中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初5706号原告大塚制药株式会社，住所地日本国东京都千代田区神田司町2丁目9番地。法定代表人樋口达夫。委托代理人李国卿，北京市金杜律师事务所专利代理人。委托代理人牛蔚然，北京市金杜律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人申长雨，局长。委托代理人李勇，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告大塚制药株式会社因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局原专利复审委员会（简称专利复审委员会）做出的第165961号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后依法组成合议庭，并于2019年7月11日公开开庭进行了审理。原告大塚制药株式会社的委托诉讼代理人李国卿、牛蔚然，被告国家知识产权局的委托代理人李勇、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对大塚制药株式会社就其申请号为201380045266.1、名称为“制造噁唑化合物的方法”的发明专利申请（简称本申请）所提复审申请而做出的，专利复审委员会认定：（一）审查文本的认定被诉决定所依据的文本为：大塚制药株式会社于2018年9月3日提交的权利要求第1-10项，于2015年2月27日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-61页（即第0001-0544段）和说明书摘要。（二）关于中华人民共和国专利法（简称专利法）第二十二条第三款本申请所要解决的技术问题是提供一种更健康和/或安全的、工业规模上有效的制备式(1)所示的噁唑类化合物的制备方法，所采用的技术手段是以式(12)的化合物作为原料，且制备工艺中不使用二卤代酮和水合肼，并且对目标产物进行分离和纯化时不使用柱色谱。对比文件1公开了使用3-异丁氧基-4-甲氧基苯甲酰胺与1，3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑，再与邻苯二甲酰亚胺钾得到2-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮，水合肼解得到[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺，然后与3-甲基-吡啶-2-甲酸反应得到N-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺的反应路线。权利要求6与对比文件1公开的内容相比，其区别在于：1）权利要求6使用化合物12来制备化合物13，并具体限定R1是被卤代取代的C1-C6烷基，使用甲胺去除邻苯二甲酰亚胺，对比文件1使用苯甲酰胺类化合物与1，3-二氯丙酮反应制备4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑，使用水合肼解；2）权利要求6限定了不使用柱色谱，对比文件1中在肼解步骤和最后缩合步骤中使用了柱色谱纯化。根据本申请记载的内容以及上述区别特征在本申请中所起的作用，本申请实际解决的技术问题为，提供一种更健康和/或安全的、工业规模上有效的制备式(1)所示的噁唑类化合物的制备方法。对于区别特征1），通过修改，删除R1是C1-C6烷基而保留被卤代取代的C1-C6烷基的情形，对此，对比文件1已经公开了式(12)的噁唑化合物，其中R1是芳基，特别是可以具有一个或多个未取代的或卤素取代的低级烷氧基（参见对比文件1说明书第2页），并且，对于卤素取代的情况，如复审通知书中所述，对比文件1的参考实施例46中已经制备了[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]甲胺，而且并未使用柱层析纯化；此外对比文件1还从参考实施例46中获得的[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]甲胺出发制备了N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺（实施例96）。因此，对比文件1已经给出了使用所述方法可以制备被卤素取代的C1-C6烷基苯基噁唑类化合物的启示。此外，本领域公知的是，1,3-二氯丙酮为无色针状或片状结晶，有催泪性、刺激性和渗透性；是极强烈的催泪性化合物，溅到皮肤上会起水泡，所以操作时必须十分小心，注意防护。因此，为了避免对制造人员的健康和安全造成威胁，本领域技术人员有动机在有机合成领域寻找更为安全的反应原料，而不使用二卤代酮来制备噁唑类化合物的方法。由于二卤代酮仅仅是第一步反应的原料，因此本领域技术人员在进行改进时会在现有技术中寻找用于制备化合物13的替代方法，与之结构相同或相似的化合物的制备方法均是本领域技术人员的可选择范围。对此，对比文件2公开了一种使用4-羟基甲基-2-苯基-噁唑类化合物来制备4-氯甲基-2-苯基-噁唑类化合物的方法，其无需使用1，3-二卤代酮类化合物，也不使用柱色谱进行纯化，如上所述，虽然对比文件2采用的原料和所合成的化合物分别与化合物(12)和化合物(13)在结构上有所差别，但是这种差别仅在于对比文件2的化合物的苯环上3、4和5位为甲氧基，而本申请化合物的苯环上4位取代基为OR1和3位取代基OR2，一方面，如上所述，对比文件1中相应化合物苯环上4位取代基可以为未取代或卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基），因此不需要对卤素取代的低级烷氧基进行改进或替换，另一方面，带有所述取代基的苯环并非反应位点，其存在一般不会影响反应进行，本领域技术人员在选择一种安全的合成方法时，有动机从对比文件2中寻找技术启示。