中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2015）京知行初字第6560号原告拜耳知识产权有限责任公司，住所地德意志联邦共和国莱茵河畔蒙海姆阿尔弗雷德-诺贝尔大街**，40789。法定代表人U-哈特曼博士，专利顾问。委托代理人柯珂，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。委托代理人赵苏林，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**法定代表人葛树，副主任。委托代理人林琳，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人程强，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。原告拜耳知识产权有限责任公司（简称拜耳公司）不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2015年5月18日作出的第91168号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后，依法组成合议庭进行了审理，于2016年5月5日公开开庭审理了本案。原告拜耳公司的委托代理人柯珂、赵苏林，被告专利复审委员会的委托代理人林琳、程强到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系针对申请号为200780044849.7，发明名称为“用于治疗过度增殖疾病和血管发生相关性疾病的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉取代衍生物”的发明专利申请（简称本申请）作出的，申请人为拜耳公司，该被诉决定认定：审查文本的认定拜耳公司于2015年5月4日提交了权利要求书全文替换页（共20项权利要求），经审查，其符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第三十三条和《中华人民共和国专利法实施细则》（简称《专利法实施细则》）第60条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本为2015年5月4日提交的权利要求第1-20项以及于2009年6月4日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-108页和说明书摘要（下称决定文本）。关于《专利法》第二十二条第三款《专利法》第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。就本申请而言，权利要求1要求保护“2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐”，该化合物结构为。对比文件1公开了可用作PI3K激酶抑制剂的稠合吡咯-嘧啶衍生物，并具体公开了化合物（实施例2-205），该实施例2-205化合物体外PI3K-γ抑制活性IC50≤0.5μM且＞0.1μM（参见摘要、权利要求1、实施例2-205以及说明书第32页第25-26行）。将本申请权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别技术特征在于：（1）吗啉环与核心结构稠环的连接结构不同：权利要求1中为丙氧基，对比文件1实施例2-205化合物中为乙氧基；（2）二氢咪唑并喹唑啉环的7-位取代基不同：权利要求1中为甲氧基，对比文件1实施例2-205化合物中相应位置未取代；以及（3）羰基所连接的基团不同，权利要求1中R2为2-氨基-嘧啶-5-基，对比文件1实施例2-205化合物中相应位置的基团（对应于对比文件1通式中的R1）为吡啶-3-基。根据本申请说明书记载的内容，本申请声称所述2，3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物可用于抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性相关的疾病，特别是治疗过度增殖疾病和/或血管发生疾病。专利复审委员会进一步考察本申请说明书所提供实施例后发现，本申请权利要求1中所记载的具体化合物即为实施例13的化合物。根据本申请说明书第94-96页的记载，实施例13的化合物体外PI3K-α、PI3K-β抑制活性数据IC50小于1nM（即，小于0.001μM）。本申请说明书中没有提供该化合物体外PI3K-γ抑制活性数据。由于对比文件1中仅公开了实施例2-205化合物的体外PI3K-γ抑制活性数据，而本申请中没有提供权利要求1所述化合物的体外PI3K-γ抑制活性数据，因此，目前无法确定本申请权利要求1化合物抑制PI3K激酶的活性是否优于对比文件1实施例2-205化合物，进一步地，也得不出权利要求1化合物相较于对比文件1实施例2-205化合物具有预料不到技术效果的结论。因此，基于上述区别技术特征以及本申请说明书中所记载的技术效果，可认为本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供具有PI3K激酶抑制活性的替代化合物。