中华人民共和国北京市高级人民法院行 政 判 决 书(2017)京行终2527号上诉人（原审原告）辉凌公司，住所地尼德兰王国霍夫多普北极星大道144号。法定代表人皮埃尔-杰罗姆·迪博·布兰恩，全球知识产权副总裁。委托代理人张国梁，男，汉族，1979年8月21日出生，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人，住中华人民共和国北京市朝阳区潘家园南里18号。委托代理人吴小明，男，汉族，1978年5月23日出生，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人，住中华人民共和国江西省吉安市新干县金川镇淦阳路22号。被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。法定代表人葛树，副主任。委托代理人刘桂英，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人隋璐，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。上诉人辉凌公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案,不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）(2016)京73行初1971号行政判决，向本院提起上诉。本院于2017年5月8日受理本案后,依法组成合议庭，于2017年7月4日公开开庭进行了审理，上诉人辉凌公司的委托代理人张国梁、吴小明，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人隋璐、刘桂英到庭参加诉讼。本案现已审理终结。北京知识产权法院查明：本申请是申请号为201080019173.8，名称为“用于治疗前列腺癌的组合物”的发明专利申请。申请人为辉凌公司，申请日为2010年4月30日，最早优先权日为2009年5月1日，公开日为2012年4月18日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2014年11月4日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-11不具备创造性，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。驳回决定所依据的文本为2011年10月31日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书附图第1-2页、说明书摘要和摘要附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2013年4月19日提交的说明书第1-18页；2013年11月18日提交的权利要求第1-11项。驳回决定所针对的权利要求如下：“1.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物的试剂盒，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且所述试剂盒包含浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂的起始剂量200-300mg地加瑞克；用于在起始剂量后14-56天施用的浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量320-550mg地加瑞克；任选地用于各维持剂量之间间隔56天-112天施用的一个或多个进一步的浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量320-550mg地加瑞克。2.根据权利要求1的试剂盒，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐和甘露醇的冷冻干燥物。3.根据权利要求1的试剂盒，其中所述溶剂是水。4.根据权利要求1的试剂盒，其中所述试剂盒包含起始剂量200-300mg地加瑞克；用于在起始剂量后28天施用的维持剂量320-550mg地加瑞克；用于维持剂量之间间隔84天施用的一个或多个进一步的维持剂量320-550mg地加瑞克。5.根据前述任一项权利要求的试剂盒，其中所述起始剂量的浓度是40mg地加瑞克/mL溶剂。6.根据前述任一项权利要求的试剂盒，其中所述维持剂量的浓度是55-65mg地加瑞克/mL溶剂。7.根据前述任一项权利要求的试剂盒，其中所述维持剂量的浓度是60mg地加瑞克/mL溶剂。8.根据前述任一项权利要求的试剂盒，其中所述地加瑞克的起始剂量是240mg。9.根据前述任一项权利要求的试剂盒，其中所述维持剂量是360mg或480mg。10.