中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初4108号原告：诺华股份有限公司，住所地瑞士联邦巴塞尔里彻特街**。法定代表人：尼古拉斯·詹姆斯·芬尼，全球R&DIP平台和运营主管。（未到庭）法定代表人：伊恩·詹姆斯·希斯柯克，肿瘤学知识产权事务主管。（未到庭）委托诉讼代理人：贾士聪，北京市中咨律师事务所律师。（到庭）委托诉讼代理人：张朔，女，北京市中咨律师事务所专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐。（到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。（未到庭）委托诉讼代理人：陈晏晏，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）案由：发明专利驳回复审行政纠纷。被诉决定：第162306号复审决定（见附件）。被诉决定作出时间：2018年9月25日。本院受理时间：2019年4月15日。开庭审理时间：2020年5月21日。被诉决定系被告针对原告就申请号为201410286316.1的发明专利申请（以下简称本申请）所提复审请求而作出。被告在该决定中认为：本申请权利要求1、2不具备《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性，维持驳回决定。原告诉称：第一，被诉决定关于对比文件1公开的内容认定有误。对比文件1虽然公开了化合物A，但并未公开化合物A治疗肿瘤的用途，对比文件1以通式方式公开了一些新的雷帕霉素衍生物，概括了多种用途，并进一步说明并非通式（I）涵盖的所有化合物都能够用于a）至i)中的任意一种用途，因此，对比文件1中有关新化合物病症段落中的“所述新化合物”不能直接替换为通式（I）所涵盖的任何一个具体化合物，不能从对比文件1公开的内容获得何种化合物能够用于治疗何种疾病的信息。对比文件1明确公开的内容为化合物A是免疫抑制剂，用于a）治疗或预防器官或组织移植物排斥反应以及b）治疗和预防自身免疫性疾病和炎性疾病。因此，对比文件1公开了化合物A为免疫抑制剂，可用于移植排斥、自身免疫性疾病和炎性病症，从未公开化合物A可用于治疗肿瘤。第二，在被诉决定关于对比文件1公开内容认定错误的情况下，被诉决定认定的本申请权利要求1的区别技术特征及本申请实际解决的技术问题亦存在错误。本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于本申请权利要求1中化合物A用于治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤，而对比文件1中化合物A是免疫抑制剂，用于治疗或预防移植排斥、自身免疫性疾病和炎性病症。本申请实际解决的技术问题为提供化合物A的一种新用途，即治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤。第三，对比文件1没有公开化合物A可以用于治疗肿瘤，更不必说肾实体瘤。本领域技术人员基于对比文件1无法想到将化合物A用于治疗肾实体瘤。且诉讼证据3明确教导使用免疫刺激剂可以改善肾癌，本领域技术人员会避免使用与免疫刺激剂具有相反作用的免疫抑制剂来治疗肾癌。综上，本申请权利要求1具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，被诉决定认定事实不清，结论错误，请求法院判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出审查决定。被告辩称：第一，对比文件1中认为C40-0取代的新化合物对适应症i）无用，但并未排除对e）类疾病即肿瘤等增殖性疾病的用途。虽然对比文件1记载了根据化合物免疫抑制性大小不同，而对a）类、b）类和i）类疾病有适用和不适用之分，但本领域技术人员能够理解除了明确记载不适用的情形外，对比文件1中的化合物A对其余所列适应症均具有治疗作用。被诉决定关于对比文件1的公开内容、本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征以及实际解决的技术问题认定无误。第二，虽然对比文件1记载了化合物A等雷帕霉素衍生物作为免疫抑制剂的作用，并优选将其用于免疫疾病，但这并不阻碍本领域技术人员尝试将其用于癌症治疗。诉讼证据3记载的肾肿瘤与免疫应答相关，但不足以得出“免疫抑制剂导致肾肿瘤的产生”，因此并不存在直接的反向教导。虽然诉讼证据3并未明确其他几种与免疫应答相关的肿瘤的具体类型，但也说明与免疫应答相关并非肾实体瘤所独有的发病机制。雷帕霉素同时具有免疫抑制活性和抗肿瘤活性，这两种活性并非完全对立，本领域技术人员会根据两种活性强弱关系等多种因素综合考虑其适应症。第三，本申请并未记载化合物A治疗肾实体瘤的实验数据，仅验证了化合物抗肿瘤的作用机理。