中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初2215号原告：灿盛制药有限公司荷兰公司（CentrientPharmaceuticalsNetherlandsB.V.），住所地荷兰王国代尔夫特2613AK代尔夫特市亚历山大福乐明兰街道**。法定代表人：詹姆士·约瑟夫·德杨克（JamesJosephDeYonker），法务总监兼董事会秘书。委托诉讼代理人：肖善强，男，1976年12月15日出生，北京东方亿思知识产权代理有限责任公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐，住中华人民共和国天津市宝坻区。委托诉讼代理人：李剑，男，1975年10月10日出生，北京东方亿思知识产权代理有限责任公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐，住中华人民共和国北京市石景山区。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：王轶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：国药集团威奇达药业有限公司，住所地中华人民共和国山西省大同市经济技术开发区、第一医药园区、第二医药园区。法定代表人：张俊波，总经理。委托诉讼代理人：王媛，女，1980年3月3日出生，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐，住中华人民共和国北京市海淀区。委托诉讼代理人：侯婧，女，1983年3月2日出生，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐，住中华人民共和国北京市西城区。原告灿盛制药有限公司荷兰公司（简称灿盛公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年12月5日作出的第34065号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年3月6日受理本案后，依法组成合议庭，并依法通知被诉决定的利害关系人国药集团威奇达药业有限公司（简称威奇达公司）作为本案第三人参加诉讼，于2020年7月16日公开开庭进行了审理。原告灿盛公司的委托诉讼代理人肖善强、李剑，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人王轶、刘新蕾，第三人威奇达公司的委托诉讼代理人王媛、侯婧到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对威奇达公司就中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司拥有的第201110051058．5号、名称为“三水羟氨苄青霉素结晶粉末”的发明专利（简称本专利）所提无效宣告请求而作出的，该决定认定：本专利权利要求1-16均不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性，据此，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权全部无效。原告诉称：一、关于权利要求1-10的创造性。1、被诉决定中被告选择了错误的比较对象，错误的认为“根据说明书的记载，不能看出权利要求1的技术方案具有何种优于证据4的技术效果”，并错误认定了本专利相对于证据4所实际解决的技术问题。证据4实际上公开了两种不同形式的阿莫西林产品，即阿莫西林结晶粉末和阿莫西林粒化物。本专利也涉及并要求保护两种不同形式的阿莫西林产品，即阿莫西林结晶粉末和阿莫西林粒化物，因此应该将证据4中的阿莫西林粉末作为最接近的现有技术。被诉决定中对权利要求1相对于证据4不具有任何更优的技术效果的论断也是与客观事实直接矛盾的，无效决定中对权利要求1所实际解决的技术问题的认定也是错误的。2、被诉决定中对于证据4和本领域公知常识的结合方面的判断是错误的，即对非显而易见性的判断是错误的。本领域技术人员没有动机调整证据4中的阿莫西林颗粒的产品形式和粒径，并且证据4与公知常识的结合并不能显而易见地得到与阿莫西林粒化物或附聚物具有相当密度/流动性的阿莫西林粉末。所以，本专利权利要求1具备创造性。权利要求2-10直接或间接引用权利要求1，故均具备创造性。二、关于权利要求11-16的创造性。被诉决定中对于权利要求11与证据5的区别技术特征（2）和（3）的显而易见性的判断存在错误。