对于上述区别技术特征（1），对比文件1公开了Z2可以为CR2，R2可以为被吗啉代取代的C1-6烷氧基（参见权利要求3），本领域技术人员在此基础上可容易地想到以丙氧基来替代乙氧基。对于上述区别技术特征（2），对比文件1公开了Z1可以为CR2，R2可以为C1-6烷氧基（参见权利要求3），本领域技术人员在此基础上可容易地想到以甲氧基来替代氢。对于上述区别技术特征（3），对比文件1已经公开了R1可以为嘧啶基，且该嘧啶基可任选被1个氨基取代（参见权利要求2），本领域技术人员在此基础上可容易想到使用任选被1个氨基取代的嘧啶基（例如，2-氨基-嘧啶-5-基）来替代对比文件1中的相应基团。综上所述，在对比文件1的基础上获得权利要求1要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的。并且，如上所述，权利要求1所述的化合物没有取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合《专利法》第二十二条第三款有关创造性的规定。权利要求2要求保护“药物组合物，其包含如权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体”。对比文件1公开了一种药物，其含有权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，或可药用的盐作为活性成分（参见权利要求10）。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求3-6从属于权利要求2，其中，权利要求3进一步限定所述化合物以治疗有效量存在，权利要求4进一步限定还包括至少一种另外的活性化合物，权利要求5进一步限定所述另外的活性化合物的种类，以及权利要求6将所述另外的活性化合物限定为具体的药物。然而，以治疗有效量使用活性化合物来制备药物是本领域的常规技术手段，不同药物的联合施用也属于本领域的常规技术手段，并且，权利要求5、6中所记载的活性化合物均是本领域的常规药物。因此，在权利要求2不具备创造性的情况下，权利要求3-6也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求7要求保护“包装的药物组合物，其包括容器、权利要求2的药物组合物和使用所述药物组合物治疗哺乳动物疾病或病症的说明书”。将药物组合物使用容器进行包装并附以说明书，这属于本领域的常规技术手段。因此，在权利要求2不具备创造性的情况下，权利要求7也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求8要求保护“权利要求1的化合物在制备用于抑制细胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶的药物中的应用”。权利要求9要求保护“权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中由磷脂酰肌醇-3-激酶抑制调节的疾病的药物中的应用”。对比文件1公开了“本发明的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制作用，尤其是PI3K-γ抑制，可用于预防和治疗与PI3K，尤其是PI3K-γ活性有关的疾病”（参见摘要、说明书第1页第6-17行以及权利要求12、13、21和22）。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求8、9也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求10-13从属于权利要求9，分别进一步限定所述由磷脂酰肌醇-3-激酶调节的疾病的种类以及具体的疾病。对比文件1公开了所述稠合吡咯嘧啶衍生物可用于治疗和预防PI3K和/或PI3K-γ相关的疾病，如炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病（COPD）、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症，还可用于治疗和预防肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血（参见摘要、说明书第1页第6-17行、第7页第17-32行以及权利要求23-26）。并且，本领域技术人员在此基础上还可容易地想到将其用于其它的常见的与PI3K抑制活性相关的疾病。因此，在权利要求9不具备创造性的情况下，权利要求10-13也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求14要求保护“权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物过度增殖疾病的药物中的应用”。对比文件1公开了所述稠合吡咯嘧啶衍生物可用于治疗癌症（参见说明书第7页第17-32行）。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求14也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求15-20从属于权利要求14，分别进一步限定所述过度增殖疾病的种类以及具体的疾病。