因VEGF与血管生成密切相关，大部分肿瘤均与血管异常增生相关，因此本申请推断出化合物A能够治疗包括肾实体瘤在内的多个肿瘤，与本领域技术人员在对比文件1公开内容基础上对化合物A治疗肿瘤的活性的预期是一致的，未超出本领域技术人员的预期。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，作出程序合法，审查结论正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：一、本申请（一）申请人：原告。（二）发明创造名称：癌症的治疗。（三）申请号：201410286316.1。（四）申请日：2002年2月18日。（五）优先权日：2001年2月19日。（六）本申请的权利要求及部分说明书内容：“1.40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素作为单一活性成分用于制备治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤的药物的用途。2.根据权利要求1的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素作为单一活性成分用于制备治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤的药物的用途，其中40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素被制备为以含10mg40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素和一种或多种可药用稀释剂或载体的单位剂量形式口服给药。”说明书第[0019]段记载“实体瘤”指除淋巴癌之外的肿瘤和/或转移灶(无论在何处)，例如脑或其它中枢神经系统肿瘤(如脑膜瘤、脑瘤、脊髓瘤、颅神经瘤和中枢神经系统其它部分的肿瘤，如恶性胶质瘤或髓胚细胞瘤)；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤(例如心脏、纵隔和胸膜、以及胸廓内其它器官的肿瘤、血管瘤和与血管组织有关的肿瘤)；排泄系统肿瘤(例如肾、肾盂、输尿管、膀胱、其它和未特别指出的泌尿器官)；胃肠道肿瘤(例如食道、胃、小肠、结肠、结肠直肠、直肠乙状结肠结合点、直肠、肛门、肛管)，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺及其它消化器官的肿瘤；头和颈；口腔(嘴唇、舌头、牙龈、口腔底部、腭和口腔的其它部分、腮腺和唾液腺其它部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨形窦、咽下部和嘴唇、口腔及咽的其它部位)；生殖系统肿瘤(例如外阴、阴道、子宫颈、子宫体、子宫、卵巢和女性生殖器官的其它部位、胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和男性生殖器官的其它部位)；呼吸道肿瘤(例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)；骨骼系统肿瘤(例如四肢的骨和关节软骨、骨关节软骨和其它部位)；皮肤肿瘤(例如皮肤恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、Kaposi’s肉瘤)；和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。二、对比文件对比文件1系WO9409010A1，公开日为1994年4月28日，公开了具有药用价值的雷帕霉素及其衍生物，具体公开了40-O-（2-羟基）乙基-雷帕霉素；所述化合物可作为单一活性成分用于制备治疗多种疾病的药物，所述疾病包括（vi）肿瘤或过度增殖性疾病。对比文件1还记载了测试抗肿瘤和抗多药耐药的试验方法（参见摘要、权利要求4、7和8，第8页第3段、第12页第2段-第13页第1段）。对比文件1说明书记载，“大多数本文所述的新化合物具有高度的免疫抑制性，尤其是在C40位上O-被取代的那些新化合物，这些新化合物在适应症a和b中特别有用，但是在适应症i中无用。具有较小的免疫抑制性的那些新化合物，尤其是仅在C28位上O-被取代的那些新化合物在适应症h和i中特别有用，但是较不优选适用于适应症a或b”以及新化合物的药理活性的测试方法“8.抗肿瘤和MDR活性”。诉讼证据3即附件1为“Immunotherapyforrenalcarcinoma:theoreticalbasisandcurrentstandardofcare”,PaulA.Vasey,BlackwellScienceLtdBrJClinPharmacol,2000年，第50期,第521-529页,英文，复印件共9页。附件1第521页第2段记载“可能内在的‘宿主因素’或免疫应答可能与肾肿瘤的机理相关，在长期使用免疫抑制疗法的器官移植患者中观察到肾肿瘤的案例增加，支持了上述假设”。第527页最后一段记载“外来的细胞因子发挥的免疫刺激作用能够治疗疾病例如肿瘤”。