中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初3713号原告：田边三菱制药株式会社，住所地日本国大阪市中央区道修町3-2-10。法定代表人：三津家正之，总裁兼代表董事、首席执行官。委托诉讼代理人：苗征，北京市永新智财律师事务所律师。委托诉讼代理人：卢佳，北京市永新智财律师事务所律师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：侯曜，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘亚，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：李文婕。委托诉讼代理人：赵步真，上海市海华永泰律师事务所专利代理师。委托诉讼代理人：李焓，上海市海华永泰律师事务所专利代理师。原告田边三菱制药株式会社（简称田边三菱株式会社）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年10月31日作出的第37789号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年4月4日受理后，依法组成合议庭，并通知被诉决定的利害关系人李文婕作为本案第三人参加诉讼。2019年12月16日，本院依法公开开庭进行了审理。原告田边三菱株式会社的委托诉讼代理人苗征、卢佳，被告中华人民共和国国家知识产权局的委托诉讼代理人侯曜、刘亚，第三人李文婕的委托诉讼代理人赵步真、李焓到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对李文婕就田边三菱株式会社拥有的专利号为200680004865．9、名称为“脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求所作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、审查基础被诉决定所依据的文本是田边三菱株式会社于2018年9月28日提交的权利要求书（共2项）和授权公告的其他文本。二、证据认定证据3是公开出版的中文手册，证据8是中国专利文献，证据9和证据10是公开出版的中文教科书，田边三菱株式会社在口头审理当庭认可其真实性，经核实，专利复审委员会对其真实性也予以认可，上述证据的公开日均早于本专利的优先权日，可以作为现有技术评价本专利的创造性；此外，根据证据3、9和10的内容简介，作为药物化学或有机化学领域的参考书或教科书，其能够作为本领域的公知常识性证据使用。反证7和反证8分别是附有本专利发明人之一赤星文彦签署的宣誓书的实验报告，（1）首先，赤星文彦与本案有直接利害关系；并且根据宣誓书显示，赤星文彦是一系列实验的负责人而并非具体的实验人员，而无论是该负责人或是实验人员均未出席口头审理接受专利复审委员会和对方当事人的询问；（2）尽管反证7声称的实验实施日为2002年4月25日和2003年3月31日，反证8声称的实验开始日为2005年2月15日，均早于本专利的优先权日，但反证7和反证8从形式上来看并非本领域常规的原始实验记录，相关详细的实验条件、实验材料等均缺少记录；此外，反证8译文第4页图B化合物B的吸湿性的测量结果显示时间为2004年12月2日，早于前述试验开始日，尽管田边三菱株式会社解释为“2005年2月15日是实施反证8的整个对比试验计划的日期，而2004年12月2日是图B的吸湿性的测定日。在实施对比试验计划的阶段，已经有了图B的测定数据，所以相当于引用了已有数据”，但这样解释并不足以消除对上述反证中实验的完成时间，以及作为一份实验报告的严谨和科学性的质疑；综上所述，在无其他证据加以佐证的情况下，反证7和反证8不能单独作为认定其所主张内容真实客观的依据，至于其内容能否证明田边三菱株式会社的观点，专利复审委员会将在下文中结合具体案情予以详细评述。三、关于创造性本案中，李文婕主张本专利权利要求1-2相对于证据8结合公知常识不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。（一）关于权利要求1本专利权利要求1保护3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物的晶体，其显示如图1所示的粉末X-射线衍射图样。证据8涉及一种对二肽基肽酶IV（DPP-IV）显示阻断作用，并且能够有效治疗或预防糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病的脯氨酸衍生物或其盐，。证据8实施例222公开了化合物3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1,3-噻唑烷的三盐酸盐及其制备方法，包括“……(3)……通过减压蒸馏除去溶剂而得到1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的褐色粉末584mg。