术方案。首先，证据1权利要求书第16页倒数第3-4段明确记载有“A选自由0-2个R4取代的以下碳环和杂环系统之一：苯基……”的内容，且苯基排列在A环可选取代基团的第一个，因此证据1对于A环可以为苯基给出了非常明显的技术启示。其次，证据1权利要求书第16页倒数第2段记载有“B选自H、Y和X-Y”的内容，权利要求书第17页第5-6行记载有“或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一：环丙基、环戊基、……、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、……”的内容，上述内容系证据1权利要求2中的记载，而权利要求2引用权利要求1，而在证据1的权利要求1中，针对R4a记载有“R4a选自H、=O”（证据1权利要求书第9页倒数第5行）的内容。因此，从证据1权利要求1、2所记载的上述内容来看，证据1的上述记载已经给出了将A选取为苯基、将B选取为氧取代的哌啶基或吡啶基的明确技术启示，施贵宝公司的上述诉讼理由不能成立。（六）第20147号决定中关于本专利权利要求1化合物29、30的认定是否正确施贵宝公司主张证据1中的权利要求1、2并没有被诉决定中所述的“R1a可以是-CH2NR2C(O)C1-6，其中R2可以是H或C1-6烷基”的公开内容，且R1a可以选择的范围非常宽泛，本领域技术人员没有任何动机选择上述取代基，更没有动机在-CH2NR2C(O)C1-6的末端烷基再进行进一步的二甲基氨基取代从而获得本专利权利要求1的化合物29、30。首先，证据1权利要求1的第1个化合物公开了相关通式，其权利要求书第7页第17行公开了上述通式中的Z基团可以是CR1a，其中的碳原子C属于苯环，则R1a基团即相当于本专利权利要求29、30中的X基团。此外，证据1权利要求书第7页第20行记载R1a基团可以是-（CH2）r-R1’，该页第24行记载R1’基团可以是-NR2C(O)R2b，第8页第8行记载-NR2C(O)R2b中的R2b可以是C1-6烷基。因此，根据证据1权利要求1中的上述记载，第20147号决定中“证据1通式中的R1a可以是-CH2NR2C(O)C1-6”的认定具备事实依据，施贵宝公司的上述理由不能成立。其次，在证据1已经给出R1a可以是-CH2NR2C(O)C1-6基团技术启示的情况下，本领域技术人员在上述基团的基础上进行二甲基氨基这一常见基团的常规取代，从而获得本专利权利要求1的化合物29、30，并不需要付出创造性劳动。本专利权利要求1中的化合物29、30与证据1的母核结构相同，亦会同样具有抑制凝血因子Xa的技术效果。因此，施贵宝公司的上述起诉理由不能成立。（七）第20147号决定中关于反证4、5的相关认定是否正确施贵宝公司主张反证4、5的出具人纳某博士在口审程序中出庭并接受了充分的质证，无证据显示其证言为虚假。此外，按照2001年《专利审查指南》的规定，未记载于说明书的实验数据可以作为评价专利是否具备创造性的参考。因此，反证4、5可以证明本专利权利要求具备创造性。首先，根据反证4、5中记载的内容可知，反证4、5的出具人罗伯特·马达拉·纳某博士从2001年10月开始即在施贵宝公司处担任研究总监的职务，系施贵宝公司职员，与施贵宝公司具有直接的利害关系。此外，在口审程序中，本案润诺公司对与上述反证的真实性提出异议，且反证4、5仅为实验结论，无其他证据予以佐证，因此专利复审委员会对上述反证的内容未予接纳并无不妥。其次，一般来说，一项专利所取得的技术效果应当被记载于专利申请文献中，未记载于文献中的实验数据一般不予考虑。本案中，反证4、5中所记载的相关化合物的实验效果并未被记载于本专利的说明书中，不能直接用于作为证明本专利技术效果的证据。即使按照2001年《专利审查指南》的相关规定，反证4、5可以作为证明本专利具备创造性的参考，但如前所述，反证4、5仅是实验结果的简单记载，其并未记载实验原料、环境和测试仪器等具体的实验过程，故专利复审委员会未采纳上述证据亦无不当。因此，施贵宝公司的上述诉讼主张不能成立。