三、其他事实诉讼过程中，原告向本院提交了诉讼证据4、5，证明血管生成对于实体瘤例如肾癌非常重要、VEGF促进血管生成这一事实系现有技术。原告还向本院提交了诉讼证据10-13，证明雷帕霉素是对化学修饰敏感的化合物，不同雷帕霉素衍生物活性各异。根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定，本申请公开文本，对比文件1，诉讼证据3-5、10-13及当事人陈述在案佐证。本院认为：鉴于本专利的申请日在2009年10月1日前，依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的相关规定，本案应适用2001年实施的《中华人民共和国专利法》（以下简称2001年专利法）进行审理。根据双方当事人的主张，本案的争议焦点为被诉决定关于对比文件1记载的内容是否存在事实认定错误，本申请权利要求1与对比文件1相比的区别技术特征以及本申请实际解决的技术问题的认定是否正确以及本申请权利要求1是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。2001年专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”发明具有突出的实质性特点，是指对本领域技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。发明有显著的进步，是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。一、关于对比文件1是否公开了化合物A能够用于治疗肿瘤，本申请权利要求1与对比文件1相比的区别技术特征以及本申请实际解决的技术问题认定是否正确根据对比文件1公开的内容，其发明目的在于改善雷帕霉素的难溶性等物理特性，对雷帕霉素进行结构改造获得一系列衍生物，以获得更高的稳定性和生物利用度，上述衍生物具有和雷帕霉素相同的主环结构单元，本领域技术人员会认为此类改善物理特性的衍生物具有和基础化合物雷帕霉素相同或相似的药理学活性。此外，对比文件1记载了新的衍生物的适应症中包括“e）治疗增殖性疾病，例如肿瘤”。因此，雷帕霉素是现有技术已知的兼具免疫抑制、抗肿瘤和抗真菌活性的化合物。对比文件1记载了“大多数本文所述的新化合物具有高度的免疫抑制性，尤其是在C40位上O-被取代的那些新化合物，这些新化合物在适应症a和b中特别有用，但是在适应症i中无用。具有较小的免疫抑制性的那些新化合物，尤其是仅在C28位上O-被取代的那些新化合物在适应症h和i中特别有用，但是较不优选适用于适应症a或b”，从上述记载的内容可以看出，该记载并未显示何种具体衍生物能够或不能用于何种疾病的治疗，即使提及C40位上O-被取代的新型化合物，也仅能说明不适用于适应症i，对于是否不适用于适应症e并未提及。抗肿瘤是现有技术已知的雷帕霉素的重要适应症之一，对比文件1亦记载了新化合物的药理活性的测试方法“8.抗肿瘤和MDR活性”。即使对比文件1没有以化合物A为测试物具体测定其抗肿瘤效果，本领域技术人员可以根据雷帕霉素的抗肿瘤作用和对比文件1记载的衍生物的适应症范围认定化合物A具有抗肿瘤作用。因此，被诉决定认定对比文件1公开的内容无误，原告关于被诉决定认定对比文件1公开了化合物A能够用于治疗肿瘤属事实认定错误的主张，缺乏依据，本院不予支持。在此基础上，被诉决定关于本申请权利要求1与对比文件1相比的区别技术特征以及实际解决的技术问题认定正确，本院予以确认，即区别技术特征为本申请权利要求1中化合物A用于治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤，而对比文件1中化合物A用于治疗包括肿瘤在内的多种疾病。本申请实际解决的技术问题是提供化合物A治疗一种具体肿瘤的用途。原告关于被诉决定认定对比文件1公开内容认定有误进而区别技术特征及实际解决的技术问题均有误的主张，缺乏依据，本院不予支持。二、关于本申请权利要求1是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性本案中，诉讼证据3记载了一些采用干扰素-a（IFA）治疗肾癌的尝试，以及“在接受器官移植长期免疫抑制治疗的患者中观察到的肾癌病例的增加”，但诉讼证据3整体上不能使本领域技术人员获得“凡是具有免疫抑制活性的化合物都不能被用于肾癌治疗”的反向教导。且诉讼证据3作为一篇综述性文献，其公开的内容不能形成免疫抑制剂无法用于治疗肾癌的普遍教导，亦不会阻碍本领域技术人员基于雷帕霉素的抗肿瘤作用将其衍生物化合物A用于治疗包括肾癌在内的肿瘤的动机。此外，本申请公开了式I化合物治疗实体瘤，说明书第[0019]段记载的实体瘤几乎囊括了本领域已知的各个器官或系统的实体肿瘤，并未体现为治疗肾实体瘤筛选特别适用的化合物的意图和为此付出的创造性劳动，具体实施方式部分“A.2抗血管生成活性”是和很多实体瘤的治疗相关的机理，并未由此体现化合物A特别适用于治疗肾实体瘤，说明书中亦未记载和实验证实将化合物A用于治疗肾实体瘤能够取得预料不到的技术效果。