(4)用上述化合物584mg及参考例12的标题化合物604mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1,3-噻唑烷的淡黄色粉末846mg。(5)用上述化合物844mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色固体751mg”。上述实施例222中，形成三盐酸盐的化合物也即本专利权利要求1涉及的化合物3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷本身（简称为替格列汀）。因此，权利要求1与证据8公开的技术方案相比，区别特征在于权利要求1是替格列汀2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物，并且其是具有图1所示粉末X-射线衍射图样的晶体，而证据8是替格列汀三盐酸盐，该化合物是白色固体。根据本专利说明书的记载，“已经报道了一系列化合物作为有用的噻唑烷衍生物。在该参考文献中描述的实施例化合物中，3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷是值得注意的（简称化合物I）。虽然以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是该盐具有来自稳定性和吸湿性方面的药物学上不理想的性质，并且已经发现具有再现性的相同形式的生产是困难的。特别地，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。而且，虽然该参考文献公开了“化合物I”的特定盐及其它噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于任何实施例化合物的多晶型晶体的讨论。物质结晶成两个或更多种类的晶体结构的能力被称为同质多晶，并且单独的晶形被称作多晶型晶体。单一化合物的多种多晶型晶体有时显示完全不同的保存稳定性、溶解度等性质。这样的性质差异可以导致作用效果中的差异。鉴于这样的差异，单独多晶型晶体和多晶型晶体的混合物的研究对于药物产品的开发是特别有用的”。可见，本专利声称的发明目的是在证据8的基础上，发现替格列汀的新盐，从而克服证据8的3盐酸盐在稳定性、吸湿性和再现性生产方面的不理想的缺陷。因此，判断本专利权利要求1是否具备创造性，关键在于判断：（1）证据8针对替格列汀的成盐所给出的整体教导是什么；（2）本专利的技术方案取得了何种技术效果；（3）从本领域技术人员的视角出发，通过氢溴酸盐的水合物达到的所述技术效果相对于现有技术是否难以预期。针对以上第一个问题，即关于证据8的整体教导。首先，经查，证据8第15页第27-28行记载了“作为化合物（I）的医药上许可的盐，可以举出无机酸加成盐（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸……等的盐）”，第25页第25-29行也记载了“另外，该通式（I）的L-脯氨酸衍生物，根据需要，可以与盐酸、氢溴酸、氢碘酸……反应生成加成盐。另外也可以使其作为水合物的形式存在”。可见，证据8已经明确教导了式（I）范围内的化合物可以根据需要与盐酸、氢溴酸等反应生成加成盐。并且，这些盐也可以以水合物的形式存在。其次，根据本领域公知常识的教导，“胺中氮原子上的氢越多，则与水形成氢键的机会越多，溶剂化程度也越高……胺能和酸成盐，铵盐都是结晶形固体，易溶于水和乙醇……利用成盐反应能分离提纯胺类化合物……很多胺的药物为便于保存和有利于体内吸收，常常制成水溶性的铵盐”“一般来说，中等强度以上的胺类及含氮杂环药物与无机酸成盐较好……常见的无机酸盐有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐等……它们的选择除药理效力的一个主导因素外，溶解性、吸潮性、稳定性，以及制造难易和收率等等都是应该考虑的一些因素”。可见，本领域技术人员公知，在药物开发时，通过将化合物制备成盐或水合物的方法可以改善其物理和化学稳定性、提高溶解度、易于加工生产等。具体到本专利化合物，在替格列汀的化学结构中具有多个含N碱性中心，本领域技术人员基于其常识能够合理推知其可以与多个酸同时成铵盐；而铵盐一般都是晶体，并有溶剂化趋势，例如容易形成水合物。因此，在证据8已明确将氢溴酸作为成盐的可行方案的教导下，结合本领域的常识或常规酸碱加成反应成盐及重结晶等技术手段，本领域技术人员有动机获得本专利权利要求1的盐及其水合物晶体形态，而形成晶体后，在稳定性、溶解性、吸湿性、生产便利性等方面较之无定形状态取得一定的技术效果也是可以预见的。针对以上第二个问题，即关于本专利化合物的效果。本专利说明书记载如下，“关于化合物I，本发明的问题是发现在稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等方面具有优越性质的化合物，以及提供生产它们的方法，所述性质是为了生产药物产品和可重现的晶体结构所需的。……化合物I的盐，其溶剂合物及其新的多晶型晶体具有选自改进的稳定性、改进的吸湿性(潮解性)、从溶剂迅速离析作用和容易的制剂生产的一种或多种性质，其促进化合物I作为药物产品的开发。