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物的试剂盒，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且其中所述试剂盒包含浓度为40mg地加瑞克/mL溶剂的起始剂量240mg地加瑞克；用于在起始剂量后28天施用的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量480mg地加瑞克；任选地用于各维持剂量之间间隔84天施用的一个或多个进一步的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量480mg地加瑞克。11.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物的试剂盒，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且其中所述试剂盒包含浓度为40mg地加瑞克/mL溶剂的起始剂量240mg地加瑞克；用于在起始剂量后28天施用的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量360mg地加瑞克；任选地用于各维持剂量之间间隔84天施用的一个或多个进一步的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量360mg地加瑞克。”对比文件2（WO03006049A1，公开日：2003年1月23日）公开了一种以肽1（即本申请的地加瑞克）的乙酸盐作为活性成分的试剂盒，其制备方法包括将414.7g肽1的乙酸盐、250g甘露醇溶于10升无菌水，过滤后分入5000玻璃瓶中，冷冻干燥；将250g甘露醇溶于10升无菌水，过滤后分入5000玻璃瓶中；试剂盒由一玻璃瓶冻干物和一玻璃瓶甘露醇溶液组成，以便在使用前将冻干物溶于甘露醇溶液中形成40mg/ml（2ml）剂量的肽溶液。对比文件3（Drugevaluation:Degarelix--apotentialnewtherapyforprostatecancer，CristianDoehn等，IDrugs，第9卷，第8期，565-572页，公开时间：2006年）公开了使用地加瑞克治疗前列腺癌的治疗方案，其中一项独立、多中心、随机II期临床试验证实了地加瑞克剂量依赖性和浓度依赖性地抑制睾酮和前列腺特异抗原PSA，地加瑞克的治疗剂量在120-320mg之间，浓度在20-60mg/mL之间。一项II期临床试验包括皮下施用起始剂量200mg或240mg，接着以每28天80mg、120mg或160mg的维持剂量给药。其中在施用240mg地加瑞克的患者中，92%和95%的患者在第3天和第28天的睾酮水平小于0.5ng/ml。在第28-364天，所有接受160mg维持剂量的患者的睾酮水平持续小于等于0.5ng/ml。辉凌公司不服驳回决定，于2015年2月15日向专利复审委员会提出了复审请求，没有修改申请文件。辉凌公司认为：（1）本发明要解决的技术问题在于提供一种试剂盒，所述试剂盒包括起始剂量（具有具体并且相当高浓度的具体剂量的地加瑞克）和维持量，所述维持量包括具体（大的）剂量的在具体的高浓度的地加瑞克。所述试剂盒允许血浆地加瑞克的浓度长时间（三个月以上）维持在治疗有效水平，从而提供有效治疗前列腺癌的剂量方案，由此不再需要每月维持注射。对比文件3公开了相对低的剂量和短的给药间隔，没有教导或启示最终提供3个月间隔给药的剂量方案。对比文件2集中于非常广泛的剂量范围，没有认识到量和浓度之间的相互作用和对于3个月维持效果的重要性。（2）现有技术整体上给出了与本发明相反的教导。对比文件3教导了当给药浓度分数增加时，地加瑞克被吸收的分数降低，剂量浓度与生物利用率负相关以及GnRH拮抗剂浓度依赖性地增加组胺释放，这导致系统性过敏反应。由此可知，本领域技术人员不会考虑大量增加浓度，因为这将增加诸如过敏反应的并发症的风险或可能。因此，本申请权利要求1-11请求保护的技术方案相对于对比文件3和对比文件2的组合以及现有技术是非显而易见的，具备创造性。经形式审查合格，专利复审委员会于2015年3月3日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中基于与驳回决定相同的理由坚持驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。专利复审委员会于2015年7月3日向辉凌公司发出复审通知书。针对复审通知书，辉凌公司于2015年8月18日提交了意见陈述书，没有修改申请文件。