因此，在制备对比文件1中的4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或者苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物时，为了避免1,3-二氯丙酮等二卤代酮类化合物对制造人员的健康和安全造成威胁，本领域技术人员有动机使用对比文件2公开的方法，并且不使用柱色谱进行纯化。对于N被取代的邻苯二甲酰亚胺水解为伯胺的反应，根据对比文件3公开的内容可知，使用甲胺进行水解是Gabriel胺合成方法中惯用的技术手段。对比文件1中使用水合肼解，出于因肼类物质可能引起的风险而避免使用的需求，在对比文件3的启示下，本领域技术人员有动机对对比文件1进行改进，使用甲胺代替水合肼进行水解。对于区别特征2），对比文件1的参考实施例46中也未使用柱层析纯化，且柱层析法用于处理量较小，时间长，不适于工业化生产也是本领域技术人员已知的，因此，在对比文件1给出上述技术启示的情况下，为了可以工业规模制备式(1)所示的噁唑类化合物，本领域技术人员有动机使用诸如重结晶和/或其它常规纯化方法如过滤等来替代柱层析进行后处理，并根据待纯化物质的性质选择合适的纯化（如重结晶）条件。此外，出于制备其他类似化合物的需要，本领域技术人员有动机采用同样的方法选用合适的原料进行制备，在最后的反应步骤中，使用芳基酰卤替代芳基甲酸进行酰胺化也是本领域技术人员在其能力范围内能够做到的。因此，在对比文件1-3的基础上获得权利要求6请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求6不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。参见以上对于权利要求6的评述，虽然对比文件2使用的原料与本申请权利要求1的式(12)化合物在结构上有所差别，但该差别仅在于权利要求1中化合物的苯环4位为OR1（R1是被卤素取代的C1-C6烷基）并且3位为OR2，而对比文件2公开的化合物的苯环3、4和5位均为甲氧基，如以上评述权利要求6所述，一方面，对比文件1中相应化合物苯环上4位取代基可以为未取代或卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基），因此不需要对卤素取代的低级烷氧基进行改进或替换，另一方面，带有所述取代基的苯环并非反应位点，其存在一般也不会影响反应进行。因此，为了避免1,3-二氯丙酮等二卤代酮类化合物对制造人员的健康和安全造成威胁，在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机利用对比文件2公开的方法对对比文件1进行改进，为制备对比文件1中的4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或者苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物而选择相应的原料，从而可显而易见地获得4-羟基甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物。此外，为了制备其它类似的产物，相应地对原料上的取代基R1、R2进行其他烷基取代或卤代烷基取代也是本领域技术人员在其能力范围内能够做到的。因此，在权利要求6的制备方法不具有创造性的情况下，在以上对比文件的基础上获得该制备方法的起始原料，即权利要求1请求保护的式(12)的化合物，对于本领域技术人员而言也是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2引用权利要求1并对R1、R2进一步限定，基于以上相同理由，在引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。三、关于专利法第三十一条第一款本申请除了以上权利要求1-2和6之外，还有以下两组独立权利要求：第一组：权利要求3：由式(6)制备式(12)化合物的方法；权利要求5：由式(6)经由(12)制备化合物（1）的方法。第二组：权利要求7：由式(28)制备化合物(12)的方法；权利要求9：由式(28)经由(12)制备化合物(1)的方法；权利要求10：由式(28)经由(12)制备化合物(1)的方法。其中，第一组和第二组之间相同的技术特征仅为式(12)化合物，以上已经评述权利要求1和2中的式(12)化合物不具有创造性，其不是对现有技术作出贡献的技术特征，因此以上两组权利要求之间不包含使它们在技术上相互关联的相同或相应的特定技术特征，不属于一个总的发明构思，因而不具备专利法第三十一条第一款规定的单一性。因此，被诉决定维持了原驳回决定。原告大塚制药株式会社诉称：本申请权利要求具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，也具有单一性，符合专利法第二十二条第三款与第三十一条第一款的规定。被告认定事实错误，适用法律错误，请求法院撤销被诉决定，并判令被告重新做出复审决定。被告国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见。被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明:本申请涉及申请号为201380045266.1、名称为“制造噁唑化合物的方法”的发明专利申请，申请人为大塚制药株式会社，本申请的申请日为2013年8月29日，优先权日为2012年8月30日，公开日为2015年5月6日。经查，本申请说明书记载：WO2007/058338A公开的用于制造噁唑化合物的方法中，反应流程10公开了通过将二卤代酮化合物(具体而言，1,3-二氯-2-丙酮)与酰胺化合物反应来制造具有噁唑环的化合物；以及公开了通过将具有酞酰亚胺基的化合物与肼反应来制造伯胺化合物。