……本发明的盐及其溶剂合物(简称本发明的盐)在稳定性方面优越，因此，可以长时间保存在室温下。另外，因为它们在生产步骤和保存期间不需要复杂的操作，并且制剂的生产是容易的，所以它们作为大量药物产品是有用的。鉴于本发明的盐在水中的高溶解度，可以开发具有更高自由度的剂型作为注射用制剂。本发明实施例3和4采用不同方法制备了替格列汀的2．5氢溴酸盐晶体；在实验实施例1中，测量了实施例4标题化合物的粉末X-射线衍射，结果显示于图1；在实验实施例2中，测量了实施例3标题化合物的吸湿性；吸湿性的测量结果显示在图5中……所述化合物在50%RH保持了相当于1．8水合物的水，并且在0%RH几乎完全干燥；在实验实施例3中，分别测定了实施例标题化合物在水中和pH9-13的溶解度，结果显示，“实施例3的标题化合物在37℃在水中的溶解度不小于20mg/mL……室温下pH为9-13的所述溶解度是6．4mg/mL-8．4mg/mL。从上述，推断实施例3的标题化合物的溶解度是约7mg/mL。”从以上内容可以获知，本专利替格列汀的2．5氢溴酸盐或其水合物晶体具有一定的稳定性和溶解性，但是，并不能由此获知在稳定性和溶解性方面，本专利的替格列汀2．5氢溴酸盐水合物晶体相比证据8的3盐酸盐，具有何种本领域技术人员难以预期的优良效果。田边三菱株式会社认为，依据反证7和8，并对比前述本专利实验例1和2的结果能够证明，证据8的实施例222的化合物不能通过普通的结晶化方法得到稳定的晶体，而本专利的化合物显示出预料不到的结晶性、吸湿性以及化学稳定性效果。专利复审委员会进一步考察了反证7和8的内容，反证7涉及两个实验，其中实验（1）探讨了化合物I·3盐酸盐的结晶化，通过证据8实施例222方法获得的化合物I·3盐酸盐白色固体，在分别将乙醇、水、2-丙醇与乙酸乙酯、THF、丙酮、乙醇等溶剂配合以寻找适合的溶剂体系后，使用2-丙醇分别与庚烷、乙酸乙酯、THF的混合溶剂体系尝试结晶，结论为化合物I·3盐酸盐难以通过常规结晶方法作为晶体获得；实验（2）涉及使用1-丙醇或2-丙醇的化合物I·2．5氢溴酸盐的重结晶化实验，在1-丙醇或2-丙醇中将本专利说明书实施例4中描述的方法获得的化合物I·2．5氢溴酸盐晶体重结晶，结论表明，“基于1-丙醇或2-丙醇的结晶化获得的晶体与本专利中通过乙醇的结晶化获得的晶体相同”。反证8涉及三个实验，其中实验例A对证据8的3盐酸盐进行了粉末X-射线衍射测量，结果其显示不明显的峰并且化合物是无定形的；实验例B使用水吸附测量装置和恒温恒湿器测量证据8的3盐酸盐的吸湿性，结果显示其在测量起始条件的50%RH下在2小时内潮解，所以停止了测量；实验例C将证据8的3盐酸盐和本专利权利要求1的晶体在40℃、75%RH保存3周，结果显示证据8的3盐酸盐杂质增加10．47%。样品在储存条件下潮解并且变为红色溶液，相同条件下储存一个月后，本专利的晶体未确认杂质增加。对此，专利复审委员会认为，首先，证据8实施例222对最终产品的处理仅仅是按照实施例133（2）的类似方法，减压除去溶剂，也就是说，证据8并没有尝试进行结晶化处理；本专利说明书中声称证据8的替格列汀3盐酸盐存在稳定性、吸湿性和再现性生产方面的不理想的缺陷，但用以证实该结论的上述实验及其结果并未记载于现有技术或本专利说明书中，尤其是反证7实验（1）试图证明的替格列汀3盐酸盐“难以结晶，只能以无定形形式存在”的结论，与本专利说明书记载的内容并不一致。其次，反证7的实验（1）仅涉及了有限的几种溶剂体系，其中既不包含证据8在制备3盐酸盐时使用的甲醇/氯仿的溶剂体系，也不包括本专利推荐的1-丙醇/水、2-丙醇/水的溶剂体系，本领域技术人员依据该实验（1）的实验设计很难得出田边三菱株式会社所称的“证据8的3盐酸盐不能通过普通的结晶化方法得到稳定的晶体”这一结论。再者，事实上，根据本专利实施例1记载，使用替格列汀为原料，在THF/盐酸的乙酸乙酯溶剂体系中，搅拌1小时获得2．5盐酸盐固体，随后在水/乙醇溶剂体系中经冷却搅拌等处理即获得2．5盐酸盐晶体；在本专利实施例2中，将上述2．5盐酸盐晶体悬浮在乙酸乙酯中，随后经加热冷却等晶体即获得2．0盐酸盐晶体；尽管上述实施例涉及的盐酸盐和证据8的3盐酸盐种类略有不同，但这些记载也能够从侧面证明，选择适合的溶剂和结晶条件获得替格列汀盐酸盐晶体对本领域技术人员来说并没有田边三菱株式会社所称的那样难以实现。另外，关于本专利水合物晶体的吸湿性。根据本专利说明书0233段的记载，吸湿性测量结果显示本专利水合物晶体“在50%RH保持了相当于1．8水合物的水，并且在0%RH几乎完全干燥”，这与田边三菱株式会社在反证8译文第2页倒数第4-5行针对本专利吸湿性测量的结论“在5%-90%的相对湿度测量时，化合物A（即本专利水合物晶体）显示出约2%的吸湿性”是不同的，本领域技术人员在阅读本专利实验例2和图5时，并不能直接地、毫无疑义地得出反证8的上述结论。即使考虑反证8实验例B吸湿性测量中的结论，即证据8的3盐酸盐“在测量起始条件的50%RH下在2小时内潮解，所以停止测量”，以及实验例C的结论，即本专利的水合物晶体与证据8的3盐酸盐在化学稳定性上的差异，如前所述，上述技术效果也是本领域技术人员根据药物化合物的无定形形式和晶体形式的差异和各自的理化特点能够预期的，比如，公知常识性证据3就指出，“尤其是碱性有机药物的盐酸盐，在酸盐不纯时，更容易吸湿”。