专利复审委员会于2015年11月2日作出第100633号复审请求审查决定（简称被诉决定），该决定认定：独立权利要求1请求保护“用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物的试剂盒”，对比文件2公开了一种以地加瑞克的乙酸盐作为活性成分的试剂盒及其制备方法，其制备方法包括414，7g肽1的乙酸盐、250g甘露醇溶于10升无菌水，过滤后分入5000玻璃瓶中，冷冻干燥，将250甘露醇溶于10升无菌水，过滤后分入5000玻璃瓶中，试剂盒由一玻璃瓶冻干物盒一玻璃瓶甘露醇溶液组成，以便在使用前将冻干物溶于甘露醇溶液形成40mg／ml（2ml）剂量的肽溶液（参见对比文件2的实施例5B），该浓度落入本申请权利要求1限定的20-80mg/ml的范围内，且对比文件2的权利要求20也记载了肽浓度不大于80mg/ml，与本申请权利要求1限定的地加瑞克浓度范围具有相同端点，相当于对比文件2已经公开了权利要求1限定的起始剂量和维持剂量的浓度特征。且对比文件2教导了活性成分在皮下注射后可以形成凝胶状贮库，在至少3个月的时间内释放。本申请权利要求1与对比文件2的区别在于：权利要求1的试剂盒中将地加瑞克分为起始剂量200-300mg和维持剂量320-550mg，还限定了维持剂量的施用时间距离起始剂量施用时间的天数。对比文件3给出了在前列腺癌的治疗方案中将地加瑞克分为起始剂量和维持剂量给药的技术启示，本领域技术人员在对比文件3的教导下有动机将对比文件2中用于治疗前列腺癌的试剂盒中的地加瑞克分为起始剂量和维持剂量来配置，使得其能够提供相应施用量的药物。因此，权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请独立权利要求1、10、11的技术方案相对于对比文件2结合对比文件3的教导，对本领域技术人员而言是显而易见的，其技术效果也是可以预期的。因此，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，独立权利要求1的从属权利要求2-9所附加的技术特征是本领域技术人员基于对比文件2和对比文件3及本领域公知常识容易想到的，没有带来预料不到的技术效果。因此，权利要求2-9也不具备创造性，故决定维持了国家知识产权局对本申请作出的驳回决定。在原审审理过程中，辉凌公司确认：对被诉决定的案由部分、决定理由部分中审查文本部分的认定无异议，对对比文件2公开的内容以及作为与本申请技术方案最接近的现有技术没有异议，对对比文件3公开的内容没有异议。北京知识产权法院认为：当事人各方都认可了对比文件2是与本申请最接近的现有技术，对比文件2中包含了多个权利要求，而从属权利要求相比于独立权利要求包含了附加技术特征，其技术方案中的技术特征更多。对比文件2的从属权利要求20中限定了多肽的浓度为不大于80mg/mL，而通过阅读该权利要求引用的权利要求以及对比文件2的说明书，可以看出对比文件2中的多肽可以是地加瑞克，即该权利要求公开了浓度为不大于80mg地加瑞克/mL的溶液。对比文件2实施例5B中公开的是浓度为不大于80mg地加瑞克/mL溶液的一种具体实现方式，通过该方式形成40mg地加瑞克/mL（2ml）剂量的溶液，该浓度落入了权利要求20要求保护的范围。因此，对比文件2实施例5B是权利要求20的一种实现方式，并不是与权利要求20的技术方案对立的完全不同的技术方案。综合对比文件2权利要求20要求保护的溶液浓度范围和实施例5B的记载，可以看出，对比文件2相当于公开了本申请权利要求1中限定的地加瑞克浓度为“20-80mg/mL”和“50-80mg/mL”的特征。对于辉凌公司认为被诉决定遗漏了本申请权利要求1与最接近现有技术的区别技术特征的主张，予支持。本申请中的药物制剂包含溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐的冷冻干燥物，地加瑞克是以冷冻干燥物的形式存在的，只有在需要注射时才将该冷冻干燥物溶于溶剂中得到相应浓度的药物制剂。对于以溶液形式使用的药物来说，该药物的浓度特征对药物的药性具有较大的影响，不同浓度的药物，所起的作用可能完全不同。本申请中的地加瑞克虽然是以冷冻干燥物形式存在，但在使用时是以溶液形式注射的，该溶液中的地加瑞克浓度自然对药品的药性具有较大的影响，而本申请试剂盒中冷冻干燥物形式的地加瑞克和溶剂的量的具体设置也是为了实现相应的浓度，达到相应的药效。因此，本申请权利要求1中对地加瑞克浓度的限定对本申请产品能产生较大的影响，该浓度限定是本申请试剂盒产品的特征。专利复审委员会认为地加瑞克浓度并不必然体现为试剂盒产品特征的主张，不予支持。本申请权利要求1与最接近现有技术的区别在于本申请权利要求1中将地加瑞克分为起始剂量200-300mg和维持剂量320-550mg，还限定了维持剂量的施用时间距离起始剂量施用时间的天数，通过该区别技术特征，可以看出本申请权利要求1要解决的技术问题就是如何使地加瑞克血浆浓度在较长时间内保持在有效水平。本申请是通过将试剂盒中药品分为起始剂量和维持剂量，并且两剂量中地加瑞克的浓度和量各不相同来解决上述技术问题。对比文件3中记载了一项II期临床试验，该试验开始时在患者皮下施用起始剂量200mg或240mg，然后每隔28天向三组患者分别施用80mg、120mg和160mg的药品作为维持剂量。该试验中，施用160mg作为维持剂量的患者的睾酮水平持续小于等于0.5ng/ml，达到了预期的治疗效果。