但是，因为起始物质二卤代酮化合物展示出强烈的刺激性和催泪性，此外还因为肼在浓缩和脱水期间有爆炸的风险，为了参与其制造的人员的健康和安全着想，优选地避免使用它们。此外，在WO2007/058338A公开的制造噁唑化合物的方法中，不仅在反应流程10中的工序中，在多个工序中也都需要通过柱色谱进行纯化。然而，为了以工业规模制造目标产物，需要在整个工艺中都不需要昂贵且复杂的柱色谱的简单且有效的制造工艺（参见本申请说明书第0002-0006段）。因此，本申请的目的是提供用于制造噁唑化合物的新方法，并取得以下技术效果：该方法在其整个制造工艺期间不使用二卤代酮化合物和肼，从对参与其制造的人员的健康和/或安全的角度来说是优选的。此外，因为该方法可以在整个制造工艺期间不使用昂贵且复杂的柱色谱的情况下对目标产物进行分离和纯化，因此可被优选用作为工业规模上有效的方法（参见本申请说明书第0099段）。本申请说明书中描述了反应流程1及相应的反应步骤来制造式(1)的化合物、反应流程2来制造中间体化合物(12)以及反应流程3来制造式(2)的化合物。在本申请实施例1-21中，按照上述反应流程分别制备了不同的化合物，并对产物进行了结构表征。本申请中多次强调：各反应流程的每个步骤中，反应完成后，可通过已知的分离操作(例如过滤、浓缩或萃取)从反应混合物获得目标化合物，不使用1,3-二卤代丙酮（和肼），并且可以在全部制造工艺中不使用柱色谱的情况下以简便且有效的方式制造目标产物（参见本申请说明书第0279段、0352段和0544段）。2017年8月10日，国家知识产权局原审查部门发出驳回决定驳回了本申请，其理由是：权利要求1-2和6不具有创造性，权利要求3、5，权利要求7、9、10，权利要求11之间不具备专利法第三十一条第一款规定的单一性。驳回决定引用了如下文件：对比文件1：CN101309912A，公开日为2008年11月19日；经查，对比文件1公开了式(1)表示的噁唑化合物（参见对比文件1说明书第2页），其中R1是芳基，其可以具有一个或多个取代基，包括（1-2）未取代的或卤素取代的低级烷氧基；并具体公开了N-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备（参见对比文件1参考实施例1、5-6、17-19，实施例62）：其中，参考实施例17使用5g参考实施例16中获得的3-异丁氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，按照参考实施例5的步骤，获得3.4g浅黄色粉末状4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑（参考实施例5：将15g参考实施例4中获得的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰胺悬浮在450ml异丙醇中，加入13.9g1，3-二氯-2-丙酮。将混合物加热并回流过夜。在反应混合物在减压下浓缩到原始体积的一半后，向浓缩物中加入200ml正己烷，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的结晶，在减压下干燥，得到12.2g白色粉末状2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-氯甲基噁唑）。参考实施例18使用3.3g参考实施例17中获得的4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑，按照参考实施例6的步骤，获得4.4g白色粉末状2-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮（参考实施例6：将11g参考实施例5中获得的2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-氯甲基噁唑悬浮在220ml乙醇中，加入7.5g碘化钠和9.3g邻苯二甲酰亚胺钾。将混合物加热并回流过夜。用冰冷却反应混合物，通过过滤收集沉淀的结晶。将获得的粗结晶悬浮并且用100ml水洗涤。得到的结晶在减压下干燥，得到9.4g白色粉末状2-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮）。参考实施例19使用4.4g参考实施例18中获得的2-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮，按照参考实施例7的步骤，得到2g白色固体[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺(参考实施例7：将9g参考实施例6中获得的2-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮悬浮在220ml乙醇中，加入3.1ml一水合肼。将混合物加热并回流3小时。冷却反应混合物后，加入200ml二氯甲烷，并搅拌混合物。通过过滤除去不溶物质，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析法(NH二氧化硅，FujiSylisiaChemicalLtd.的产品，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到4.5g浅黄色粉末状[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺)。实施例62使用0.18g参考实施例19中获得的[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺，通过与实施例1相同的方法，获得0.16g白色粉末状N-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺（实施例1：将3.5g参考实施例7中获得的[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺悬浮在70ml丙酮中。