综上，结合此前关于反证7和8的真实性的观点，反证7和8并不足以支持田边三菱株式会社的上述观点。也就是说，田边三菱株式会社所声称本专利的化合物相比证据8的3盐酸盐显示出预料不到的结晶性、吸湿性以及化学稳定性效果并不能被证实。本专利实质上仅仅是提供了一种具有一定稳定性和溶解性的替格列汀的盐。针对第三个问题，即获得替格列汀的氢溴酸盐水合物晶体是否超出本领域技术人员的预期。田边三菱株式会社认为，证据8没有测定其实施例222化合物的DPP-IV阻断活性，对于式（I）化合物的氢溴酸盐也仅仅是列举，本领域技术人员没有动机从证据8中选择具体化合物替格列汀并将其转化为特定的2．5氢溴酸盐。对此，专利复审委员会认为，尽管没有测定活性，但替格列汀作为式（I）化合物的典型代表被证据8实施例所具体列举，并明确公开了式（I）化合物的成盐选择范围以及可能的溶剂合物、水合物形式，本领域技术人员由此得到的教导是该化合物的活性与证据8式（I）化合物的整体水平应当是一致的，且具备成盐并进一步形成溶剂合物、水合物的可能；在没有证据表明具有相反教导或启示的基础上，本领域技术人员有动机选择证据8范围内的任一化合物进行改进，这也是科研人员在现有技术基础上进行深入研究的常规途径。因此，田边三菱株式会社的主张不具有说服力。综上所述，本领域技术人员在证据8的基础上有动机进行尝试制备替格列汀的氢溴酸盐并获得相应的水合物晶体，该化合物在稳定性、溶解性方面的效果也未超出本领域技术人员的合理预期。在此基础上，权利要求1相对于证据8与公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。（二）关于权利要求2权利要求2保护权利要求1的晶体的生产方法，所述方法包含用氢溴酸从3-{(2S,4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除1,1-二甲基乙氧基羰基，并同时形成盐的步骤，和从水和乙醇重结晶的步骤。如前所述，证据8实施例222的步骤(5)中，用步骤（4）获得的化合物3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷844mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1,3-噻唑烷的三盐酸盐的白色固体751mg；进一步参考实施例133（2）的记载，其中步骤(2)是“将上述化合物114mg溶解于3mL的甲醇及3mL的氯仿中，然后加入1mL的4mol/L盐酸-1,4-二噁唑，室温下搅拌18小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的白色粉末84mg”。可见，证据8是采用了盐酸消除1,1-二甲基乙氧基羰基并同时形成盐酸盐获得目标化合物的。证据8与权利要求2的技术方案的区别特征在于，反应原料之一和相应产物不同，权利要求2使用氢溴酸进行消除反应，并形成替格列汀2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物，并且其是具有图1所示粉末X-射线衍射图样的晶体，而证据8使用盐酸进行消除反应，形成的是替格列汀三盐酸盐固体粉末；此外，权利要求2还包括从水和乙醇重结晶以形成晶体的步骤。首先，证据8中使用盐酸进行消除反应同时形成盐酸盐的反应方式与本专利中使用氢溴酸进行消除反应并同时获得氢溴酸盐的反应方式类似，本领域技术人员为了获得相应的目标产物，有动机采用适合的酸进行相应反应。至于结晶溶剂的选择，则是本领域的常规技术手段，本领域技术人员有能力从常规溶剂中进行尝试，以筛选出适合进行结晶的溶剂体系，例如，前述证据10除了列举可以成盐的常见无机酸和成盐时需要的因素之外，还公开了常规的成盐方法和溶剂体系，包括“一般采取与酸直接成盐的方法，在水或有机溶剂中进行。水溶性大的盐类多在有机溶剂中反应制成。甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等均可用作溶剂或有机溶剂”。在权利要求1所述的产品不具有创造性的基础上，本专利也未能证明采用上述特定的制备方法带来何种预料不到的技术效果，因此，权利要求2的制备方法相对于证据8与公知常识的结合同样不符合专利法第二十二条第三款的规定。综上所述，本专利权利要求1-2不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。鉴于此，对于李文婕提出的其他无效宣告理由和证据，以及田边三菱株式会社为证明本专利说明书充分公开而提交的反证1-6，专利复审委员会不再予以评述。据此，专利复审委员会作出被诉决定，决定：宣告本专利权全部无效。原告田边三菱株式会社诉称：证据8缺乏替格列汀与溴酸盐成盐的明确教示，更没有进一步形成溴酸盐水合物晶体的明确教示。证据8并没有任何关于替格列汀溴酸盐制备方法及替格列汀重结晶方法的相关记载，本专利替格列汀溴酸盐制备方法包括所用重结晶溶剂体系是非显而易见的。被诉决定援引的证据无法证明替格列汀的新盐晶体水合物及其生产方法的差异属于公知常识。