对比文件3第568页右边第一段还记载了对患者施用浓度为20-60mg/ml、剂量为120-320mg的地加瑞克，96%的起始剂量为240ml的患者的睾酮水平在第3天或第28天低于0.5ng/ml以下，该段中的320mg并不是被诉决定第7页中的“理解此处的治疗剂量320mg实际上为维持剂量”，而应当是作为起始剂量施用的。对于专利复审委员会的该认定，法院在此予以纠正。因此，该试验公开了以200mg或240mg地加瑞克作为起始剂量，以160mg地加瑞克作为维持剂量并间隔28天用药的技术方案，该技术方案对前列腺癌具有较好的疗效。该技术方案给予了本领域技术人员将地加瑞克分为起始剂量和维持剂量施用，能达到治疗效果的技术启示，还给出了维持剂量相对较大时治疗效果更好的技术启示。对比文件2公开了以地加瑞克乙酸盐作为活性成分的试剂盒，并且在实施例5B中公开了该试剂盒的具体实施方式，对比文件3中的技术方案将地加瑞克分为起始剂量与维持剂量施用以实现地加瑞克浓度在较长时间内保持有效水平，并延长给药期间，达到治疗效果。当本领域技术人员需要解决如何使地加瑞克血浆浓度在较长时间内保持在有效水平时，有动机将两对比文件中的技术方案结合，将对比文件3中把地加瑞克分为起始剂量和维持剂量分别施用的技术方案与对比文件2中的试剂盒结合，将该试剂盒中的地加瑞克分为起始剂量和维持剂量来配置。被诉决定中对此认定正确。对于维持剂量的量和用药时间间隔一节，本申请权利要求1中维持剂量的量为320-550mg地加瑞克，用药时间间隔为14-56天和56-112天。而对比文件2说明书第6页中记载了作为活性成分的肽的剂量可以为0.3-1200mg，在治疗持续期间内，可以以合适的间隔（2周到3个月）重复用药。因此，对比文件2给出了重复给药的技术启示。同时，对比文件3中也给出了用药剂量相对较大时治疗效果更好的技术启示。因此，本领域技术人员需要延长给药期间时，有动机采用比对比文件3中维持剂量的量更高的用药量，对比文件2与对比文件3给出了间隔2周至3个月和间隔28天重复用药的教导，该间隔时间与本申请权利要求1中的间隔时间相似。因此，基于对比文件2及对比文件3中的记载，本领域技术人员有动机采用本申请权利要求1中维持剂量的量和用药时间间隔。本申请技术方案中的维持剂量的浓度已经被对比文件2公开，对比文件2与对比文件3已经给出了维持剂量的用量的启示。本申请权利要求1中的维持剂量的浓度和用量是本领域技术人员的常规选择，两者的结合使得地加瑞克血浆浓度在用药间隔期间维持在治疗水平并不属于意料不到的技术效果。综上，本申请权利要求1相对于对比文件2、对比文件3及本领域公知常识的结合，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请从属权利要求2-3进一步限定甘露醇的冷冻干燥物和溶剂，本申请从属权利要求5-7进一步限定了地加瑞克的浓度，从属权利要求4、8、9进一步限定了起始剂量和维持剂量及给药间隔，本领域技术人员在对比文件2的基础上结合对比文件3及本领域公知常识很容易获得以上从属权利要求的附加技术特征。因此，本申请权利要求2-9也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请独立权利要求10、11中的起始剂量的浓度被对比文件2公开，起始剂量的量及维持剂量的浓度也已经被对比文件3公开，维持剂量的量“480mg”和“360mg”是本领域技术人员结合上述两对比文件容易确定的。结合上述对本申请权利要求1的评述，本申请权利要求10、11也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求1-11不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回辉凌公司的诉讼请求。辉凌公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求：撤销原审判决及被诉决定。其主要上诉理由是：1、对比文件2中包含权利要求20和实施例5B两个技术方案，被诉决定及原审判决并未区分，原审判决及被诉决定认定的最接近的现有技术并非对比文件2公开的一项技术方案。2、对比文件2、3没有认识到剂量和浓度之间的相互作用，这对于三个月的维持效果是关键的，也没有认识到剂量和浓度需要大于一定阈值。因此，对比文件2、3均没有给出如何提供三个月剂量方案的任何启示，本申请权利要求1相对于对比文件2、3的结合具备创造性。3、本专利权利要求2至9，以及10和11相对于对比文件具备创造性。专利复审委员会服从原审判决。本案审理查明，原审判决已查明的事实属实，有本申请的权利要求书、说明书、对比文件2、3、被诉决定及当事人陈述等证据在案佐证，本院予以确认。本院认为，专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。所谓实质性特点是指对本领域的技术人员来说，该发明或者实用新型相对于现有技术是非显而易见的，所谓进步是指该发明或者实用新型与现有技术相比能够产生有益的技术效果。