对比文件1公开了所述稠合吡咯嘧啶衍生物可用于治疗皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、白血病等（参见说明书第7页第17-32行）。并且，本领域技术人员在此基础上还可容易地想到将其用于其它的常见的与PI3K抑制活性相关的癌症疾病。因此，在权利要求14不具备创造性的情况下，权利要求15-20也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。对拜耳公司相关意见的评述对于拜耳公司的相关意见，专利复审委员会认为：对于选择发明创造性的判断，其选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。在2015年1月19日所发复审通知书中，专利复审委员会已经告知拜耳公司，针对实施例2-205化合物，对比文件1中仅公开了其体外PI3K-γ抑制活性数据，而本申请中没有提供权利要求1所述化合物的体外PI3K-γ抑制活性数据。此外，本申请中提供了权利要求1所述化合物的体外PI3K-α、PI3K-β抑制活性数据，而本领域技术人员根据对比文件1公开的内容无法预期实施例2-205化合物的体外PI3K-α、PI3K-β抑制活性数据。由此可见，根据本申请及对比文件1公开的内容无法比较本申请权利要求1所述化合物与对比文件1实施例2-205化合物对PI3K激酶的抑制活性孰优孰劣，因此，无法确定本申请权利要求1化合物抑制PI3K激酶的活性是否优于对比文件1实施例2-205化合物。拜耳公司在答复复审通知书时没有提供可供比较的数据，其意见陈述书也没有就权利要求1化合物相较于对比文件1实施例2-205化合物如何具备创造性进行具体的陈述。因此，目前仍然得不出权利要求1化合物相较于对比文件1实施例2-205化合物具有预料不到技术效果的结论，进而也得不出权利要求1相对于对比文件1具备创造性的结论。综上所述，拜耳公司的主张不具有说服力，专利复审委员会不予支持。基于上述事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定，维持中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）于2014年3月24日对本申请作出的驳回决定。原告拜耳公司不服被诉决定，在法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：本申请符合《专利法》第二十二条第三款关于权利要求创造性的规定，被告专利复审委员会在判断本申请的权利要求是否具有创造性时认定事实不清，主要证据不足。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，审理程序错误，请求法院依法撤销被诉决定。被告专利复审委员会辩称：坚持被诉决定中的认定，被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，拜耳公司的诉讼理由不能成立，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明如下事实：本驳回复审请求涉及申请号为200780044849.7，发明名称为“用于治疗过度增殖疾病和血管发生相关性疾病的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉取代衍生物”的发明专利申请，申请人为拜耳公司。本申请的申请日为2007年12月5日，优先权日为2006年12月5日，公开日为2010年1月20日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2014年3月24日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1-44不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为拜耳公司于2012年8月10日提交的权利要求第1-44项以及于2009年6月4日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-108页和说明书摘要。驳回决定所针对权利要求书中独立权利要求如下：“1.下式的化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R1是-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2是任选地由1、2或3个R6基团取代的杂芳基；R3是烷基或环烷基；R4是氢、羟基或烷氧基，R5和R5’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或者R5和R5’可以与它们所连接的氮原子一起形成3-7元含氮杂环，该杂环任选地含有至少一个另外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且可任选地由一或多个R6’基团取代，或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-6元含氮杂环，该杂环任选地含有一或多个氮、氧或硫原子，并且可任选地有一或多个R6’基团取代；每次出现的R6可以相同或不同，并且独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7COR7，这些基团各自可任选地由一或多个R8基团取代；每次出现的R6’可以相同或不同，并且独立地为烷基、环烷基烷基或烷基-OR7；每次出现的R7和R7’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；每次出现的R8独立地为硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；n是1至4的整数，m是0至4的整数，条件是当R4和R5与它们所连接的原子一起形成含氮的3-7元环时，n+m≤4。