施贵宝公司在本案诉讼阶段提交了经公证认证的对本专利权利要求相关化合物Ki值进行测试的原始实验记录，用以作为对无效阶段反证4、5相关数据的支持。首先，上述原始实验数据记录虽进行了公证认证，但其是否形成于该记录中所显示的相关日期，缺乏其他证据支持。其次，上述实验的操作人为纳某博士，如前所述，该操作人系施贵宝公司的职员，与施贵宝公司具有直接的利害关系，故该实验数据的真实性较低。最后，该实验数据中出现了部分化合物的化学结构式，但其系手写，显示较为模糊，不能确定上述化学结构式就是本专利权利要求中所限定的相关化合物。因此，施贵宝公司在诉讼阶段提交的上述原始实验数据记录仍不能支持反证4、5的相关结论。（八）第20147号决定中关于本专利权利要求1技术效果的相关认定是否正确施贵宝公司主张根据反证4、5的记载，本专利权利要求1化合物的抑制凝血数据远优于证据1实施例99化合物的相关数据，第20147号决定中关于本专利技术效果的相关认定错误。如前所述，施贵宝公司在无效阶段提交的反证4、5和在诉讼阶段提交的原始数据记录存在瑕疵，不能直接证明本专利权利要求1的化合物具有施贵宝公司所述的技术效果。其次，反证4、5和原始实验数据中相关化合物的测试结果均未记载于本专利的说明书中，不能直接作为评价本专利创造性的相关依据。因此，施贵宝公司的上述诉讼主张不能成立。综合以上（一）至（八）点的相关评述可知，本案证据1的权利要求1、2记载的相关内容已经公开了本专利权利要求1的相关化合物通式及取代基信息，证据1所要解决的技术问题与本专利基本相同，二者化合物的母核结构亦基本相同。因此，证据1已经给出了获得本专利权利要求1所列化合物的充分技术启示，本领域技术人员在证据1公开内容的基础上，不需付出创造性劳动，即可得到本专利权利要求1的技术方案，本专利权利要求1相对证据1不具备创造性。第20147号的相关认定正确，应予支持。本案的争议焦点之二为本专利权利要求2是否符合《专利法》第二十二条第三款的规定。施贵宝公司主张本专利权利要求2最右侧的取代基团与证据1实施例99的化合物不同，二者R1a基团的定义也不同，证据1没有给出本专利权利要求2上述两种基团取代的启示。首先，本专利权利要求2中最右侧基团（即B基团）为“”环，证据1实施例99化合物中的相应基团为氨基甲基-CH2NH2。如之前在评述本专利权利要求1是否具有创造性的问题（五）一节中所述，证据1的权利要求1、2已经记载有B基团可选择为经氧取代的哌啶基或吡啶基的内容。因此，对于本专利权利要求2中的“”环，证据1已经给出了明确的记载。其次，本专利权利要求2中的R1a基团为-CONH2，而证据1实施例99中的相应基团为-CF3。在证据1权利要求1中记载，R1a基团可选择为-（CH2）r-R1’基团，其中r可以为0，则该基团可选为-R1’基团，而该基团可选为C（O）NR2R2a基团，而R2、R2a均可选择为H（氢），因此R1a基团可以选择为-CONH2基团。根据证据1权利要求1的上述记载，-CONH2属于证据1权利要求1中R1a可选基团的范围之一，证据1已经给出了相关技术启示。因此，本专利权利要求2化合物中的“”环（即B基团）和-CONH2（即R1a基团）在证据1的权利要求1中均已有相关记载，本领域技术人员可以从证据1中获得上述化合物的相关启示，施贵宝公司的上述诉讼理由不能成立。施贵宝公司另主张反证4、5记载了权利要求2化合物的技术效果，且该实验数据早于本专利优先权日，因此第20147号决定中关于本专利权利要求2的上述技术效果不能被采纳的认定错误。对此法院认为，如前所述，施贵宝公司提交的反证4、5和诉讼阶段证据均存在瑕疵，且上述实验数据未记载于本专利说明书中，因此上述证据不能作为评价本专利权利要求2创造性的相关依据。综上，第20147号决定中关于本专利权利要求2相对于证据1不具备创造性的认定正确，应予支持。施贵宝公司在庭审中表示基于本专利权利要求1、2具备创造性，本专利权利要求3-18亦具备创造性，其针对权利要求3-18未提出其他诉讼理由。因此，对于第20147号决定关于本专利权利要求3-18的相关认定不再予以评述。