中华人民共和国北京市高级人民法院行 政 判 决 书(2017)京行终218号上诉人（原审原告）国立大学法人山形大学，住所地日本国山形县山形市小白川町一丁目4番**号。法定代表人小山清人，校长。委托代理人杨宏军，北京市金杜律师事务所律师。委托代理人牛蔚然，女，汉族，1983年2月22日出生，北京市金杜律师事务所专利代理人，住中华人民共和国北京市东城区东直门外大街***号**楼*单元***号。被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。法定代表人葛树，副主任。委托代理人朱茜，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人张恺佳，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。上诉人国立大学法人山形大学（简称山形大学）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2015）京知行初字第2793号行政判决，向本院提出上诉。本院于2017年1月6日受理后依法组成合议庭，于2017年3月9日公开开庭审理了本案。上诉人山形大学的委托代理人杨宏军、牛蔚然，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人朱茜、张恺佳到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。北京知识产权法院经审理查明：本申请系申请号为201080002750.2、名称为“具有二氟泼尼酯的黄斑水肿治疗用滴眼剂”的发明专利申请，其申请日为2010年7月14日，优先权日为2009年7月14日，公开日为2011年8月31日，申请人为山形大学。经实质审查，中华人民共和国国家知识产权局原审查部门于2013年3月26日作出驳回决定，驳回了本申请，其所依据的文本为山形大学于2010年3月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-79段（即第1-10页）、说明书摘要及其2012年9月10日提交的权利要求第1-10项。该驳回决定引用了两篇对比文件：对比文件1：US2009/0105245A1，公开日为2009年4月23日。对比文件1公开了糖皮质激素可以有效治疗黄斑水肿，糖皮质激素的实例包括二氟泼尼酯（参见说明书第[0087]段）；还教导了治疗或预防黄斑水肿的抗炎化合物可以局部给药，所述抗炎化合物包括糖皮质激素等（参见说明书第[0042]段）。其说明书第[0043]段记载：“已知一些3-苯甲酰基苯乙酸的衍生物，如奈帕芬胺，可以被局部给药以治疗眼后部病况，因为奈帕芬胺将穿透前段组织，并在视网膜和脉络膜中达到生物活性浓度。”其说明书第[0085]段记载：“医学界已经使用糖皮质激素治疗眼后部的某些疾病，特别是：Kenalog（曲安奈德）、CelestoneSoluspan（倍他米松磷酸钠）、甲基强的松龙（醋酸甲泼尼龙）、Decadro（地塞米松磷酸钠）、DecadronLA（醋酸地塞米松）和Aristocort（二醋酸去炎松）。这些产品通常通过球周注射给药用于治疗炎性病症。因为缺乏有效且安全的疗法，对通过玻璃体给药的方式使糖皮质激素治疗视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性（AMD）的兴趣与日俱增。”对比文件2：EP0878197A1，公开日为1998年11月18日。1、对比文件2公开了含有二氟泼尼酯的液体组合物（参见说明书第2页第1段），所述液体组合物可以是水包油型乳液（参见说明书第3页第54-55行），所述组合物优选用作对眼等局部给药的制剂，更优选是用作滴眼剂（参见说明书第4页第3段）。2、对比文件2公开了这样的液体剂型，当用于对眼等局部给药时，能够使二氟泼尼酯快速输布，分布均匀，减少副作用（参见说明书第2页第1段）。3、对比文件2公开了具体的含有二氟泼尼酯的液体组合物（参见实施例1）：100ml液体组合物中含有0.05g二氟泼尼酯（即浓度为0.05%w/v），还含有蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。4、对比文件2公开了滴眼液中二氟泼尼酯的浓度为0.005-0.1%（参见说明书第4页第21-22行）。山形大学对上述驳回决定不服,于2013年7月10日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了修改的权利要求书第1-8项和说明书第[0078]段。