29.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体以及药学可接受的稀释剂或载体。34.包装的药物组合物，其包括容器、权利要求29的药物组合物和使用所述药物组合物治疗哺乳动物疾病或病症的说明书。35.权利要求1的一种或多种化合物在制备用于抑制细胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶的药物中的应用。36.权利要求1的一种或多种化合物在制备用于治疗哺乳动物中由磷脂酰肌醇-3-激酶抑制调节的疾病的药物中的应用。41.权利要求1的一种或多种化合物在制备用于治疗哺乳动物过度增殖疾病的药物中的应用。”驳回决定认为：（1）对比文件1（CN1688582A，公开日2005年10月26日）公开了核心结构为2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的化合物具有PI3K抑制活性（参见其说明书第4页和权利要求15-26）。权利要求1中R3是烷基，R2是-NR7COR7取代的杂芳基的技术方案与对比文件1公开的化合物（参见说明书第110页实施例化合物2-48）相比，其区别在于：2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉8位的取代基不同，即R1-O-不同。基于此区别可确定，发明实际解决的技术问题是提供一种可用作PI3K激酶抑制剂的替代化合物。对于此区别，本领域技术人员可以从对比文件1对Z2的基团定义（参见权利要求1、3）中选择或者在此基础上想到其它常用的取代基团。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1中上述技术方案是显而易见的。权利要求1中其它的技术方案与对比文件1公开的上述化合物相比，区别在于：①2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉8位的取代基不同，即R1-O-不同；②7位的取代基不同，即R3-O-不同；③5位酰胺上连接的取代基不同，即R2不同。对于区别①，已在前面做了详细评述；对于区别②，本领域技术人员在对比文件1所公开的Z2基团定义的基础上可以想到使用环烷基氧基；对于区别③，本领域技术人员可以从对比文件1对R1（对应于本申请的R2）的基团定义（参见权利要求1、2）中选择或者在此基础上想到其它常用的芳基或芳基取代基。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1中其它的技术方案也是显而易见的。并且，本申请说明书中并无证据显示权利要求1的化合物相对于对比文件1产生了预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2-28要求保护的化合物是对权利要求1要求保护化合物的进一步选择，本申请说明书中没有证据表明这种进一步的选择具有预料不到的技术效果，因此，基于相同的理由，也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（2）权利要求29要求保护一种药物组合物。对比文件1已经公开了一种药物（参见权利要求10），因此，权利要求29不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求30-31的附加技术特征为本领域公知常识，权利要求32-33进一步列举的另外的活性化合物都是本领域的常用药物，因此，权利要求30-33也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（3）权利要求34要求保护一种包装的药物组合物。本领域技术人员公知包装的药物包括容器、药物组合物和说明书，因此，当所述药物组合物不具备创造性时，权利要求34也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（4）权利要求35-44要求保护所述化合物的制药用途。对比文件1公开了相应的生物活性或者治疗用途及相关疾病（参见说明书第1、27页和权利要求12-13、21-22），且本领域技术人员在此基础上还可以想到将所述化合物用于其它的常见的与PI3K抑制活性相关的疾病，因此，当所述化合物不具备创造性时，权利要求35-44也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。拜耳公司对上述驳回决定不服，于2014年7月8日向专利复审委员会提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共21项权利要求）。相对于驳回文本的权利要求书，拜耳公司删除了权利要求1-12、14-27，进一步限定了权利要求13的通式化合物，并对其他权利要求进行了相应的修改。