综上，本领域技术人员基于对比文件1公开的内容，有动机将其中的优选化合物A用于抗肿瘤，而肾实体瘤是常见的肿瘤类型，本领域技术人员对于化合物A治疗肾实体瘤的效果有合理的成功预期，即使验证该治疗效果需要一定的累积性实验劳动，亦无需付出创造性劳动。故本申请权利要求1不具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性，基于相同的理由，本申请权利要求2亦不具备创造性。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律、法规正确，审查程序合法。原告的诉讼理由不能成立，本院不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告诺华股份有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币100元，由原告诺华股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，诺华股份有限公司可在本判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币100元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  张晓津人民陪审员  芮玉奎人民陪审员  白志昀二〇二〇年六月二十九日法官 助理  范晓玉技术调查官刘桂英书记员张秋影附件：国家知识产权局专利复审委员会复审请求审查决定（第162306号）一、案由本复审请求涉及申请号为201410286316.1，名称为“癌症的治疗”的发明专利申请(下称本申请)。本申请的申请人为诺华股份有限公司，申请日为2002年02月18日，最早优先权日为2001年02月19日，公开日为2014年10月29日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年03月21日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2014年06月24日分案递交日提交的说明书第1-160段（即第1-23页）、说明书摘要以及2016年04月08日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素作为单一活性成分用于制备治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤的药物的用途。2.根据权利要求1的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素作为单一活性成分用于制备治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤的药物的用途，其中40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素被制备为以含10mg40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素和一种或多种可药用稀释剂或载体的单位剂量形式口服给药。”驳回决定认为，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1（WO9409010A1，公开日为1994年04月28日）相比，区别特征在于：权利要求1限定了将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素用于治疗肾实体瘤。本申请实际解决的技术问题是将上述化合物用于具体肿瘤的治疗。对比文件1已经公开了包括上述化合物在内的通式I化合物可治疗包括卵巢癌在内的肿瘤，在此基础上为了扩大化合物抗肿瘤的应用范围，本领域技术人员容易想到将其用于其他实体瘤的治疗，并对其活性进行验证，而由本申请说明书也无法看出化合物对于肾实体瘤的治疗获得了任何预料不到的技术效果。因此权利要求1相对于对比文件1不具备创造性。权利要求2进一步要求对活性成分的含量、给药方式做出限定，该内容是本领域常规技术，因此权利要求2也不具备创造性。申请人诺华股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年06月29日向专利复审委员会提出了复审请求，并未对申请文件进行修改，同时提交了附件1-7。复审请求人认为，1）对比文件1公开了雷帕霉素衍生物作为免疫抑制剂，具有高度免疫抑制性。免疫抑制剂会引起肾癌，先天免疫在机体抵抗癌症中发挥关键作用，且已知利用免疫系统抗击癌症(特别包括肾肿瘤)是有效的（参见附件1）。因此不会引导本领域技术人员将化合物A用于治疗肾实体瘤。2）对比文件1仅记载了化合物A可用于治疗多种大类疾病，并没有列出具体的疾病，也没有公开化合物的活性的试验结果。本领域技术人员没有动机，且不能预期治疗肾实体瘤的效果。3）本申请说明书中记载了化合物A对肺肿瘤等多个肿瘤以及抗血管生成、抗VEGF的试验结果，显示了化合物A对癌症的有效性。