综上，第20147号决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，应予维持。北京市第一中级人民法院依照修改前的《行政诉讼法》第五十四条第一项之规定，判决：维持专利复审委员会作出的第20147号决定。施贵宝公司不服一审判决，向本院提出上诉，请求撤销一审判决和第20147号决定，责令专利复审委员会重新审理并承担本案的全部诉讼费用。本院二审查明的事实与一审法院查明的事实一致外，另查明：施贵宝公司在二审诉讼中向本院补充提交了以下证据：1．龙亚秋教授的技术报告；2．最高人民法院（2014）行提字第8号行政判决书；3．（2015）京中信内经证字56217号公证书；4．（2015）京中信内经证字56218号公证书。在二审庭审中，施贵宝公司的证人纳某（ROBERTM．KNABB）到庭作证，就本专利中的化合物和证据1中实施例99化合物的Ki值的测试日期及测定方式进行说明。另查明，根据无效请求人润诺公司在本案专利权无效程序中提交的《无效宣告请求书》第11-13页的记载，润诺公司认为“证据1公开了能够可用作Xa因子抑制剂的含有内酰胺的化合物及其衍生物（参见说明书第172页实施例66，说明书第198页实施例99，以及第240页实施例1043）”（参见《无效宣告请求书》第11页）。润诺公司还以实施例66、99、1043为例，认为实施例66公开了“……”，实施例99公开了“……”，实施例1043公开了“……”，并因此认为“本专利权利要求1保护的化合物与上述证据1公开的化合物（尤其是实施例66、99或1043）相比，两者主结构相似，医药用途相同，其区别在于……”（参见《无效宣告请求书》第11-12页）。润诺公司进一步认为“在证据1权利要求1和2的技术启示下，在一个宽的选择范围中，有目的地将证据1实施例66、99或1043的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的6-位取代基进行基团替换从而得到本专利权利要求1保护的技术方案也是显而易见的”（参见《无效宣告请求书》第13页第2段）。在二审诉讼庭审中，根据本院的要求，专利复审委员会向本院提交了涉案专利权无效程序中的《口审记录表》，根据《口审记录表》第16页的记载，无效请求人润诺公司认为“证据1实施例66、99、1043公开了与本专利权利要求1结构类似的化合物。权利要求1与证据1相比，两者主结构类似，医药用途相同，区别在于……”“本领域技术人员可以在一个宽的选择范围内将证据1实施例66、99、1043的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的6-位取代基进行基团替换，从而显而易见地得到本专利权利要求1的技术方案”。本院二审认为：人民法院审查具体行政行为的合法性，可以参照行政规章。2001年及2010年实施的《专利审查指南》第四部分“复审和无效请求的审查”规定了请求原则和听证原则。根据请求原则，在无效宣告程序中，专利复审委员会通常仅针对无效宣告请求人提出的无效宣告请求的范围、理由和提交的证据进行审查，应当考虑无效宣告请求人所指明的技术方案对比方式和结合方式以及最接近的对比文件，不承担全面审查专利有效性的义务。根据听证原则，在作出审查决定之前，应当给予审查决定对其不利的当事人针对审查决定所采用的理由、证据和认定的事实陈述意见的机会。此外，《专利审查指南》还规定了依职权审查原则，即在特殊的情况下，专利复审委员会可以依职权进行审查，而不受无效宣告请求人提出请求的范围和理由的限制。上述规定与《专利法》和《专利法实施细则》等上位法的精神并不违背，法院在司法审查程序中可以参照。本案中，无效宣告无效请求人润诺公司提交的《无效宣告请求书》中记载的无效理由之一是本专利权利要求1-19不具备创造性，涉及的对比文件是证据1。润诺公司认为“证据1公开了能够可用作Xa因子抑制剂的含有内酰胺的化合物及其衍生物（参见说明书第172页实施例66，说明书第198页实施例99，以及第240页实施例1043）”（参见《无效宣告请求书》第11页）。