拜耳公司于2014年7月8日提交的权利要求书如下：“1.一种化合物，其具有如下式：其中R2是嘧啶，它们任选地由1个R6基团取代，R6基团为-N(R7)(R7’)，其中R7和R7’为H。2.权利要求1的化合物，其为：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。3.药物组合物，其包含如权利要求1或2的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体以及药学可接受的稀释剂或载体。4.权利要求3的药物组合物，其中所述化合物以治疗有效量存在。5.权利要求3的药物组合物，其还包括至少一种另外的活性化合物。6.权利要求3的药物组合物，其中所述的另外的活性化合物是抗过度增殖剂、抗炎性剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂、抗高胆固醇血症剂、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂。7.权利要求3的药物组合物，其中所述的另外的活性化合物是：丁酸钠、曲妥珠单抗、吉非替尼、17-AAG、胰泌素、阿仑膦酸、阿利维A酸、别嘌吟醇、六甲蜜胺、氨基苯乙哌啶酮、阿米斯丁、氨柔比星、安吖啶、阿纳曲唑、arglabin、三氧化二砷、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博莱霉素、硼替佐米、白消安、降钙素、卡培他滨、卡波铂、基因重组IL-2、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、地尼白介、地尼白介素-毒素连接物烯雌酚、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、表柔比星、依泊艾汀α、依他铂、雌二醇、雌氮芥磷酸钠、乙炔基雌二醇、依替膦酸、依托泊苷、法倔唑、非格司亭、非那司提、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷单磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟硝丁酰胺、福美坦、福替目丁、氟维司群、gammagard、吉西他滨、谷尼色创HCI、替伊莫单抗、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、干扰素β、白细胞介素-2、伊立替康、蘑菇多糖硫酸酯、来曲唑、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、环己亚硝脲、氯尼达明、甲孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、苯丙酸氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲蝶呤、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托担、米托蒽醌、奈达铂、安得乐、奥曲肽、奥坦西隆HCI、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、毛果芸香碱HCI、吡柔比星、普卡霉素、卟菲尔钠、松龙苯芥、脱氢皮质醇、泼尼松、甲苄肼、雷替曲塞、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、胞壁酰基二肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、膦门冬酸、链脲菌素、氯化锶-89、三苯氧胺、坦洛新、替莫唑胺、替尼泊甙、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、替鲁膦酸、托泊替康、托西莫单抗、群司珠单抗、苏消安、维A酸、三甲基三聚氰胺、曲美沙特、曲普瑞林乙酸盐、曲普瑞林双羟萘酸盐、尿苷、戊柔比星、维斯纳利酮、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、净司他丁斯酯、阿考比芬、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、西妥昔单抗、醋酸环丙孕酮、地西台宾、地西台宾、艾佛鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、伊班膦酸、干扰素γ、伊沙匹隆、镇眼帽贝血蓝蛋白、兰乐肽、拉索昔芬、氯那法尼、米诺膦酸、纳发阮林、奈莫柔比星、诺拉曲塞、奥利美生、四氟硫安定、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、胸腺素α1、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、托瑞米芬、伐司朴达、伐普肽、伐他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、唑来膦酸或它们的组合。8.包装的药物组合物，其包括容器、权利要求3的药物组合物和使用所述药物组合物治疗哺乳动物疾病或病症的说明书。9.