本专利水合物晶体具有明显优于现有技术的稳定性、吸湿性等特性，其生产方法具有良好的可再现性，这并非本领域技术人员可以预期的，本专利权利要求1、2取得了预料不到的技术效果，本专利权利要求1、2具备创造性。综上，原告请求法院判决撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告中华人民共和国国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。第三人李文婕述称，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审查结论正确，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及中华人民共和国国家知识产权局于2012年1月25日授权公告的专利号为200680004865．9、名称为“脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法”的发明专利（即本专利），申请日为2006年2月17日，优先权日为2005年2月18日，专利权人为田边三菱株式会社（由三菱制药株式会社变更而来）。本专利授权公告时的权利要求有三项。2018年5月30日，李文婕向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是，本专利说明书对权利要求1-3保护的技术方案公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1-3得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；权利要求1-3不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求1-3全部无效，除本专利的授权公告文本外，李文婕还同时提交了如下证据：证据1：《化工辞典》（第四版），封面页、扉页、出版信息页、目录页、索引页、第862、863、977页和封底页，王箴主编，化学工业出版社，2000年8月第四版第16次印刷，复印件；证据2：《药品技术评价文集（第三辑）》，封面页、扉页、出版信息页、前言页、目录页、第152、154页和封底页，国家食品药品监督管理局药品审评中心编，中国医药科技出版社，2009年3月第1版第1次印刷，复印件；证据3：《国家执业药师手册》，封面页、扉页、出版信息页、编委信息页、前言页、目录页、第537页，楼凤昌、张鸣皋主编，清华大学出版社，2004年11月第1版第1次印刷，复印件；证据4：《中国药品检验标准操作规范》（2000版），封面页、扉页、出版信息页、前言页、目录页、第241-245、320-325页，中国药品生物制品检定所编，中国医药科技出版社，2001年2月第1版第1次印刷，复印件；证据5：《药物分析》，封面页、编委信息页、出版信息页、编写说明页、目录页、第247-249、260-261、273-275页和封底页，朱景申主编，中国医药科技出版社，2003年7月第1版第1次印刷，复印件；证据6：MB-300G产品说明书，复印件及其中文译文；证据7：《Solid-StateChemistryofDrugs》，封面页、出版信息页、版权页、目录页、第169-170、186-188页和封底页，StephenR．Byrn，AcademicPress．1982年，复印件，及其部分中文译文；证据8：中国专利文献CN1441779A，公开日为2003年9月12日；证据9：《有机化学》，封面页、内容简介页、扉页、目录页、第246-247页、出版信息页和封底页、杨红主编，中国农业出版社，2002年6月第1版第1次印刷，复印件；证据10：《药物化学》，封面页、扉页、出版信息页、编写说明页、目录页和第513-515页，四川医学院主编，人民卫生出版社，1979年11月第1版第1次印刷，复印件；参考资料1：（2014）行提字第8号中华人民共和国最高人民法院行政判决书，第13582号无效宣告请求审查决定、2016年4月25日出版的人民法院报专版刊登的中华人民共和国最高人民法院知识产权案件年度报告（2015年）摘要；参考资料2：本专利的公开文本，公开日为2008年2月6日。2018年6月19日，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了田边三菱株式会社，同时成立合议组对本案进行审查。2018年6月21日，李文婕提交了意见陈述书和证据6的网络下载公证件。2018年7月3日，专利复审委员会将上述文件随转送文件通知书转送田边三菱株式会社。