润诺公司还以实施例66、99、1043为例，认为实施例66公开了“……”，实施例99公开了“……”，实施例1043公开了“……”，并因此认为“本专利权利要求1保护的化合物与上述证据1公开的化合物（尤其是实施例66、99或1043）相比，两者主结构相似，医药用途相同，其区别在于……”（参见《无效宣告请求书》第11-12页）。润诺公司进一步认为“在证据1权利要求1和2的技术启示下，在一个宽的选择范围中，有目的地将证据1实施例66、99或1043的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的6-位取代基进行基团替换从而得到本专利权利要求1保护的技术方案也是显而易见的”（参见《无效宣告请求书》第13页第2段）。由此可见，润诺公司在《无效宣告请求书》中是主张以证据1中的实施例66、99、1043作为最接近的现有技术进行创造性判断。专利复审委员会提交的《口审记录表》第16-19页是关于以证据1作为对比文件进行创造性判断的口头审理记录。根据第16页的记载，无效请求人润诺公司认为“证据1实施例66、99、1043公开了与本专利权利要求1结构类似的化合物。权利要求1与证据1相比，两者主结构类似，医药用途相同，区别在于……”“本领域技术人员可以在一个宽的选择范围内将证据1实施例66、99、1043的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的6-位取代基进行基团替换，从而显而易见地得到本专利权利要求1的技术方案”。据此可以认定，在专利权无效口头审理程序中，无效请求人润诺公司也主张以证据1中的实施例66、99、1043作为最接近的现有技术进行创造性判断。综上，无论是根据《无效宣告请求书》还是《口审记录表》，无效请求人润诺公司均要求以证据1中的实施例66、99、1043作为最接近的现有技术与本专利权利要求1进行对比分析和创造性判断。但是，根据被诉决定第18-20页的记载，被诉决定是以通式化合物作为最接近的现有技术进行创造性判断，上述通式化合物中，G可以是4-甲氧基苯基，s为0；A可以是苯基；B可以是由0-2个R4a取代的哌啶基或吡啶基，R4a选自H、＝O等；Z可以为CR1a，R1a可以选自-(CH2)r-R1'、OCH2R1"等，R1'选自H、Br、(CF2)rCF3、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统等基团，其中R1"选自H等基团，R2、R2a、R2c可以选自H、C1-6烷基、CF3等基团，R4a等可以选自H、C1-4烷基等基团，r选自0、1、2和3。专利复审委员会未能举证证明或者合理说明上述通式仅为润诺公司提出的实施例66、99、1043的概括，因此，专利复审委员会的这一做法改变了无效请求人润诺公司主张的创造性判断的技术比对方式。技术比对方式的变更，对于区别技术特征的概括、涉案发明解决的技术问题的认定以及技术启示的判断，均可能产生影响。《专利审查指南》并未明确规定专利复审委员会可以依职权变更技术比对方式，在此情况下，专利复审委员会在本案中未事先释明有关情况并征求各方当事人的意见，即自行主动变更技术对比方式，这一做法缺乏法律依据。而且，专利复审委员会也没有给予各方当事人基于新的技术比对方式就本专利权是否具备创造性陈述意见的机会，就作出了对施贵宝公司不利的决定，这一做法违反了《专利审查指南》规定的听证原则。综上，专利复审委员会未围绕无效请求人润诺公司提出的无效理由和证据组合方式进行审查，依职权改变了创造性判断的技术比对方式，违反了《专利审查指南》明确规定的请求原则和听证原则，这一做法缺乏法律依据，违反了法定程序。依照修改前的《行政诉讼法》第五十四条第二项第3目的规定，被诉决定应当予以撤销。一审判决未发现并纠正这一错误，亦属不当，应当一并予以撤销。施贵宝公司的该项上诉理由成立，对其上诉请求应予支持。鉴于此，法院对施贵宝公司提出的其他上诉理由不再进行审查。