权利要求1或2的一种或多种化合物在制备用于抑制细胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶的药物中的应用。10.权利要求1或2的一种或多种化合物在制备用于治疗哺乳动物中由磷脂酰肌醇-3-激酶抑制调节的疾病的药物中的应用。11.权利要求10的应用，其中所述由磷脂酰肌醇-3-激酶调节的疾病是血管发生疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经变性疾病、代谢失调、伤害感受疾病、眼病、肺病或肾病。12.权利要求10的应用，其中所述的心血管疾病是血栓症、肺动脉高血压、心脏肥厚、动脉粥样硬化或心力衰竭。13.权利要求10的应用，其中所述的炎性疾病是COPD。14.权利要求10的应用，其中所述血管发生疾病是糖尿病视网膜病、缺血性视网膜-静脉闭塞、早产儿视网膜病变、黄斑变性、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎、再狭窄、支架内再狭窄或血管移植再狭窄。15.权利要求1或2的一种或多种化合物在制备用于治疗哺乳动物过度增殖疾病的药物中的应用。16.权利要求15的应用，其中所述的过度增殖疾病是癌症。17.权利要求15的应用，其中所述癌症是乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌或固体瘤的远端转移。18.权利要求15的应用，其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。19.权利要求17的应用，其中所述消化道癌是结肠直肠癌。20.权利要求17的应用，其中所述呼吸道癌是非小细胞肺癌。21.权利要求18的应用，其中所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。”拜耳公司认为：（1）修改后的权利要求1相对于对比文件1具有新颖性。（2）对比文件1实施例2-3、2-4和2-6公开了与权利要求1化合物具有类似结构的化合物，这些化合物针对PI3Kβ的ID50值为≤0.1μM或0.5μM，而本申请的化合物，例如实施例13，其针对PI3Kβ的ID50值为小于1nM，比对比文件1类似化合物的值低约100倍，可认为本申请化合物是基于对比文件1的选择发明，其具有预料不到的技术效果，因而具备创造性，在此基础上，权利要求2-21也具备创造性。经形式审查合格，专利复审委员会于2014年7月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）权利要求1的技术方案本身是显而易见的。（2）只有权利要求1涵盖的全部范围均能取得预料不到的技术效果才能认可其创造性。本申请说明书实施例化合物24落入权利要求1的范围内，其针对PI3Kβ的IC50值大于100nM，即大于0.1μM，其与对比文件1中的IC50值效果数据相重叠，实施例化合物25也落入权利要求1的范围内，其针对PI3Kβ的IC50值为10-100nM，即0.01-0.1μM，其与对比文件1中的IC50值效果数据相当，实施例化合物24、25的效果数据与对比文件1相比均难于得出取得了预料不到技术效果的结论，即权利要求1中仍涵盖了未取得预料不到技术效果的部分。因而坚持驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。专利复审委员会于2015年1月19日向拜耳公司发出复审通知书，指出：（1）对比文件1公开了可用作PI3K激酶抑制剂的稠合吡咯-嘧啶衍生物，并具体公开了化合物（实施例2-3）、（实施例2-4）和（实施例2-205）。权利要求1与对比文件1公开的上述内容相比，其区别技术特征在于：①吗啉环与核心结构稠环的连接结构不同：权利要求1中为丙氧基，对比文件1实施例2-3、2-4化合物中为单键，对比文件1实施例2-205化合物中为乙氧基；②二氢咪唑并喹唑啉环的7-位取代基不同：权利要求1中为甲氧基，对比文件1实施例2-3、2-4及2-205化合物中相应位置未取代；以及③对应于权利要求1通式中R2的基团不同。根据本申请所提供的活性数据以及对比文件1中的活性数据，目前得不出权利要求1所述化合物相较于对比文件1所公开化合物具有预料不到技术效果的结论，因此，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供具有PI3K激酶抑制活性的替代化合物。对于区别技术特征①，对比文件1公开了Z2可以为CR2，R2可以为被吗啉代取代的C1-6烷氧基（参见权利要求3），本领域技术人员在此基础上可容易地想到以丙氧基来替代单键或乙氧基。对于上述区别技术特征②，对比文件1公开了Z1可以为CR2，R2可以为C1-6烷氧基（参见权利要求3），本领域技术人员在此基础上可容易地想到以甲氧基来替代氢。对于上述区别技术特征③，对比文件1已经公开了R1可以为嘧啶基，且该嘧啶基可任选被1个氨基取代（参见权利要求2），本领域技术人员在此基础上可容易想到使用任选被1个氨基取代的嘧啶基来替代对比文件1中的相应基团。综上所述，在对比文件1的基础上获得权利要求1要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的。并且，如上所述，权利要求1所述的化合物没有取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2从属于权利要求1，要求保护实施例1、13的具体化合物。