经形式审查合格，专利复审委员会依法受理了该复审请求，并向山形大学发出复审通知书。针对前述通知书，山形大学于2014年8月8日提交了意见陈述书，并提交了修改的权利要求第1-8项：“1.二氟泼尼酯的用途，用于制造治疗难治性黄斑水肿的滴眼剂，其中所述滴眼剂是乳液滴眼剂，包含二氟泼尼酯单独作为活性成分。2.如权利要求1所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v。3.如权利要求1所述的用途，其中所述滴眼剂包含0.005～0.1%w/v的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。4.如权利要求1所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v，所述滴眼剂的给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30～50μL。5.如权利要求1所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v，所述滴眼剂的给药期为1～4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30～50μL。6.如权利要求1所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30～50μL。7.如权利要求1所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v，所述滴眼剂的给药期不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30～50μL。8.如权利要求1所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005～0.1%w/v，所述滴眼剂的给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30～50μL。”2014年11月19日，专利复审委员会经审查作出第76364号复审请求审查决定（简称被诉决定）。专利复审委员会在该决定中认定：（一）关于审查文本被诉决定以山形大学于2010年3月30日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-77、79段、说明书摘要，2013年7月10日提交的说明书第78段，及2014年8月8日提交的权利要求第1-8项。（二）关于2000年8月25日第二次修正的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款对比文件2是最接近的现有技术。本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2相比的区别为：将含有二氟泼尼酯单独作为活性成分的液体组合物用于制备治疗难治性黄斑水肿，其实际解决的技术问题为提供二氟泼尼酯液体组合物的一种新用途。本领域技术人员在对比文件1的教导下有动机将二氟泼尼酯的乳液滴眼剂通过局部给药方式用于治疗黄斑水肿。而难治性黄斑水肿是指通过常规采用的疗法不能提供充分治疗的黄斑水肿，本领域技术人员有动机尝试将能够治疗黄斑水肿的药物用于治疗难治性黄斑水肿。因此，权利要求1的技术方案相对于对比文件1和2以及公知常识的结合是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请从属权利要求2-3进一步限定了滴眼剂中二氟泼尼酯的浓度，以及其他组分。在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。本申请从属权利要求4-8进一步限定了滴眼剂中二氟泼尼酯的浓度和滴眼剂的给药周期，给药频率，给药剂量。而滴眼剂的给药周期、给药频率、给药剂量属于医生的处方行为，为给药方法特征，对制药过程不产生影响。因此，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求4-8也不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。