综上，本院于2015年12月10日作出（2015）高行（知）终字第62号行政判决：一、撤销北京市第一中级人民法院（2013）一中知行初字第2985号行政判决；二、撤销专利复审委员会于2012年12月24日作出的第20147号决定；三、专利复审委员会就润诺公司针对名称为“含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂”的发明专利提出的无效宣告请求重新作出决定。本院再审过程中，施贵宝公司提交了来源于国家药品评审中心网站的三份公示试验信息，用以佐证本案专利取得了预料不到的技术效果，故反证4、5应当被采纳。其中日期为2016-08-29，登记号为CTR20160426的公示信息中实验目的载明“本试验旨在研究空腹及餐后单剂量口服江苏豪森药业集团有限公司研制、生产的阿哌沙班片（2．5mg/片×1片）的药代动力学特征，并以BristolmyersSquibb生产的阿哌沙班片（艾乐妥2．5mg/片×1片）作为参比制剂”；日期为2016－10－29，登记号为CTR20160815的公示信息中实验目的载明“本试验的目的是以正大天晴药业集团股份有限公司提供的阿哌沙班片为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与百时美施贵宝公司生产的阿哌沙班片（商品名：艾乐妥，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验”；日期为2017－03－11，登记号为CTR20170150的公示信息中实验目的载明“研究健康志愿者单剂量口服南京正大天晴制药有限公司研制的阿哌沙班片后的血药浓度经时过程，估算相应的药代动力学参数，并以百时美施贵宝制药有限公司生产的阿哌沙班片（商品名：艾乐妥）为标准参比制剂”。国家知识产权局认为该证据不是无效程序出现的，不是被诉决定的依据，不应予以考虑，且公示信息中没有具体数值和化合物信息，与涉案专利无法进行有效印证，无法说明技术效果及与本案有关。润诺公司对证据的真实性、关联性均不予认可，认为这份证据没有体现任何Ki值，更不要说具体的数值，同时这份证据也无法把申报的阿哌沙班的产品与本专利的化合物进行对应。如果接纳诸如此类的新证据，用于评判涉案专利的创造性是不妥的，显然是违反了专利的先申请原则。国家知识产权局提交了施贵宝公司向专利复审委员会提交的《无效程序中意见陈述书附页》用以证明就本案专利权利要求1所保护的化合物是否属于《专利审查指南》所规定的“选择发明”，施贵宝公司已经进行了充分的争议和辩论。施贵宝公司认为在口审中并没有就本专利是否为“选择发明”进行充分辩论，且施贵宝公司没有任何“有目的地选择出现有技术中未提到的小范围或个体的发明”，因此本专利权利要求1保护的化合物相对于证据1不属于“选择发明”。经查，国家知识产权局于2019年2月14日作出第295号公告，该公告载明：国家知识产权局原专利复审委员会并入国家知识产权局专利局，不再保留专利复审委员会。机构调整后原专利复审委员会机构名称不再使用，其业务用章停止使用，专利审查工作将以国家知识产权局的名义开展，并于2019年4月1日统一启用新的业务印章。本院再审查明的其他事实与原一、二审一致。本院再审认为，最高人民法院关于适用《中华人民共和国行政诉讼法》的解释第一百二十条规定：人民法院审理再审案件应当围绕再审请求和被诉行政行为合法性进行。根据原一、二审情况，及双方当事人的陈述，本案争议的焦点是：1．专利复审委员会是否违背了《专利审查指南》规定的请求原则、听证原则以及依职权审查原则？2．本专利的权利要求1－18是否符合《专利法》第二十二条第三款规定的“创造性”？被诉决定关于本专利全部无效的认定是否错误？关于第一个争议焦点，本院再审认为，对请求人的无效宣告请求主张应当根据请求书的文义及结合上下文作出符合当事人本意的解释。根据《无效宣告请求书》的记载，润诺公司在无效宣告请求中明确指出：“证据1(WO0039131A1)涉及一种为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子Xa的抑制剂的含氮杂双环、含有同样物质的药用组合物和使用同样物质作为抗凝血剂用于治疗和预防血栓栓塞疾病的方法，其公开的化合物与本专利接近，用途相同，为本专利最接近的现有技术”。