证据1中的双螺杆挤压和本专利的干燥期间冲压不能彼此替代。1、这两种操作的起始物料和终产品是不同的。2、这两种操作发生在生产线的不同阶段。3、这两种操作的工作原理和所实现的效果是相反的。因此，权利要求11相对于证据5、6、1的结合具备创造性。权利要求12-16直接或间接引用权利要求11，故亦具备创造性。综上所述，被诉决定的认定结论与事实不符，适用法律错误，原告请求人民法院依法撤销被诉决定。被告辩称：被诉决定主要证据确凿，适用法律、法规正确，审查程序合法，请求人民法院依法判决驳回原告的诉讼请求。第三人述称：被诉决定主要证据确凿，适用法律、法规正确，审查程序合法，请求人民法院依法判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及国家知识产权局于2015年5月6日授权公告的201110051058．5号、名称为“三水羟氨苄青霉素结晶粉末”的发明专利，其申请日是2004年3月19日，优先权日为2003年3月21日，专利权人原为中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司，2018年12月19日，专利权人变更为灿盛公司。本专利授权时包括18项权利要求。本专利说明书记载：本专利的结晶粉末具有改善的流动性质，不必经受例如成粒、压实、团聚或者聚集的工艺，增加的体积密度是有利的，增加的堆积密度改善了流动性是有利的。在说明书记载的实施例中，实施例I-V制备了三水羟氨苄青霉素结晶粉末，表1中示出了所得晶体的堆积密度、体积密度、d50和d10。实施例Ⅵ将实施例V的粉末进行喷气筛分，该实施例表面压缩性和Hausner比进一步下降了。对比实验A，用离心机分离羟氨苄青霉素，并用流化床干燥器对其进行干燥。表1示出了堆积密度、体积密度、d50和d10分别为0．26g/ml、0．55g/ml、17μm和4．0μm。参考实验B采用不会机械碰撞的的干燥炉干燥，实施例I-Ⅳ与实施例B的比较表明在干燥器件机械碰撞的采用导致体积密度和堆积密度增大。实施例Ⅶ测量了实施例Ⅳ的三水羟氨苄青霉素结晶粉末的溶解性。对比实验C采用商购粒状不含辅剂的三水羟氨苄青霉素粒剂重复实施例Ⅶ，60分钟之后82．0wt%的羟氨苄青霉素溶解。对比实验D，使用表2所示的不同颗粒尺寸分布的、商购粒状不含辅剂的三水羟氨苄青霉素重复实施例Ⅶ。60分钟之后，84．4wt%的羟氨苄青霉素溶解。实施例Ⅷ将本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末与微晶纤维素、硬脂酸镁进行混合制得制剂，该实施例表明本发明的结晶粉末可以以500mg羟氨苄青霉素的指定量填充胶囊，而不需压实或成粒步骤。实施例Ⅸ采用本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和二氧化硅胶体制得片剂。针对上述专利权，威奇达公司于2017年4月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是：本专利说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定，权利要求1-11和13不符合《中华人民共和国专利法实施细则》第二十条第一款的规定，权利要求1、2、5-11不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性，权利要求1-18不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，请求宣告本专利权全部无效。同时，该公司提交了8份证据，其中：证据1：公开号为CN1213298A的中国发明专利说明书，公开日为1999年4月7日。证据1实施例3公开了生产三水羟氨苄青霉素附聚物，得到的产物的堆密度0．56g/ml，捣碎密度为0．67g/ml。证据1实施例3采用双螺杆挤压机配合流化床干燥的方式制粒。证据4：公开号为CN1268888A的中国发明专利说明书，公开日为2000年10月4日。证据4公开了一种赋形剂的颗粒，具体地，证据4实施例3中测得实施例1制备的阿莫西林粒化物的疏松堆积密度为0．59g/ml，振实堆积密度为0．84g/ml。实施例1制备的阿莫西林粒化物通过了筛分操作，＜150μm的细粒子从接受器被再循环到碾压操作中。从150μm筛收集的＞150μm的物料是终产品。证据4说明书第8页6段记载了“用阿莫西林粒化物小心地填充一个250ml的量筒至250ml刻度，测定该阿莫西林的重量并计算以g/ml表示的疏松堆积密度”，“应用EnglesmannVolumeter轻敲该量筒直到轻敲100次后容量变化不超过2ml，测定减小的容积并计算以g/ml表示的振实堆积密度”。