向获得的悬浮液中加入2.3g1-羟基苯并三唑、3.3g1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和3.8g2-乙氧基苯甲酸，将混合物加热并回流1小时。冷却反应混合物，在减压下馏出丙酮。向残余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次，在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到4.6g白色粉末状N-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺）。对比文件1还公开了按照上述反应方案获得的每种目标化合物可以通过以下方法从反应混合物中分离并纯化，…分离粗反应产物，然后通过柱层析法、重结晶和/或其它常规纯化方法纯化粗反应产物（参见对比文件1说明书第32页第6段）。对比文件1的参考实施例46中，制备[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]甲胺时，也并未使用柱层析纯化。对比文件2：CN1522250A，公开日为2004年8月18日；经查，对比文件2公开了一种使用4-羟基甲基-2-苯基-噁唑类化合物制备4-氯甲基-2-苯基-噁唑类化合物的方法。即，2-（3，4，5-三甲氧基苯基）噁唑-4-羧酸甲酯以制备实施例3（其中，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩。得到的粗结晶从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到目标化合物）相同的方法处理，得到4-羟基甲基-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）噁唑：（参见对比文件2制备实施例52）；然后由4-羟基甲基-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）噁唑来制备4-氯甲基-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）噁唑：（参见对比文件2制备实施例52和53）。对比文件3：《有机人名反应、试剂与规则》，黄培强主编，第156-157页，化学工业出版社，公开日为2008年1月31日；经查，对比文件3公开了经典的Gabriel胺合成是卤代烃与邻苯二甲酰亚胺盐作用，形成相应的中间体N-烷基化产物，接着水解得到伯胺；其他的水解方法还有用硫化钠、40%甲胺水溶液或…（参见对比文件3第156-157页）。2017年11月24日，大塚制药株式会社向专利复审委员会提出了复审请求。2017年12月8日，专利复审委员会受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。2018年7月19日，专利复审委员会向大塚制药株式会社发出复审通知书。2018年9月3日，大塚制药株式会社提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书。修改后的权利要求书如下：“1.式(12)所示的化合物，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中，在式(12)中，R1是二氟甲基；R2是甲基、异丙基或异丁基。3.一种用于制造式(12)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基；R11是被卤素取代的C1-C6烷基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是卤原子，R12是碱金属原子或C1-C6烷基；X2和X3相同或不同，并为卤原子；所述方法包括下述步骤：(a)将式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(8)所示的化合物；(b)将式(8)所示的化合物去苄基化，得到式(9)所示的化合物；(c)在碱的存在下，将式(9)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；和(d)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物。4.如权利要求3所述的用于制造式(12)所示的化合物的方法，其中，式(6)所示的化合物通过下述工艺制造，其中X1是卤原子，R2如上文定义，所述工艺包括下述步骤：(a’)在碱的存在下，将式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物反应，得到式(3’)所示的化合物；(b’)水解式(3’)所示的化合物，得到式(5)所示的化合物；和(c’)将式(5)所示的化合物与氨进行缩合反应(酰胺化)，得到式(6)所示的化合物。5.一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基；R11是被卤素取代的C1-C6烷基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是卤原子，R12是碱金属原子或C1-C6烷基；Ar1是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；X2、X3和X9相同或不同，并为卤原子；X4是卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基；M是碱金属原子，所述方法包括下述步骤：(a)将式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(8)所示的化合物；(b)将式(8)所示的化合物去苄基化，得到式(9)所示的化合物；(c)在碱的存在下，将式(9)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；和(d)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；(e)将式(12)所示的化合物的羟基转化为卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基(X4)，得到式(13)所示的化合物；(f)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；(g)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和(h)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。