“本专利权利要求1保护的化合物与上述证据1公开的化合物（尤其是实施例66、99或1043）相比”。“作为本领域技术人员，基于证据1公开的内容能否预见本专利保护的技术方案，这不仅要取决于证据1中公开的与本专利最密切相关的一个技术方案（例如实施例66、99或1043），而且还取决于证据1公开的其它信息，即：需要从证据1的整体去考虑，确定证据1整体上是否存在某种技术启示”。从上述文字表述上看，润诺公司明确表示证据1为本专利最接近的现有技术。其中“尤其”、“不仅而且”、“例如”等词语表达了实施例66、99或1043与本专利密切相关，但同时亦强调了证据1作为整体技术方案启示的作用。可见，润诺公司并未仅仅主张以实施例作为本专利创造性对比的现有技术，也从未排除证据1整体作为对比技术方案。其次，无效宣告请求书第11页第2段载明：“证据1公开了能够可以用作Xa因子抑制剂的含有内酰胺的化合物及其衍生物（参见说明书172页实施例66，说明书第198页实施例99，以及第240页实施例1043）”，第12页载明“将本专利权利要求1与证据1公开的化合物相比，两者主结构相似，医药用途相同，其区别在于6-位取代基不同”。接下来进一步称：“对于上述区别技术特征，证据1中权利要求1和2中已经披露了4，5，6，7四氢-1H-吡唑并〔3，4-c〕吡啶的6-位取代基为-A-B，其中权利要求1中定义A可以选自由0-2个R4取代的C3-10碳环残基（包含苯基），B环可以选自由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统，其中R4a选自H、=O、（CH2）rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br等”。上述内容中关于证据1权利要求1的内容即为证据1权利要求1中的通式1。从上述论述可以看出，润诺公司主张的是实施例+权利要求1包括通式1的技术对比方式。因此，润诺公司主张的对比技术方案不是单一的实施例，而是证据1权利要求1和2包括通式1与实施例的组合。另外，本案在无效宣告程序的口审过程中，无效宣告请求人首先宣读了《无效宣告请求书》，口审笔录记录了其中的主要内容，润诺公司对本专利要求1的化合物与证据1进行对比，对主体结构、取代基、B环的内容进行了阐述，并提出了本专利权利要求1落入了证据1的范围，本专利是选择性发明的主张。而施贵宝公司对润诺公司的主张包括选择性发明等提出了异议，同时亦对证据1整体上是否披露本专利化合物、证据1整体是否有启示以及是否包含B环等问题进行了实体质证。综上，润诺公司明确主张将证据1作为“最接近的现有技术”；要求将证据1权利要求中的通式1及其实施例66、99、1043与发明进行技术比对；并特别指出“需要从证据1的整体去考虑，确定证据1整体上是否存在某种技术启示”。同时，专利复审委员会被诉决定也是按照请求人上述主张进行比对，专利复审委员会并未改变创造性的比对方式。本院二审判决关于专利复审委员会依职权改变了创造性判断的技术比对方式，违反了《专利审查指南》规定的请求原则和听证原则的认定错误，本院再审予以纠正。关于第二个争议焦点，再审庭审中施贵宝公司主张专利复审委员会的第20147号决定主要存在以下错误：1．作为创造性判断的证据1的通式并不存在，该通式的变量是从证据1中数以百万计的可能性中拼凑而来，专利复审委员会错误地适用了“事后诸葛亮”式的分析方法；2．除本专利权利要求1中的29，30两个化合物未落入上述通式外，化合物27、28、31、32四个化合物也未落入上述通式中，专利复审委员会认定事实错误；3．证据1的实施例1043并不是一个化合物，而是一个通式，不能作为技术对比；4．“”环或者环状内酰胺在证据1中从未作为具体指明的取代基予以公开；5．本案专利Ki值优化，第20147号决定中关于本专利权利要求1相对于证据1的化合物未产生任何预料不到技术效果的认定错误。