证据5：公开号为WO92/01061A1的PCT专利说明书，公开日为1992年1月23日。证据5公开了一种β-内酰胺的制备方法，该方法涉及一种通过母体氨基β-内酰胺与酰化剂的酶法酰化来制备β-内酰胺衍生物的方法。该方法可用于生产氨苄青霉素、阿莫西林(即羟氨苄青霉素)、头孢克洛等。酰化剂可以是D-苯基甘氨酸或D-对羟基苯基甘氨酸的衍生物。酰化剂可以活性形式或可原位形成的活性形式加入。所使用的酶可以包埋或固定形式使用。氨基β-内酰胺可以是6-APA（即6-氨基青霉酸）。产物的回收和纯化可以通过本身已知的方法来实现。经形式审查合格，专利复审委员会于2017年4月21日受理了上述无效宣告请求，同时成立合议组对本案进行审查。灿盛公司于2017年7月6日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，将权利要求3的附加技术特征并入权利要求1，将权利要求16的附加技术特征并入权利要求12，并对其他权利要求进行重新编号。修改后的权利要求共16项，其中修改后的权利要求1和11如下：“1．一种三水羟氨苄青霉素结晶粉末，具有大于0．45g/ml的体积密度和大于0．7g/ml的堆积密度，并且具有大于10μm并且小于100μm的d50。……11．一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法，所述方法包括：通过在固定在载体上的酶存在下，将6-氨基青霉酸或其盐与活化形式的对羟苯基甘氨酸反应来制备羟氨苄青霉素；形成含羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液含有盐酸；从所述水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离出晶体；和干燥所分离的晶体，在所述干燥期间对晶体进行机械冲压；从而得到体积密度大于0．45g/ml的结晶粉末。……”2017年9月25日，专利复审委员会进行了口头审理。2017年12月5日，专利复审委员会作出被诉决定。诉讼阶段，灿盛公司提交了8份证据，其中新证8是作为公知常识性证据使用的新证据：新证8：《药剂学》，崔福德主编，第115-170页。其中记载：通常说的“粉末”、“粉粒”或“粒子”都属于粉体的范畴，甚至“块儿的集合体”也属于粉体。习惯上≤100μm的粒子叫“粉”，>100μm的粒子叫“粒”。在本案庭审程序中，国家知识产权局对于新证8的提出不持异议。灿盛公司明确表示：（1）认可更换设备（Vrieco-Nauta）制不出权利要求1中的粉末，权利要求1中的粉末是经过特殊的设备和工艺生产的，权利要求11的粉末也是这个设备生产的。（2）对被诉决定认定的权利要求1和证据4相比的区别技术特征的概括不持异议；（3）权利要求1如不具有创造性，则不再坚持权利要求2-10具有创造性的主张；（4）对被诉决定认定的权利要求11和证据5相比的区别技术特征的概括不持异议，且对于区别技术特征①的认定不持异议；（5）权利要求11如不具有创造性，则不再坚持权利要求12-16具有创造性的主张。另查，根据中央机构改革部署，原专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有灿盛公司于2017年7月6日提交的权利要求第1-16项，授权公告的说明书、说明书摘要，证据4、5，新证8及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于本专利权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指同现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。1、关于证据4的认定原告认为：证据4实际上公开了两种不同形式的阿莫西林产品，即阿莫西林结晶粉末和阿莫西林粒化物。本专利也涉及并要求保护两种不同形式的阿莫西林产品，即阿莫西林结晶粉末和阿莫西林粒化物，因此在评价权利要求1时，应该将证据4中的阿莫西林粉末作为其最接近的现有技术，而不应是证据4实施例3中的粒化物。对此，本院认为：在本领域中，对于粉末和粒化物（颗粒）的含义，并没有明确的划分。虽然在原告提交的新证8中记载，习惯上将≤100μm的粒子叫“粉”，>100μm的粒子叫“粒”，但该证据也提到，通常说的“粉末”、“粉粒”或“粒子”都属于粉体的范畴，甚至“块儿的集合体”也属于粉体。而且，在本专利说明书及证据4中，均有对“粉末”、“颗粒”进行混用的情况。