6.一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；Ar1是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；X9是卤原子；X4是卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基；M是碱金属原子，所述方法包括下述步骤：(e)将式(12)所示的化合物的羟基转化为卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基(X4)，得到式(13)所示的化合物；(f)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；(g)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和(h)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。7.一种用于制造式(12)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R7是C1-C6烷酰基；X8是卤原子；所述方法包括下述步骤：(a)将式(28)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应，得到式(33)所示的化合物；和(b)水解式(33)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物。8.如权利要求7所述的用于制造式(12)所示的化合物的方法，其中，式(28)所示的化合物通过下述工艺制造，其中R11是被卤素取代的C1-C6烷基或式-CY2COOR12所示的基团，其中Y是卤原子，R12是碱金属原子或C1-C6烷基；X3是卤原子；R1和R2如上文定义，所述工艺包括下述步骤：(a’)将式(3’)所示的化合物去苄基化，得到式(29)所示的化合物；(b’)在碱的存在下，将式(29)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(30)所示的化合物；(c’)水解式(30)所示的化合物，得到式(31)所示的化合物；和(d’)将式(31)所示的化合物与氨进行缩合反应(酰胺化)，得到式(28)所示的化合物。9.一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R7是C1-C6烷酰基；Ar1是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；X4是卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基；X8和X9相同或不同，并为卤原子；M是碱金属原子，所述方法包括下述步骤：(a)将式(28)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应，得到式(33)所示的化合物；(b)水解式(33)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；(c)将式(12)所示的化合物的羟基转化为卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基(X4)，得到式(13)所示的化合物；(d)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；(e)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和(f)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。10.一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，所述方法中不使用通过柱色谱进行的纯化，其中，R1是被卤素取代的C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基；Ar1是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的C1-C4烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；X2和X9相同或不同，并为卤原子；X4是卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基；M是碱金属原子，所述方法包括下述步骤：(a)将式(28)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；(b)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；(c)将式(12)所示的化合物的羟基转化为卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基或邻硝基苯磺酰氧基(X4)，得到式(13)所示的化合物；(d)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；(e)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和(f)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。”