本院再审认为，本专利说明书第1页第[0001]段记载有“本发明总体上涉及含有内酰胺的化合物及其衍生物，其作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂，含有同样成分的药物组合物，和使用同样成分作为抗凝剂来治疗血栓栓塞病症的方法”，而证据1中文译文说明书第1页第1段记载“本发明一般涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子Xa的抑制剂的含氮杂双环、含有同样物质的药用组合物和适用同样物质作为抗凝血剂用于治疗和预防血栓栓塞疾病的方法”，第3页记载“本发明的一个目的是提供用作凝血因子Xa抑制剂的新的含氮杂双环或其药学上可接受的盐或前药”的内容。根据两份专利记载的上述内容可知，本专利和证据1都涉及到了凝血因子Xa的抑制剂药物领域，且需要解决的技术问题基本相同，本领域技术人员在遇到本专利所要解决的技术问题时，具有到证据1中寻找相关技术启示的充分动机。关于专利复审委认定证据1的通式是否正确的问题。本院再审认为，从证据1公开的内容可知，第20147号决定第18页第3段第3行所记载的证据1通式就是证据1权利要求1、2中所列出的第1个化合物通式，同时决定书中“上式化合物中G可以是4-甲氧基苯基，s为0；A可以是苯基；B可以是由0-2个R4a取代的哌啶基或吡啶基，R4a选自H、＝O等；Z可以为CR1a，R1a可以选自-(CH2)r-R1'、OCH2R1"等，R1'选自H、Br、(CF2)rCF3、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统等基团，其中R1"选自H等基团，R2、R2a、R2c可以选自H、C1-6烷基、CF3等基团，R4a等可以选自H、C1-4烷基等基团，r选自0、1、2和3”的内容在证据1的权利要求1、2中也有明确的记载。对于专利文献来说，被记载于权利要求书中的技术方案明显属于该专利文献中优选的实施例，也是本领域技术人员在实现该专利所要达到技术效果时所要优先考虑实施的技术方案。因此，对于本领域技术人员来说，证据1权利要求1、2所记载的上述优选的化合物和取代基之内容本身即已给出了本专利权利要求1所要解决技术问题的明确启示，本领域技术人员亦具备充分的动机到证据1权利要求1、2所公开的上述内容中寻找相关启示。被诉决定中引用的第一个通式是证据1中客观记载的，包括各个取代基的选择范围，也是证据1客观记载的，被申请人认为证据1的通式是专利复审委员会从数以百计的化合物中拼凑出来的主张不能成立。第20147号决定的评述方式不属于在看到本专利公开内容后才到现有技术中去寻找相关技术启示的情形，即“事后诸葛亮”。关于证据1的通式是否包括了27、28、31、32这四个化合物的问题。本院再审认为，首先，利用证据1权利要求1所列的第一个化合物通式为基础，G为式I，当环D不存在时，环E选自苯基，且环由R’’取代，R’’选自C1-3烷氧基，S为O，A可以选自是0-2个R4取代的C3-10碳环残基，进一步可以是0-2个取代的R4取代的苯基、吡啶基等；B可以选自由0-2个R4a取代的含有1-4个N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统，R4a选自H、=O等，杂环系统包括哌啶基、吡啶基等。关于位置Z，Z为CR1a，证据1中R1a对应本专利权利要求1通式中X的位置。在此基础上，权利要求1中化合物27、28中的X取代为1-羟基-1-甲基-乙基，对应的证据1中R1a选自-（CH2）r-R1，其中r选自O，R1选自（CH2）rOR2，其中r选自1，R2选自H（即-CH2-OH），整个化合物由2个R3取代，R3选自C1-4烷基，由此，证据1涵盖了本专利权利要求1的化合物27、28。此外，当证据1的R1a为-（CH2）r-R1，其中r选自1，R1选自NR2C(O)R2b，R2选自H，R2b选自由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统，再加上C1-4烷基取代，则本专利权利要求1的化合物31、32也被第20147号决定第18页第3段所公开的通式所涵盖。因此，施贵宝公司的主张不能成立。关于“”环或者“环状内酰胺”是否在证据1中从未作为具体指明的取代基予以公开的问题。