（三）对山形大学相关意见的评述对于山形大学陈述的意见，专利复审委员会认为：第一，虽然黄斑水肿是一种后眼部组织疾病，Durezol以往用于治疗前眼部组织疾病，对比文件2也仅教导了将含有二氟泼尼酯的乳液组合物使用到眼前腔，但是没有证据显示施用在眼前腔的制剂不能进入到后眼部组织，且在对比文件1教导了二氟泼尼酯能够治疗黄斑水肿的前提下，本领域技术人员有动机将尝试将二氟泼尼酯的乳液组合物采用滴眼剂的形式仍通过局部给药方式施用到眼前腔，并验证其是否能够治疗黄斑水肿，且本领域技术人员容易想到其很可能是有效的，即本领域技术人员有动机将对比文件1和2结合得到权利要求要求保护的技术方案；第二，虽然类固醇治疗黄斑水肿时一般通过玻璃体内注射或其它侵入性方法来进行，但是现有技术中也采用过滴眼液递送糖皮质激素治疗黄斑水肿，虽然其效果不佳，但面对不同的糖皮质激素，例如二氟泼尼酯，以及释放性能得到改善的剂型，例如乳液滴眼剂，本领域技术人员有动机尝试采用滴眼剂递送的方法治疗黄斑水肿，并验证其效果；第三，虽然对比文件1涉及的是两种药物的组合，但是在其教导糖皮质激素类抗炎性化合物，例如二氟泼尼酯可以治疗黄斑水肿时，并没有强调其必须通过与抗VEGF分子或受体酪氨酸激酶抑制剂的组合才能发挥疗效，而是单指出了糖皮质激素，例如二氟泼尼酯可以治疗黄斑水肿，即给出了单独使用糖皮质激素，例如二氟泼尼酯单独使用治疗黄斑水肿的教导。对于山形大学提交的证据，专利复审委员会认为：证据3指出了黄斑水肿是后眼部组织疾病，证据4说明了Durezol能够治疗前眼部组织的疾病，但其都不能构成二氟泼尼酯滴眼剂不能用于治疗后眼部组织疾病，例如黄斑水肿的技术偏见或相反教导；证据5公开了玻璃体内注射曲安奈德能有效治疗糖尿病性黄斑水肿，证据6公开了在黄斑水肿患者体内植入包含类固醇的玻璃体内植入物，但是其都不能构成二氟泼尼酯滴眼剂不能用于治疗黄斑水肿的技术偏见或相反教导。在此基础上，专利复审委员会决定：维持中华人民共和国国家知识产权局于2013年3月26日对本申请作出的驳回决定。山形大学不服专利复审委员会作出的被诉决定并提起诉讼，请求撤销被诉决定。在一审诉讼程序中，山形大学于2015年8月10日申请张俊杰研究员作为其专家辅助人。经查，张俊杰，男，1967年5月25日出生，河南省眼科研究所、河南省立眼科医院基础部主任，住中华人民共和国河南省郑州市金水区经三路7号院12号楼7号。张俊杰接受法庭询问时表示，其“自1989年至今从事的是眼科药理、眼部给药系统的研究，非临床研究，亦不做黄斑水肿的具体研究。通过滴眼剂进行滴眼给药，主要适用于眼睑、结膜、角膜以及眼前节疾病的治疗，一般不适用于眼后节疾病的治疗。在涉案专利申请日之前，就本人所知并经过文献检索，没有发现使用糖皮质激素通过滴眼给药途径能够有效治疗黄斑水肿或其他眼后节疾病的技术方案。二氟泼尼酯并非优选的治疗黄斑水肿的糖皮质激素药物。在涉案专利申请日之前，眼科医疗实践中已经存在糖皮质激素滴眼剂，但其并非治疗黄斑水肿等眼后节疾病。现有技术中存在与涉案专利申请相反的技术教导。本申请取得了预料不到的效果。”专利复审委员会表示：“张俊杰作为研究眼科药理、眼部给药系统的专家，并未研究过黄斑水肿，亦非糖皮质激素领域的专家，其专家证言不可采信。”此外，山形大学在一审诉讼中明确表示：1、若以对比文件2作为最接近的现有技术，则对被诉决定有关本申请权利要求1与对比文件2的区别技术特征的概括不持异议。2、认可对比文件1公开了糖皮质激素可以单独使用治疗黄斑水肿，但有严重的副作用。3、若本申请权利要求1不具备创造性，则仅坚持本申请从属权利要求4-8中“每次给药的剂量为30～50μL”具备创造性。北京知识产权法院认为，对比文件2可以作为与本申请相比最接近的现有技术，本申请权利要求1的技术方案相对于对比文件2和1以及公知常识的结合是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。鉴于山形大学明确表示若本申请权利要求1不具备创造性，则仅坚持本申请从属权利要求4-8中“每次给药的剂量为30～50μL”具备创造性。在已经认定权利要求1不具备创造性的情况下，法院对于专利复审委员会关于权利要求2、3不具有创造性的认定予以确认。本申请从属权利要求4-8中的“每次给药的剂量为30～50μL”属于医生的处方行为，为给药方法特征，对制药过程不产生影响。因此，在本申请权利要求1不具备创造性的情况下，前述技术特征亦不具备创造性。综上所述，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，审查程序合法。山形大学的各项诉讼主张均于法无据，依法不予支持。北京知识产权法院依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回国立大学法人山形大学的诉讼请求。