例如，本专利说明书第0019段提到，本??发明??的??结晶??粉末??的??d50可以小于??150??μm；证据4第4页3段记载，将??筛分??装置??直接??与??辊??式??压??实??机??连接??以??避免??额外??的??步骤??或者??单独??放置，细粒??子(优选??是＜125????μ??m??的??物料)被??再循环??到??碾压??操作??中。因此，“粉末”、“颗粒”仅是物理形态不同而已，且被诉决定已将这一不同作为区别技术特征进行了认定。至于原告诉讼过程中提到的，“粉末”是未经过再加工得到的物料，而“颗粒”是经过挤压碾压等再加工得到的物料，这种区分缺乏事实依据，本院不予采信。另外，原告认为：本专利不是对阿莫西林粉末进行二次加工，而是通过改进阿莫西林晶体制备工艺来直接获得具有更高的密度、高好流动性的结晶粉末，使得该粉末本身无须制粒即可直接用于压片和填充胶囊。对此，本院认为：首先，证据4实施例3的粒化物制备过程包括将三水阿莫西林进料到Chilsonator4L*10D型Fitzpatrick辊式压实机中，以及DAS06型Fitzmill碾磨压紧物，Midewestern振动筛将碾磨后的物料筛分。其中，Chilsonator4L*10D型Fitzpatrick辊式压实机为一种干法制粒的设备，其作用是将药物粉末先压紧，得到的压紧物再粉碎、再筛分得到粉末或者粒化物。因此，证据4实施例3包括了制粒的二次加工步骤：先将粉末压紧、然后粉碎、再筛分得到粒化物。其次，本专利采用的锥形真空接触式干燥器（Vrieco-Nauta）也不仅仅是单纯的干燥，其包含了制粒的过程，这一点也与说明书第0070段描述的“较大的针状晶体破裂导致体积密度和/或堆积密度增大；而产生过细的晶体，又会降低体积密度和/或堆积密度”，以及参考例B中“不使用会机械碰撞的干燥器（通风炉）、而使用在干燥期间会机械碰撞的设备（Vrieco-Nauta）”相吻合，需要机械碰撞就是要成粉。对此，原告在庭审过程中也认可换一个设备制不出权利要求1中的粉末。因此，本专利也不是将直接合成得到的结晶粉末直接压片，实际上是将真空干燥、粉碎、制粒在一个设备（Vrieco-Nauta）里完成，获得具有一定粒径分布、密度大小的结晶粉末。而这些操作也是必需的，因为要处理的是湿滤饼，该湿滤饼直接干燥肯定是会团聚而无法直接压片的。综上，在符合专利审查指南关于最接近现有技术定义的条件下，被诉决定将证据4作为最接近现有技术并无不当。2、关于区别技术特征鉴于原告对被诉决定认定的权利要求1与证据4相比的区别技术特征的概括不持异议，本院予以确认，即二者的区别技术特征为：①权利要求1限定的主题是三水羟氨苄的结晶粉末，而证据4对应的是粒化物；②权利要求1限定了该结晶粉末d50大于10μm并且小于100μm，而证据4的粒化物是从150μm筛收集的＞150μm的物料。权利要求1相对于证据4公开的技术方案实际解决的技术问题是提供一种替代形式的三水羟氨苄青霉素。区别技术特征①、②是相互关联的，按照原告提供的新证8，如果将>100μm作为颗粒（粒化物）的范畴，≤100μm作为粉末的范围，那么对于本领域技术人员而言，只要有动机将证据4实施例3的粒径范围调整至d50大于10μm并且小于100μm，在同时保证体积密度与堆密度的情形下，就能够容易得到权利求1保护的技术方案。对于这一点，关键在于证据4是否给出了上述技术启示。本院认为：证据4的说明书部分公开了本发明提供了不含赋形剂并且优选还大致不含溶剂的颗粒，例如抗生素颗粒和抗高胆固醇血的颗粒，这些颗粒的粒径是约50μm-1500μm，优选125μm-1000μm（见说明书第3页第1段）。也就是说，证据4给出了足够的技术启示与教导说明可以选择小于100μm的粒径，进而如被诉决定所述，本领域技术人员能够采用已知的碾碎、筛分等方式来对药物化合物的粒径进行控制，也能够根据使用的需要来选择合适的粒径范围。而且，由于证据4与本专利在以压缩率与Hausner代表的流动性、以及在以实施例7为代表的溶出度来看，选择小于100μm的粒径范围，这些技术效果也是可以预见的，进而能够容易获得权利要求1保护的技术方案。即根据证据4的技术启示，一旦选择小于100μm的粒径范围，其就属于本专利所述的结晶粉末的概念。此外，原告认为，权利要求1结晶粉末限定的不仅仅是粒径的减小，而且还包括在工艺上减少了制粒的步骤，体现减少了工艺步骤，具有良好的技术效果。