2018年8月6日，田边三菱株式会社针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书和反证1-8：反证1：WO02/14271A1（即本专利说明书提及的专利文献7，并且是对应于李文婕所提供的证据8的国际公开文本），公开日为2002年2月21日，及其相关部分的中文译文；反证2：实施例3的元素分析数据，及其中文译文，附有发明人之一赤星文彦签名的宣誓书及其中文译文；反证3：实施例4的元素分析数据，及其中文译文，附有发明人之一赤星文彦签名的宣誓书及其中文译文；反证4：据称为2010年11月5日提交至USPTO的实验结果，及其中文译文；反证5：《医药品开发中的结晶多态的制备与评价》，封面页、第196-201、216页和出版信息页，2011年11月30日，复印件，及其部分中译文；反证6：“Thermodynamicsofnon-stoichiometricpharmaceuticalhydrates”，Jean-ReneAuthelin，InternationalJournalofPharmaceutics，第37-53页，2005年9月1日，及其部分中文译文；反证7：实验报告及其中文译文，附有发明人之一赤星文彦签名的宣誓书及其中文译文；反证8：实验报告及其中文译文，附有发明人之一赤星文彦签名的宣誓书及其中文译文。在意见陈述书中，田边三菱株式会社主张在授权公告文本的基础上，将权利要求2和3合并为一项权利要求，并删除了权利要求3中的并列技术方案“水和1-丙醇”和“水和2-丙醇”，仅保留“水和乙醇”的技术方案，并在此基础上结合上述反证进一步陈述了本专利符合专利法有关规定的具体理由。2018年8月10日，专利复审委员会将田边三菱株式会社提交的上述文件随转文通知书转送李文婕。2018年9月21日，李文婕再次提交意见陈述书和以下证据11-19：证据11：《大学化学词典》，封面页、编委信息页、内容提要页、目录页、第367-371页、出版信息页，周公度主编，化学工业出版社，1992年11月第1版第1次印刷，复印件；证据12：反证6的补充译文；证据13：《PolymorphisminPharmaceuticalSolids》，封面页、前言页、扉页、出版信息页、目录页、第124-180页，HarryG．Brittain主编，NewYork；M．DekkerInc，第95卷，1999年，复印件及其部分中文译文；证据14：《PharmaceuticalPreformulationandFormulation》，封面页、前言页、扉页、出版信息页、目录页、前言页、第1-2、70-72页，MarkGibson，2004年，以及中国科学院文献情报中心出具的第2018-141号文献提供证明，复印件及其中文译文；证据15：《药物分析学》，编委信息页、扉页、目录页、第60-62、389-396页、封底页、倪坤仪主编，长春出版社，2000年3月，复印件；证据16：《药剂学》，封面页、扉页、出版信息页、编写说明页、目录页、第33-37页、封底页，陆彬主编，中国医药科技出版社，2003年1月第1版第1次印刷，复印件；证据17：《高等制药分离工程》，封面页、扉页、出版信息页、前言页、目录页、第295-298页、封底页，李淑芬等主编，化学工业出版社，2004年5月第1版第1次印刷，复印件；证据18：反证4的补充译文；证据19：本专利实质审查程序中田边三菱株式会社答复第一次审查意见通知书时提交的附件2。2018年9月28日，专利复审委员会举行口头审理。在口头审理过程中，记录了以下事项：1．田边三菱株式会社当庭提交了权利要求书修改替换页（共2项），其中的修改方式与此前意见陈述中所述的修改方式一致，所述权利要求书如下：“1．3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物的晶体，其显示如图1所示的粉末X-射线衍射图样：图12．生产权利要求1的晶体的方法，所述方法包含用氢溴酸从3-{(2S,4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除1,1-二甲基乙氧基羰基，并同时形成盐的步骤，和从水和乙醇重结晶的步骤。”李文婕确认其无效宣告理由为本专利说明书对权利要求1-2的技术方案公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1-2得不到说明书支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；权利要求1-2不符合专利法第二十二条第三款的规定，使用的证据结合方式为证据8、证据8结合公知常识以及证据8结合证据10。2．专利复审委员会当庭将李文婕于2018年9月21日提交的意见陈述书和所附证据11-19转送田边三菱株式会社。针对证据1-10，李文婕当庭出示国家图书馆科技查新中心出具的证据1-5、7、9-10的文献复制证明以及证据6原件，田边三菱株式会社核实后认可证据1-10的真实性和相关译文准确性，但认为证据2的公开时间晚于申请日，不能作为本专利的现有技术。针对证据11-19，李文婕当庭出示中科院文献情报中心提供的证据14的文献复制证明、证据15原件、以及国家图书馆科技查新中心出具的证据11、13、16、17的文献复制证明；田边三菱株式会社核实后认可证据11、13-17以及证据19的真实性，但认为证据13和14不属于公知常识性证据；至于上述证据中涉及的译文准确性和其他问题，专利复审委员会指定田边三菱株式会社于庭后7个工作日内进一步提交书面意见。