本院再审认为，虽然在证据1中对“”环或“环状内酰胺”没有直接的文字记载，但证据1权利要求书第16页倒数第2段记载有“B选自H、Y和X-Y”的内容，权利要求书第17页第5-6行记载有“或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一：环丙基、环戊基、……、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、……”的内容，上述内容系证据1权利要求2中的记载，而权利要求2引用权利要求1，而在证据1的权利要求1中，针对R4a记载有“R4a选自H、=O”的内容。因此，从证据1权利要求1、2所记载的上述内容来看，证据1的上述记载已经给出了将B选取为氧取代的哌啶基或吡啶基的明确技术启示，而且这种简单推导对本领域技术人员而言也是及其容易的。关于证据1的实施例1043是否能作为技术对比的问题。本院再审认为，本案中证据1的实施例1043虽然属于通式化合物，但证据1说明书第243页明确列出了R1a、A和B取代基的具体定义，说明书第214页给出了14种杂环的范围，说明书第215页给出了G基团的可选范围。因此，在证据1已经明确给出该通式化合物可选取代基团范围的情况下，该通式化合物的筛选范围已经很小，本领域技术人员可以从证据1公开的内容中获得实施例1043的具体化合物，不会因证据1未明确记载该化合物而无法获得该化合物。此外，在化学领域的专利审查中并不排斥通式化合物可以作为评价新颖性或创造性的现有技术。因此，施贵宝公司上述主张不能成立。关于第20147号决定中关于本专利权利要求1相对于证据1的化合物未产生任何预料不到技术效果的认定是否错误的问题。施贵宝公司主张，反证4、5可以证明本专利权利要求具备创造性，且施贵宝公司向中国国家食品药品监督管理局提交有关阿哌沙班片的注册申请信息以及国家药品评审中心网站的三份公示试验信息进一步佐证反证4、5的真实性。本院再审认为，首先，一项专利所取得的技术效果应当被记载于专利申请文献中，未记载于文献中的实验数据一般不予考虑。本案中，反证4、5中所记载的相关化合物的实验效果并未被记载于本专利的说明书中，即使按照2001年《专利审查指南》的相关规定，反证4、5也仅是作为证明本专利具备创造性的参考。其次，反证4、5的出具人纳某博士系施贵宝公司职员，与施贵宝公司具有直接的利害关系，其证言效力相对较弱。而施贵宝公司在本案一审诉讼阶段提交了经公证认证的对本专利权利要求相关化合物Ki值进行测试的原始实验记录，用以作为对无效阶段反证4、5相关数据的支持，上述原始实验数据记录虽进行了公证认证，但其是否形成于该记录中所显示的相关日期，除了其本身记载外，无其他证据予以支持。且从反证4附件II记载来看，其对所述化合物Ki值的原始测试日期并不都是在本专利优先权日前。最后，施贵宝公司向中国国家食品药品监督管理局提交的申请在2007年，而国家药品评审中心网站公示信息在2016、2017年，均晚于本专利的优先权日（2001年9月21日），不能证明本专利化合物在优先权日前已经测定了活性，且上述申请与公示信息中仅有药品阿哌沙班片的名称，无法体现该药品与本案专利的关系。因此，施贵宝公司主张本专利取得预料不到的技术效果无法得到支持。综上，专利复审委员会的审查决定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，本案一审判决予以维持正确，本院再审予以维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第二项、《最高人民法院关于适用的解释》第一百一十九条之规定，判决如下：一、撤销本院（2015）高行（知）终字第62号行政判决；二、维持中华人民共和国北京市第一中级人民法院（2013）一中知行初字第2985号行政判决。一审、二审受理费各100元，均由百时美施贵宝公司负担（均已交纳）。本判决为终审判决。审 判 长 张仲侠审 判 员 陶志蓉审 判 员 张 峰二〇一九年十二月三十日法官助理 秦 伟书 记 员 栾贺欣