目前无法确定实施例1、13化合物抑制PI3K激酶的活性是否优于对比文件1实施例2-205化合物，因此，基于上述同样的理由，权利要求2也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（2）对比文件1公开了一种药物（参见权利要求10）。因此，在权利要求1、2不具备创造性的情况下，权利要求3要求保护的药物组合物也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求4-7从属于权利要求3。以治疗有效量使用活性化合物来制备药物是本领域的常规技术手段，不同药物的联合施用也属于本领域的常规技术手段，并且，权利要求6、7中所记载的活性化合物均是本领域的常规药物。因此，权利要求4-7也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（3）将药物组合物使用容器进行包装并附以说明书，这属于本领域的常规技术手段。因此，在权利要求3不具备创造性的情况下，权利要求8要求保护的包装的药物组合物也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（4）对比文件1公开了相应的生物活性或治疗用途及相关疾病（参见摘要、说明书第1页第6-17行以及权利要求12、13、21和22）。因此，在权利要求1、2不具备创造性的情况下，权利要求9、10分别要求保护的制药用途也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求11-14从属于权利要求10。对比文件1公开了相应的生物活性或治疗用途及相关疾病（参见摘要、说明书第1页第6-17行、第7页第17-32行以及权利要求23-26）。并且，本领域技术人员在此基础上还可容易地想到将其用于其它的常见的与PI3K抑制活性相关的疾病。因此，在权利要求10不具备创造性的情况下，权利要求11-14也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（5）对比文件1公开了所述稠合吡咯嘧啶衍生物可用于治疗癌症（参见说明书第7页第17-32行）。因此，在权利要求1、2不具备创造性的情况下，权利要求15要求保护的制药用途也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求16-21从属于权利要求15。对比文件1公开了相关疾病（参见说明书第7页第17-32行）。并且，本领域技术人员在此基础上还可容易地想到将其用于其它的常见的与PI3K抑制活性相关的癌症疾病。因此，在权利要求15不具备创造性的情况下，权利要求16-21也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（6）对于拜耳公司的意见，专利复审委员会认为：对于选择发明创造性的判断，其选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。由以上评述权利要求1创造性时对本申请所提供的活性数据与对比文件1中的活性数据的比较分析可以看出，目前得不出权利要求1所述化合物相较于对比文件1所公开化合物具有预料不到技术效果的结论。因此，拜耳公司的上述主张不具有说服力，专利复审委员会不予支持。拜耳公司于2015年5月4日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共20项权利要求）。相对于2014年7月8日提出复审请求时提交的权利要求书，拜耳公司删除了权利要求1，进一步限定权利要求2的具体化合物，删除了涉及“溶剂化物、水合物或立体异构体”的技术方案，以及修改并调整了引用关系和权利要求的编号。拜耳公司于2015年5月4日提交的权利要求书如下：“1.2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐。2.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体。……”拜耳公司认为：权利要求1要求保护的实施例13的化合物与对比文件1实施例2-3和2-4的化合物具有类似的结构。对比文件1化合物针对PI3Kβ的ID50值为≤0.1μM或0.5μM，而本申请实施例13的化合物针对PI3Kβ的ID50值为小于1nM，二者相差至少约100倍，可认为权利要求1的化合物相对于对比文件1具有意想不到的技术效果，具有创造性。在此基础上，权利要求2-20也具有创造性。2015年5月18日，专利复审委员会作出被诉决定。本案诉讼阶段，原告拜耳公司向本院提交了被诉决定书复印件；第200780044849.7号中国专利申请公开文本复印件；国家知识产权局关于第200780044849.7号专利申请的驳回决定书复印件；复审请求书及其附件、复审通知书复印件；答复复审通知书的意见陈述书及其附件复印件。上述事实，有被诉决定、专利复审委员会在行政程序中所涉证据及当事人陈述等在案佐证。本院认为：一、关于本案的法律适用鉴于本申请属于申请日在2009年10月1日之前的专利申请，根据国家知识产权局《施行修改后的专利法的过渡办法》，本案适用2001年《专利法》。二、关于本案是否存在程序违法《专利法》第四十一条第一款规定，国务院专利行政部门设立专利复审委员会。