李文婕认为，证据13译文第1页提到该书是“工业和药物产品开发……必备读物”，证据14译文第2页前言部分指出该书是“有用的指南”，因此二者分别属于教科书和技术手册类的图书，应当视为本领域的公知常识性证据，退一步讲，引入二者的目的是用于反驳田边三菱株式会社意见和反证，因此应当被考虑。李文婕当庭提交证据20[中华人民共和国药典（二部），2005版，国家药典委员会编，化学工业出版社，封面页、扉页、出版信息页、附录42、43和195页，复印件]，并出示上海图书馆文献服务部出具的文献复制证明，李文婕主张使用证据20作为公知常识性证据，用于在涉及专利法第二十六条第三款的无效宣告理由中说明本领域对有机酸，如HBr检测有相应标准，对于药物的引湿性测定也有相应的界定标准，测定酸碱成盐的酸分子不能使用估算的方法。专利复审委员会将证据20当庭转送给田边三菱株式会社。田边三菱株式会社核实后认可证据20的真实性。3．关于反证1-8，田边三菱株式会社当庭出示了反证2、3、5、7和8的公证认证原件及公证认证手续部分的译文、反证4网络下载过程的公证书原件，以及中科院文献情报中心提供的反证6的文献复制证明。李文婕核实后认可证据1、4-6的真实性以及反证2、3、7和8的形式真实性，但不认可反证2、3、7和8的内容真实性；李文婕认为，反证2和3属于证人证言，但公证认证手续中缺少关于试验内容、计算方法的宣誓内容，宣誓人也不是实验人员，内容上也存在诸多瑕疵，不具有证明力；反证7和8存在类似缺陷，且形式上明显不属于原始实验记录；此外，反证5和6的公开时间晚于本专利优先权日，不能作为本专利的现有技术；反证4不是针对我国程序进行的宣誓，与本案没有关联，并且译文缺少部分内容，因而未能忠实于原文，为此，李文婕补充反证4的译文（即证据18）；此外，反证1的译文第1页第6行中的“XI”应为“XIX”，对此，田边三菱株式会社表示认可。对于田边三菱株式会社当庭提交的反证2、3、5、7和8公证认证手续部分的译文，专利复审委员会指定李文婕于庭后7个工作日内提交书面意见。2018年10月9日，李文婕提交意见陈述书，其中对于口头审理时提出的质证意见和无效理由中需要强调的方面进行了意见陈述，但没有对田边三菱株式会社当庭提交的反证2、3、5、7和8公证认证手续部分的译文提出异议。2018年10月10日，田边三菱株式会社提交了意见陈述书，其中对于证据11-20，除了坚持当庭发表的意见之外，还明确表示对上述证据的真实性均无异议，认可证据13-14和18的译文准确性；但认为，证据12第38页右栏第二段中的部分译文不正确，包括（1）“第一类是独立位点水分子，该水分子……”应为“第一类是独立位点水合物，其中水分……”，（2）“第三类是离子络合水分子”应为“第三类是离子络合水合物”，（3）“因为离子络合水可以是化学计量的或是非化学计量的”应为“因为离子络合水合物可以是化学计量的或是非化学计量的”。2018年10月31日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2018年11月13日发文。在本案开庭审理过程中，田边三菱株式会社主张其在行政程序中提交的反证7和反证8与事实相符，应当予以采信，同时认为本专利权利要求1、2具备创造性。以上事实，有本专利授权公告文本、专利权人于2018年9月28日提交的修改的权利要求书、证据8、证据9、证据10、当事人提交的其他证据及当事人陈述等在案佐证。本院认为：鉴于本专利属于申请日在2009年10月1日之前的专利，根据中华人民共和国国家知识产权局《施行修改后的专利法的过渡办法》，本案适用2001年专利法，本判决中所引用的法律规定均为2001年专利法的内容。根据各方当事人的诉辩主张，本案争议焦点在于被诉决定对证据的认定是否有误，以及本专利权利要求1、2是否符合专利法第二十二条第三款的规定。一、被诉决定对证据的认定是否有误原告主张，反证7和反证8分别是附有本专利发明人之一赤星文彦签署的宣誓书的实验报告，其已在本案诉讼程序中提交了原始实验记录，且相关证人也已出庭作证，故该两份证据具有客观真实性，应当予以采信。对此，本院认为，首先，在行政程序中，签署人赤星文彦并未出席口头审理，且从形式上来看，反证7和反证8确非本领域常规的原始实验记录，相关详细的实验条件、实验材料等均缺少记录，基于上述理由，被诉决定认定“在无其他证据加以佐证的情况下，反证7和反证8不能单独作为认定其所主张内容真实客观的依据，至于其内容能否证明田边三菱株式会社的观点，专利复审委员会将在下文中结合具体案情予以详细评述”，并无不妥。其次，在本案审理过程中，签署人赤星文彦已出庭作证，原告亦已提交原始实验记录，并对被诉决定指出的有关问题作出了合理解释，因此，本院对反证7和反证8予以采信。鉴于被诉决定事实上已经就反证7和反证8进行了考虑和评述，故本院将一并予以审查。二、本专利权利要求1、2是否符合专利法第二十二条第三款的规定根据专利法第二十二条第三款的规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。（一）权利要求1本专利权利要求1请求保护化合物I的2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物的晶体。