2018年11月23日，专利复审委员会做出被诉决定。在本案开庭审理过程中，大塚制药株式会社当庭表示，其对于被诉决定之“一、案由”、“二、决定的理由”之“（一）、审查文本的认定”部分均无异议。上述事实，有经过庭审质证的本申请文本、各方当事人提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。发明有突出的实质性特点，是指对所属技术领域的技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。如果一项权利要求的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，其中部分区别技术特征已被其他它对比文件公开，且其在该对比文件中所起的作用与其在该技术方案中相同，区别技术特征的其余部分是本领域中常用的技术手段，则该权利要求所要求保护的技术方案是显而易见的，即不具备创造性。本院将基于前述法律规定，结合原告在庭审过程中发表的相关意见，对本申请予以评述。本案中，本申请所要解决的技术问题是提供一种更健康和/或安全的、工业规模上有效的制备式(1)所示的噁唑类化合物的制备方法，所采用的技术手段是以式(12)的化合物作为原料，且制备工艺中不使用二卤代酮和水合肼，并且对目标产物进行分离和纯化时不使用柱色谱。对比文件1公开了使用3-异丁氧基-4-甲氧基苯甲酰胺与1，3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑，再与邻苯二甲酰亚胺钾得到2-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1，3-二酮，水合肼解得到[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺，然后与3-甲基-吡啶-2-甲酸反应得到N-[2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺的反应路线。权利要求6与对比文件1公开的内容相比，其区别在于：1）权利要求6使用化合物12来制备化合物13，并具体限定R1是被卤代取代的C1-C6烷基，使用甲胺去除邻苯二甲酰亚胺，对比文件1使用苯甲酰胺类化合物与1，3-二氯丙酮反应制备4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑，使用水合肼解；2）权利要求6限定了不使用柱色谱，对比文件1中在肼解步骤和最后缩合步骤中使用了柱色谱纯化。根据本申请记载的内容以及上述区别特征在本申请中所起的作用，本申请实际解决的技术问题为，提供一种更健康和/或安全的、工业规模上有效的制备式(1)所示的噁唑类化合物的制备方法。对于区别特征1），通过修改，删除R1是C1-C6烷基而保留被卤代取代的C1-C6烷基的情形，对此，对比文件1已经公开了式(12)的噁唑化合物，其中R1是芳基，特别是可以具有一个或多个未取代的或卤素取代的低级烷氧基（参见对比文件1说明书第2页），并且，对于卤素取代的情况，如复审通知书中所述，对比文件1的参考实施例46中已经制备了[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]甲胺，而且并未使用柱层析纯化；此外对比文件1还从参考实施例46中获得的[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]甲胺出发制备了N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺（实施例96）。因此，对比文件1已经给出了使用所述方法可以制备被卤素取代的C1-C6烷基苯基噁唑类化合物的启示。此外，本领域公知的是，1,3-二氯丙酮为无色针状或片状结晶，有催泪性、刺激性和渗透性；是极强烈的催泪性化合物，溅到皮肤上会起水泡，所以操作时必须十分小心，注意防护。因此，为了避免对制造人员的健康和安全造成威胁，本领域技术人员有动机在有机合成领域寻找更为安全的反应原料，而不使用二卤代酮来制备噁唑类化合物的方法。由于二卤代酮仅仅是第一步反应的原料，因此本领域技术人员在进行改进时会在现有技术中寻找用于制备化合物13的替代方法，与之结构相同或相似的化合物的制备方法均是本领域技术人员的可选择范围。对此，对比文件2公开了一种使用4-羟基甲基-2-苯基-噁唑类化合物来制备4-氯甲基-2-苯基-噁唑类化合物的方法，其无需使用1，3-二卤代酮类化合物，也不使用柱色谱进行纯化，如上所述，虽然对比文件2采用的原料和所合成的化合物分别与化合物(12)和化合物(13)在结构上有所差别，但是这种差别仅在于对比文件2的化合物的苯环上3、4和5位为甲氧基，而本申请化合物的苯环上4位取代基为OR1和3位取代基OR2，一方面，如上所述，对比文件1中相应化合物苯环上4位取代基可以为未取代或卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基），因此不需要对卤素取代的低级烷氧基进行改进或替换，另一方面，带有所述取代基的苯环并非反应位点，其存在一般不会影响反应进行，本领域技术人员在选择一种安全的合成方法时，有动机从对比文件2中寻找技术启示。