对此本院认为：对于本领域技术人员而言，如前所述，无论是本专利所涉及的将羟氨苄青霉素湿滤饼送至锥形真空接触式干燥器（Vrieco-Nauta），还是证据4实施例3所述将三水阿莫西林进料到Chilsonator4L*10D型Fitzpatrick辊式压实机中、以及DAS06型Fitzmill碾磨、空气喷射装置MTS1200型Minox筛获得>150μm的物料作为终产物；这两种方式都包括了实质上的制粒过程，只是本专利采用了一套设备完成了干燥与制粒的过程，而证据4实施例3是干法制粒，包括压紧、粉碎、分选的过程，对于本专利而言，所述的设备获得的粉末或者颗粒是可以根据本领域技术人员的人为控制加以设定的，而且如若必要，亦可再采取分选的方式，如本专利实施例VI所示将实施例V的粉末进行喷气筛分、振动筛分。因此，减少制粒步骤是设备的选用所带来的，而非合成制备工艺直接带来的，只要具有相应集成化的设备就能够实现三水阿莫西林的干燥、粒径控制，检测相应的体积密度、堆积密度、流动性、压缩比、溶出度都是本领域的常规考察指标，这些技术效果根据现有技术都是可以合理预见的。综上所述，权利要求1相对于证据4与本领域公知常识的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。二、关于本专利权利要求2-10是否符合专利法第二十二条第三款的规定鉴于原告认可在本专利独立权利要求1不具备创造性的情况下，不再坚持权利要求2-10具备创造性的主张，故在认定权利要求1不具备创造性的基础上，本院确认权利要求2-10亦不具备创造性。三、关于本专利权利要求11是否符合专利法第二十二条第三款的规定鉴于原告对被诉决定认定的权利要求11与证据5相比的区别技术特征的概括不持异议，本院予以确认，即二者的区别在于：①证据5未公开形成的含羟氨苄青霉素的水溶液中含有盐酸；②证据5未公开在干燥期间对晶体进行机械冲压；③证据5未公开得到堆积密度大于0．45g/ml的结晶粉末。鉴于原告对于被诉决定关于区别技术特征①的认定不持异议，本院予以确认。对于区别技术特征②和③。本院认为：证据1实施例3公开了生产三水羟氨苄青霉素附聚物，得到的产物的堆密度0．56g/ml，捣碎密度为0．67g/ml。原告认可本专利中的体积密度指的是在不施加外力的自然情况下，物质的重量除以体积，堆积密度是物质的重量除以施加了一定外力的状态下的体积。由此可见，本专利中的体积密度即为本领域通用的堆密度，而本专利中的堆积密度与证据1中的捣碎密度相对应。证据1已经能够得到在权利要求1体积密度范围的三水羟氨苄青霉素。而制备三水羟氨苄青霉素不可避免地需要干燥湿滤饼，在本专利的工艺中称为湿滤饼，在证据1中称为湿团块，对于中间产物肯定是需要干燥后再加工成制剂的，而且由于是湿团块，干燥后显然需要制粒过程，以避免单纯干燥过程产生的团聚现象，证据1实施例3采用双螺杆挤压机配合流化床干燥的方式制粒，而权利要求11限定的是采用干燥期间进行机械冲压，如前所述，对于湿团块的后续加工，干燥与机械冲压制备颗粒或者说粉末都是必要的操作，无非是所选的设备不同，如果选择的设置在干燥的同时能够满足机械冲压制得粉末或者颗粒，对于本领域技术，常用的制药工业设备都是已知且可以容易选用的。因此，在证据5公开内容的基础上结合证据6和证据1得到权利要求11的技术方案是显而易见的，权利要求11不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。四、关于本专利权利要求12-16是否符合专利法第二十二条第三款的规定鉴于原告认可在本专利独立权利要求11不具备创造性的情况下，不再坚持权利要求12-16具备创造性的主张，故在认定权利要求11不具备创造性的基础上，本院确认权利要求12-16亦不具备创造性。综上所述，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，审查程序合法。原告的诉讼主张不能成立，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告灿盛制药有限公司荷兰公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告灿盛制药有限公司荷兰公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告灿盛制药有限公司荷兰公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人国药集团威奇达药业有限公司可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按对方当事人人数提出副本，预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 员  赵 明人民陪审员  王若男人民陪审员  崔国振二〇二〇年八月二十八日法官 助理  栾 羚技术调查官张辉书记员梁楠楠