山形大学不服原审判决并向本院提起上诉，请求撤销原审判决和被诉决定，其主要上诉理由为：本申请权利要求1具有创造性，在此基础上本申请其他权利要求均具有创造性；驳回决定确定最接近的现有技术是对比文件1，而专利复审委员会在被诉决定中将最接近的现有技术由对比文件1变更为对比文件2，同时引入了驳回决定未引入的对比文件1的0042段内容，原审法院又引入了对比文件1的0043段内容，存在引入新的事实和改变证据结合方式的程序错误并构成程序违法。专利复审委员会服从原审判决。本院经审理查明，原审法院已查明事实清楚，证据采信得当，且有本申请的原始文本及修改文本、对比文件、被诉决定及当事人陈述、笔录等证据在案佐证，证据充分，本院对原审法院查明的事实予以确认。此外，对比文件2译文“发明背景”部分的最后一句记载：“考虑到远离滴注部位（如外眼处）的地方（如内眼处）出现炎症的情况，需要找到一种能使有效量的二氟泼尼酯快速且均匀输布、而副作用较少的剂型。”上述事实，有对比文件1及当事人陈述、笔录等证据在案佐证。本院认为：根据《中华人民共和国立法法》第九十三条并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本案应适用2000年8月修正的专利法进行审理。专利复审程序是主审是针对驳回程序的救济，同时也在一定程度上构成对专利申请是否符合授权条件的审查程序的补充和延续。最接近的现有技术是指现有技术中与要求保护的发明最密切相关的一个技术方案，它是判断发明是否具有突出的实质性特点的基础，其通常可以是与要求保护的发明技术领域相同，所要解决的技术问题、技术效果或者用途最接近和/或公开了发明的技术特征最多的现有技术，或者虽然与要求保护的发明技术领域不同，但能够实现发明的功能，并且公开发明的技术特征最多的现有技术。为提高授权专利的质量和避免不合理地延长审批程序，专利复审委员会在不改变对比文件原有组合范围的情况下，在复审程序中适当改变原有证据组合方式，如在原有对比文件范围内重新确定最接近的现有技术，在不违反听证原则的情况下通常不会对申请人的权益造成实质性损害，故在一定程度上是可以接受的。本案中，对比文件2涉及的是含有二氟泼尼酯的液体组合物，其可用于眼、鼻、耳等的局部给药，在实施例1中也明确提及了二氟泼尼酯眼悬浮液，与本申请涉及含有二氟泼尼酯作为活性成分的滴眼剂的技术领域实质相同，且对比文件2相比于对比文件1公开了包括化合物、给药方式、剂型等在内的更多个与本申请一致的技术特征，故对比文件2可以作为评价本申请是否具备创造性的最接近现有技术。但是，原驳回决定采用对比文件1作为最接近的现有技术，并用对比文件1结合对比文件2及公知常识来评价本申请权利要求1的创造性，而专利复审委员会在评价本申请权利要求1的创造性时，虽然使用的证据依然是对比文件1、2结合公知常识，依据的对比文件范围没有变化，但专利复审委员会为了更加客观准确地评述本申请权利要求1的创造性，适当调整了证据的组合方式，将最接近的现有技术由对比文件1变更为对比文件2，并引入对比文件1的0042段以进一步完善其评述，并使得使被诉决定相关评述更加合理，逻辑性更加严密，更具有针对性和说服力，且没有超出山形大学对卷内证据技术内容的了解与预期。同理，原审法院引入对比文件1的0043段的内容，同样给予了各方当事人充分陈述意见的机会，不会对各方当事人的合法权益造成实质性损害。因此，山形大学有关被诉决定存在引入新的事实和改变证据结合方式的程序错误，以及原审法院审理程序违法的上诉理由依据不足，本院不予支持。专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”所谓实质性特点是指对本领域技术人员来说，该发明或者实用新型相对于现有技术是非显而易见的，所谓进步是指该发明或者实用新型与现有技术相比能够产生有益的技术效果。发明所实际解决技术问题的确定是判断本领域技术人员是否可以获得相应技术启示的基础。确定发明与最接近的现有技术相比所具有的区别技术特征，是确定涉案发明所实际解决的技术问题，进而判断本领域技术人员是否具有相应技术启示的基础。认定权利要求与最接近现有技术之间的区别技术特征，应当以权利要求记载的技术特征为准，而最接近现有技术的认定应当以对比文件公开的技术内容为准，该技术内容不仅包括明确记载在对比文件中的内容，而且包括对于所属技术领域的技术人员来说，隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。