判断发明或者实用新型对本领域的技术人员来说是否显而易见，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将该发明或者实用新型的区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对相应的技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得该发明或者实用新型专利技术。一、关于本申请权利要求1的创造性由于辉凌公司对以对比文件2作为最接近的现有技术不持异议，被诉决定及原审判决以对比文件2作为最接近的现有技术并无不当。辉凌公司主张被诉决定采用的对比文件2的内容并非同一技术方案。在评价创造性的过程中确定的最接近的现有技术应当是一项技术方案，不能是拼凑的技术方案。一项完整的技术方案是能够解决技术问题，实现技术效果的技术特征的协同，并不要求该技术方案的所有技术特征都必须记载在一份文献的同一个段落中,但某一文献中多个技术特征的拼凑不能构成一个完整的技术方案。本案中，对比文件2的实施例5B公开的溶液浓度为40mg地加瑞克／ml（2ml），落入了该专利权利要求20公开的不大于80mg/ml的地加瑞克浓度范围，因此，该实施例与权利要求20公开的技术方案并非不同的技术方案，实施例5B是权利要求20公开的技术方案的实施例之一。被诉决定和原审判决认定的最接近的现有技术并非技术特征的拼凑，而是是对比文件2公开的一项完整的技术方案。辉凌公司的相关上诉理由不能成立。对比文件2的权利要求20公开了地加瑞克浓度不大于80mg/ml，因此，对比文件2公开的技术方案与本申请权利要求1限定的地加瑞克浓度范围具有相同的端点，对比文件2相当于已经公开了权利要求1限定的起始剂量和维持剂量的浓度特征。权利要求1的试剂盒与对比文件2公开的试剂盒相比，其区别在于权利要求1的试剂盒中将地加瑞克分为起始剂量和维持剂量，并限定了维持剂量的施用时间距离起始剂量施用时间的天数。因此，本申请要解决的技术问题是如何使地加瑞克的浓度在较长时间内维持有效。本申请是通过设定起始剂量和维持剂量以及维持剂量的施用时间和天数来解决所要解决的技术问题的。本申请说明书也记载，本申请的目的在于改进地加瑞克的给药方案，延长给药间隔。而对比文件3中记载了一项II期临床试验，该试验开始时在患者皮下施用起始剂量200mg或240mg，然后每隔28天向三组患者分别施用80mg、120mg和160mg的药品作为维持剂量。该试验中，施用160mg作为维持剂量的患者的睾酮水平持续小于等于0.5ng/ml，达到了预期的治疗效果。因此，对比文件3给出了区分起始剂量以及维持剂量，以及大维持剂量对前列腺癌的疗效更好的技术启示。因此，对比文件3公开的200mg或者240mg的起始剂量以及间隔28天的用药时间间隔落入本申请权利要求1关于起始剂量以及用药时间的保护范围，在此基础上，对比文件3还给出了设定维持剂量以及较大维持剂量疗效较好的技术启示，而且，医生也会根据患者病情需要调整用药方法和给药间隔。因此，本领域技术人员无需付出创造性劳动就可以获得本申请权利要求1的技术方案。本申请权利要求1相对比对比文件2、3不具备创造性。辉凌公司主张本申请技术方案的维持剂量是浓度与用量共同起作用的主张，但本申请权利要求1中关于浓度的特征已经为对比文件2公开，对比文件2和对比文件3给出了维持剂量的用量的启示，本领域技术人员可以跟据需要选择相应的浓度和用量，本申请权利要求1的技术方案的技术效果是可以预期的，辉凌公司的相关上诉理由不能成立。二、从属权利要求2至9的创造性。本申请从属权利要求2-3进一步限定甘露醇的冷冻干燥物和溶剂，本申请从属权利要求5-7进一步限定了地加瑞克的浓度，从属权利要求4、8、9进一步限定了起始剂量和维持剂量及给药间隔，本领域技术人员在对比文件2的基础上结合对比文件3及本领域公知常识很容易获得以上从属权利要求的附加技术特征。因此，本申请从属权利要求2至9相对于对比文件2和对比文件3不具备创造性，辉凌公司的相关上诉理由不能成立。三、独立权利要求10、11的创造性。本申请独立权利要求10、11中的起始剂量的浓度被对比文件2公开，起始剂量的量及维持剂量的浓度也已经被对比文件3公开，维持剂量的量“480mg”和“360mg”是本领域技术人员结合对比文件3以及对比文件2给出的教导容易确定的。在上述对本申请权利要求1的评述基础上，本申请权利要求10、11相对于对比文件2、3以及公知常识的结合也不具备创造性。综上，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，本院予以维持。上诉人辉凌公司的上诉理由缺乏事实和法律依据，对其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项之规定，判决如下：驳回上诉，维持原判。一、二审案件受理费各人民币一百元，均由辉凌公司负担（均已交纳）。本判决为终审判决。审判长  岑宏宇审判员  戴怡婷审判员  马 军二〇一七年九月二十八日书记员  王婉晨