证据8涉及一种对二肽基肽酶IV（DPP-IV）显示阻断作用，并且能够有效治疗或预防糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病的脯氨酸衍生物或其盐。权利要求1与证据8公开的技术方案相比，区别特征在于权利要求1是替格列汀2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物，并且其是具有图1所示粉末X-射线衍射图样的晶体，而证据8是替格列汀三盐酸盐，该化合物是白色固体。本案中，首先，化合物I的化学名称、化学结构、合成方法及其3盐酸盐的制备方法都已经被证据8披露。证据8中记载了式(I)的L-脯氨酸衍生物可以与盐酸、氢溴酸等多种酸反应生成加成盐，也可以使其作为水合物的形式存在。其次，证据8中的320个实施例中绝大部分涉及的是符合式(I)结构的不同化合物的盐形式，以盐酸盐居多，也有氢溴酸盐。化合物I的化学结构中包含4个含氮杂环，将其与常用的无机酸成盐制备水合物形式的盐的晶体以获得相较于游离碱形式在溶解性、吸潮性、稳定性等方面的改善属于本领域的普遍追求。酸碱加成反应是本领域常见的化学反应，在证据8已经具体示例了化合物I的3盐酸盐和同属于通式(I)化合物的其它化合物的氢溴酸盐的制备方法的基础上，本领域技术人员有动机、有能力尝试将化合物I与氢溴酸成盐，并制备化合物I的氢溴酸盐水合物晶体。再者，本专利的实施例2和3分别进行了“吸湿性的测量”和“溶解度的测量”。然而，参见证据9和证据10的教导可知，铵盐都是结晶形固体，而化合物成盐和制成晶体可以带来稳定性、纯度、溶解性、吸湿性等方面的改善是本领域已知的晶体化合物相较于同一化合物的无定形形式所具备的共有特性。原告提交的反证7和反证8等并不能证明本专利的化合物I的2．5氢溴酸盐的1．0至2．0水合物晶体在吸湿性和溶解度方面的技术效果相较于证据8中的化合物I或者其3盐酸盐达到了本领域技术人员预料不到的程度。原告强调，证据8中例举的化合物众多，例举的可以与化合物成盐的酸的种类众多，发明人花费了大量人财物力，验证了多种条件后才获得本专利的氢溴酸盐水合物晶体，解决了长期以来的技术问题，并取得了商业上的成功。对此，本院认为，尽管证据8已经展示了300多种化合物的盐形式及其制备方法，如果想要制备更多的与不同的酸成盐的化合物盐形式的确还需要付出一定量的重复性劳动，但是这种重复性劳动以及原告称其所取得的商业成功与本专利是否具备创造性并无必然关联。因此，原告上述主张，缺乏法律依据，本院不予支持。综上，在证据8示例了如何制备化合物I的3盐酸盐和其它结构类似的化合物的氢溴酸盐的基础上，本领域技术人员结合本领域对含氮杂环化合物与无机酸成盐后有可能改善溶解性、吸潮性、稳定性的常规认识，对制备获得化合物I的氢溴酸盐水合物晶体有足够的尝试动机和合理的成功预期。据此，被诉决定认定权利要求1相对于证据8与公知常识的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，结论正确，依法应予支持。（二）权利要求2权利要求2保护权利要求1的晶体的生产方法。原告认为，水和乙醇对化合物I而言都属于“良溶剂”，与本领域通常使用的“良溶剂+不良溶剂”的重结晶体系不同，选择从水和乙醇重结晶获得本专利的晶体属于意外发现。因此，权利要求2具备创造性。对此，本院认为，关于晶体的重结晶，本专利说明书实施例4记载了“向(1)中获得的固体(28．00kg)加入乙醇(168L)，并且用加热溶解所述固体。将所述溶液热过滤。将反应釜用乙醇(28L)洗涤，并合并滤出液和洗涤物。在67℃加入水(3L)，并且将所述混合物进行冷却并在49℃搅拌1小时，并且然后在20-15℃搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇(28L)洗涤并用温空气干燥而产生作为晶体的标题化合物”。按照原告提出的本专利中化合物I的2．5氢溴酸盐在乙醇中的溶解度，“向(1)中获得的固体(28．00kg)加入乙醇(168L)”获得的体系是过饱和的，因而需要加热溶解，后续操作中将混合物冷却自然会析出结晶。因此，本专利示例的晶体获得方法无法体现选择特定溶剂对于获得结晶有何特定贡献，也无法体现其在重结晶溶剂选择上与现有技术的通常认知有何本质不同。据此，被诉决定认定权利要求2相对于证据8与公知常识的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，结论正确，依法应予支持。综上，专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告田边三菱制药株式会社的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告田边三菱制药株式会社负担（已交纳）。如不服本判决，原告田边三菱制药株式会社可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人李文婕可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  陈 勇审 判 员  张国红人民陪审员  宋 利二〇二〇年八月十二日法官 助理  杜立津法官 助理  历智宇技术调查官刘桂英书记员王丹妮