确定发明实际解决的技术问题，通常要在发明相对于最接近的现有技术存在的区别技术特征的基础上，由本领域技术人员在阅读本案专利说明书后，根据该区别技术特征在权利要求请求保护的技术方案中所产生的作用、功能或者技术效果等来确定。判断发明或实用新型对本领域的技术人员来说是否显而易见，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将该发明或者实用新型的区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对相应的技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得该发明或者实用新型专利技术。当上述区别技术特征为公知常识或为与最接近的现有技术相关的技术手段，或者为另一份对比文件披露的相关技术手段，且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明或者实用新型中为解决相关技术问题所起的作用相同，通常可以认定存在相应的技术启示。发明的技术效果是判断创造性的重要因素。如果发明相对于现有技术所产生的技术效果在质或量上发生明显变化，超出了本领域技术人员的合理预期，可以认定发明具有预料不到的技术效果。在认定是否存在预料不到的技术效果时，应当综合考虑发明所属技术领域的特点,尤其是技术效果的可预见性、现有技术中存在的技术启示等因素。本案中，鉴于山形大学明确表示若以对比文件2作为最接近的现有技术，则对被诉决定有关本申请权利要求1与对比文件2的区别技术特征的概括不持异议，故在本院认定对比文件2可以作为最接近的现有技术的情况下，本院确认本申请权利要求1与对比文件2的区别技术特征在于，将含有二氟泼尼酯单独作为活性成分的液体组合物用于制备治疗难治性黄斑水肿，其实际解决的技术问题为提供二氟泼尼酯液体组合物的一种新用途。首先，对比文件1公开了糖皮质激素（包括二氟泼尼酯）可以单独使用治疗黄斑水肿，而难治性黄斑水肿是指通过常规疗法不能充分治疗的黄斑水肿，因此本领域技术人员有动机尝试将能够治疗黄斑水肿的药物用于治疗难治性黄斑水肿。其次，对比文件1亦教导了治疗或预防黄斑水肿的糖皮质激素可以局部给药，其中并未明确限定局部给药的方式。尽管包括Kenalog（曲安奈德）、CelestoneSoluspan（倍他米松磷酸钠）、甲基强的松龙（醋酸甲泼尼龙）、Decadro（地塞米松磷酸钠）等在内的糖皮质激素系通过球周注射或者可以通过玻璃体给药的方式治疗黄斑水肿，但鉴于对比文件1所公开的奈帕芬胺能够穿透眼部的前段组织，在视网膜和脉络膜中达到生物活性浓度，从而可以被局部给药以治疗眼后部病况，因此，本领域技术人员并不会将二氟泼尼酯的用药方式仅局限于球周注射或玻璃体注射，也有动机尝试采用滴眼剂以局部给药的方式用于治疗黄斑水肿并验证其效果。再次，本申请与对比文件2的滴眼液的药物活性成分、制剂形式相同，其并未体现出取得预料不到的技术效果。同时，根据对比文件2的记载：“考虑到远离滴注部位（如外眼处）的地方（如内眼处）出现炎症的情况，需要找到一种能使有效量的二氟泼尼酯快速且均匀输布、而副作用较少的剂型”，其已经明确给出了将有效量的二氟泼尼酯输布到远离滴注部位（如外眼处）的地方（如内眼处）的启示。最后，虽然山形大学申请的专家辅助人在一审程序中出庭，但鉴于该专家辅助人从事的研究领域与本申请所涉领域相差较远，其亦未研究过黄斑水肿，且专利复审委员会对其专家证言的权威性提出了异议，原审法院亦认为该异议具有合理性，故对其所作证言不予采信并无不当。综上，本申请权利要求1的技术方案相对于对比文件2和1以及公知常识的结合是显而易见的，不具有发明专利应当具备的突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。鉴于山形大学在本申请权利要求1具有创造性的基础上主张本申请其他权利要求均具有创造性，故在本院认定本申请权利要求1不具有创造性的基础上，本申请其他权利要求也不具有创造性。山形大学有关本申请权利要求1具有创造性，在此基础上本申请其他权利要求均具有创造性的上诉理由依据不足，本院不予支持。综上，山形大学的上诉主张均缺乏事实及法律依据，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项之规定，判决如下：驳回上诉，维持原判。一、二审案件受理费各人民币一百元，均由国立大学法人山形大学负担（均已交纳）。本判决为终审判决。审 判 长  刘晓军代理审判员  樊 雪代理审判员  陈 曦二〇一七年九月十八日书 记 员  苗 兰