因此，在制备对比文件1中的4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或者苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物时，为了避免1,3-二氯丙酮等二卤代酮类化合物对制造人员的健康和安全造成威胁，本领域技术人员有动机使用对比文件2公开的方法，并且不使用柱色谱进行纯化。对于N被取代的邻苯二甲酰亚胺水解为伯胺的反应，根据对比文件3公开的内容可知，使用甲胺进行水解是Gabriel胺合成方法中惯用的技术手段。对比文件1中使用水合肼解，出于因肼类物质可能引起的风险而避免使用的需求，在对比文件3的启示下，本领域技术人员有动机对对比文件1进行改进，使用甲胺代替水合肼进行水解。对于区别特征2），对比文件1的参考实施例46中也未使用柱层析纯化，且柱层析法用于处理量较小，时间长，不适于工业化生产也是本领域技术人员已知的，因此，在对比文件1给出上述技术启示的情况下，为了可以工业规模制备式(1)所示的噁唑类化合物，本领域技术人员有动机使用诸如重结晶和/或其它常规纯化方法如过滤等来替代柱层析进行后处理，并根据待纯化物质的性质选择合适的纯化（如重结晶）条件。此外，出于制备其他类似化合物的需要，本领域技术人员有动机采用同样的方法选用合适的原料进行制备，在最后的反应步骤中，使用芳基酰卤替代芳基甲酸进行酰胺化也是本领域技术人员在其能力范围内能够做到的。因此，在对比文件1-3的基础上获得权利要求6请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求6不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。参见以上对于权利要求6的评述，虽然对比文件2使用的原料与本申请权利要求1的式(12)化合物在结构上有所差别，但该差别仅在于权利要求1中化合物的苯环4位为OR1（R1是被卤素取代的C1-C6烷基）并且3位为OR2，而对比文件2公开的化合物的苯环3、4和5位均为甲氧基，如以上评述权利要求6所述，一方面，对比文件1中相应化合物苯环上4位取代基可以为未取代或卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基），因此不需要对卤素取代的低级烷氧基进行改进或替换，另一方面，带有所述取代基的苯环并非反应位点，其存在一般也不会影响反应进行。因此，为了避免1,3-二氯丙酮等二卤代酮类化合物对制造人员的健康和安全造成威胁，在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机利用对比文件2公开的方法对对比文件1进行改进，为制备对比文件1中的4-氯甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或者苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物而选择相应的原料，从而可显而易见地获得4-羟基甲基-2-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)噁唑或苯环上4位取代基为卤素取代的低级烷氧基（如4-二氟甲氧基）的相应化合物。此外，为了制备其它类似的产物，相应地对原料上的取代基R1、R2进行其他烷基取代或卤代烷基取代也是本领域技术人员在其能力范围内能够做到的。因此，在权利要求6的制备方法不具有创造性的情况下，在以上对比文件的基础上获得该制备方法的起始原料，即权利要求1请求保护的式(12)的化合物，对于本领域技术人员而言也是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2引用权利要求1并对R1、R2进一步限定，基于以上相同理由，在引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。专利法第三十一条第一款规定，一件发明或者实用新型专利申请应当限于一项发明或者实用新型。属于一个总的发明构思的两项以上的发明或者实用新型，可以作为一件申请提出。判断一项专利申请中要求保护的多项发明是否满足发明单一性的要求，就是要看权利要求中记载的技术方案是否属于一个总的发明构思，如果这些权利要求中不包含使它们在技术上相互关联的一个或多个相同或相应的特定技术特征，即不包含对现有技术作出贡献的技术特征，则相应的技术方案不具备单一性。本案中，本申请除了以上权利要求1-2和6之外，还有以下两组独立权利要求：第一组：权利要求3：由式(6)制备式(12)化合物的方法；权利要求5：由式(6)经由(12)制备化合物（1）的方法。第二组：权利要求7：由式(28)制备化合物(12)的方法；权利要求9：由式(28)经由(12)制备化合物(1)的方法；权利要求10：由式(28)经由(12)制备化合物(1)的方法。其中，第一组和第二组之间相同的技术特征仅为式(12)化合物，以上已经评述权利要求1和2中的式(12)化合物不具有创造性，其不是对现有技术作出贡献的技术特征，因此以上两组权利要求之间不包含使它们在技术上相互关联的相同或相应的特定技术特征，不属于一个总的发明构思，因而不具备专利法第三十一条第一款规定的单一性。原告有关主张缺乏事实依据，本院对此不予支持。由于原告对被诉决定中所涉及的其他内容不持异议，故本院对此不再予以评述。综上，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，符合法定程序。原告的诉讼请求均不具备事实与法律依据，本院对此不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告大塚制药株式会社的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告大塚制药株式会社负担（已交纳）。如不服本判决，原告大塚制药株式会社可于收到本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审判长  李冰青审判员  杨 潇审判员  左慧玲二〇二〇年八月十九日技术调查官宋丹青法官助理何洋书记员张靖思