专利申请人对国务院专利行政部门驳回申请的决定不服的，可以自收到通知之日起3个月内，向专利复审委员会请求复审。专利复审委员会复审后，作出决定，并通知专利申请人。《专利法实施细则》第六十二条第一款、第二款规定，专利复审委员会进行复审后，认为复审请求不符合专利法和实施细则有关规定的，应当通知复审请求人，要求其在指定期限内陈述意见。期满未答复的，该复审请求视为撤回；经陈述意见或者进行修改后，专利复审委员会认为仍不符合专利法和实施细则有关规定的，应当作出维持原驳回决定的复审决定。专利复审委员会进行复审后，认为原驳回决定不符合专利法和实施细则有关规定的，或者认为经过修改的专利申请文件消除了原驳回决定指出的缺陷的，应当撤销原驳回决定，由原审查部门继续进行审查程序。《专利审查指南》第四部分第二章第1节规定：复审程序是因申请人对驳回决定不服而启动的救济程序，同时也是专利审批程序的延续。因此，一方面，专利复审委员会一般仅针对驳回决定所依据的理由和证据进行审查，不承担对专利申请全面审查的义务；另一方面，为了提高授权专利的质量，避免不合理地延长审批程序，专利复审委员会可以依职权对驳回决定未提及的明显实质性缺陷进行审查。根据上述法律、法规及部门规章的规定，复审程序系专利申请人对驳回决定不服而启动的行政救济程序，专利复审委员会以审查驳回决定合法性为其基本审查范围。在复审程序中，专利复审委员会一般应仅针对驳回决定所依据的理由和证据进行审查，而不能超出驳回决定所依据的理由和证据范围之外进行审查；但是，为了提高授权专利的质量，提升行政效率，节约成本，避免不合理地延长审查程序，专利复审委员会可以在特定情况下依职权对驳回决定未提及的明显实质性缺陷等进行相应审查。中华人民共和国北京市高级人民法院在（2013）高行终字第902号发明专利申请驳回复审行政纠纷案中认定：“在发明专利申请驳回复审程序中，如果涉及驳回决定已经提及的缺陷，无论其是否属于“明显实质性缺陷”，专利复审委员会在驳回复审程序中均可予以审查。如果驳回决定未提及的缺陷不属于“明显实质性缺陷”，则不属于专利复审委员会依职权审查的范围。而且，专利复审委员会在依职权审查时应当履行听证原则，确保申请人陈述意见的权利和机会。”由此可见，专利复审委员会在复审程序中，应以请求审查原则为基础，将依职权审查作为请求原则的例外或者补充。专利复审委员会在复审程序中依职权对专利申请的缺陷进行审查的范围仅限于驳回决定已经提及的缺陷或者驳回决定未提及的明显实质性缺陷，且应当履行听证原则，确保申请人陈述意见的权利和机会。具体到本案，驳回决定驳回本专利申请的理由是本专利申请相对于对比文件1实施例2-48的化合物不具备创造性。被诉决定以本专利申请相对于对比文件1实施例2-205的化合物不具备创造性的理由维持了驳回决定。应当注意的是，第一，专利权是否具备创造性，是相对于特定的对比文件而言。第二，对比文件，指代的是一个特定的技术方案，而并非某一篇具体的文献，也就是说，同一文献中的不同技术方案应当认定为不同的对比文件。因此，被诉决定在评价本专利申请的创造性时，引用对比文件1中不同实施例，实质上是使用了不同的对比文件。亦即使用了驳回决定中未提及的理由，而有关专利权创造性的问题显然并不属于“明显的实质性缺陷”。因此，被诉决定超出了专利驳回复审的审理范围，违反了法定程序，本院依法予以纠正。有鉴于此，本院对本专利申请相对于对比文件1实施例2-205的化合物是否具备创造性这一问题，不再评述。综上，被诉决定作出的程序错误，本院应予撤销。拜耳公司的诉讼请求具备事实及法律依据，本院应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第（三）项之规定，本院判决如下：一、撤销中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会于2015年5月18日作出的第91168号复审请求审查决定；二、中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会于本判决生效后就拜耳知识产权有限责任公司针对申请号为200780044849.7、名称为“用于治疗过度增殖疾病和血管发生相关性疾病的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉取代衍生物”的发明专利申请的驳回复审请求重新作出审查决定。案件受理费人民币一百元，由中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担（于本判决生效后七日内交纳）。如不服本判决，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在本判决书送达之日起十五日内，拜耳知识产权有限责任公司可在本判决书送达之日起三十日内，向本院递交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长  袁 伟人民陪审员  仝连飞人民陪审员  高 睿二〇一七年九月十一日法官 助理  李 洹书 记 员  李晓帆_1234567893.unknown_1234567896.unknown_1234567897.unknown_1234567898.unknown_1234567894.unknown_1234567895.unknown_1234567891.unknown_1234567892.unknown_1234567890.unknown