附件2可证明依维莫司（即化合物A）是强效的，能改善肾实体瘤患者的无进展生存；附件7证明依维莫司通过抑制VEGF来抑制肾实体瘤；附件6证明依维莫司除具有VEGFR抑制作用外还具有抗新血管生成的效力；附件3-5证实VEGF和肾细胞癌的关系。因此附件2-6进一步佐证说明书中关于化合物A通过抑制VEGF能够治疗肾细胞癌。因此，本申请的申请文件提供的相关数据在申请日时能够使本领域技术人员确信化合物A能够有效治疗肾实体瘤，而对比文件1并未公开该内容，因此本申请具备创造性。复审请求人提交的附件1-7为：附件1：“Immunotherapyforrenalcarcinoma:theoreticalbasisandcurrentstandardofcare”,PaulA.Vasey,BlackwellScienceLtdBrJClinPharmacol,2000年，第50期,第521-529页,英文，复印件共9页；附件2：“Roleofeverolimusinthetreatmentofrenalcellcarcinoma”,SabyGeorge等，TherapeuticsandClinicalRiskManagement,2009年，第5期，第699-706页，英文，复印件共8页；附件3：“Expressionofvascularendothelialgrowthfactorinrenalcellcarcinomaandtherelationtoangiogenesisandp53proteinexpression”,JiShinLee等，JournalorSurgicalOncology,2001年，第77期，第55-60页，英文，复印件共6页；附件4：“SU5416intreatingpatientswithmetastatickidneycancerthathasnotrespondedtoprevioustreatment”,https://Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00009919?term=NCT00009919&…，英文，复印件共4页；附件5：“PhaseIsafetyandpharmacokineticstudyofrecombinanthumananti-vascularendothelialgrowthfactorinpatientswithadvancedcancer”,M.S.Gordon等，JournalofClinicalOncology,2001年2月，第19卷第3期，第843-850页，英文，复印件共8页；附件6：“mTorinhibitorRAD001(everolimus)hasantiangiogenic/vascularpropertiesdistincefromaVEGFRtyrosinekinaseinhibitor”,HeidiA.Lane等，ClinCancerRes,2009年3月，第15卷第5期，第1612-1622页，英文，复印件共11页；附件7；AnnexI：summaryofproductcharacteristicsforAfinitor，英文，复印件共49页。经形式审查合格，专利复审委员会于2017年07月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人的意见不具备说服力，因而坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。合议组于2018年05月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-2相对于对比文件1不具备创造性。针对请求人的意见，复审通知书认为：1）附件1并未具体提及对比文件1的化合物A具有导致肾肿瘤的作用。本领域技术人员知道，雷帕霉素作为化合物A的原型化合物，具有免疫抑制活性的同时也具有抗肿瘤活性，可见免疫抑制和肿瘤产生并没有必然联系。另一方面，在医药领域，大部分药物都可能产生不期望的副作用，本领域技术人员会权衡利弊并且采用必要的制剂手段等本领域常用技术来尽量减少副作用的产生。因此在对比文件1明确公开了包括化合物A在内的雷帕霉素衍生物可治疗的疾病包括肿瘤和增殖性疾病的前提下，本领域技术人员有动机将化合物A用于治疗具体的肿瘤。2）肾实体瘤是常见的肿瘤之一，本申请说明书中也涵盖了人体中大部分器官发生的肿瘤，并未记载肾实体瘤与其他实体瘤相比有何特殊之处，附件2-7也未能证明这一点。如上文所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上将化合物A用于治疗常见肿瘤如肾肿瘤是显而易见的。另一方面，本申请说明书仅泛泛提到了肾实体瘤，并未记载和证实化合物A对肾实体瘤具有治疗效果。附件2-7中记载了化合物A治疗肾实体瘤相关的机理以及一些实验结果能够佐证化合物A具有治疗肾实体瘤的活性，然而仅是对本领域技术人员基于对比文件1的合理预期的进一步验证，其并不能证明本申请具备创造性。复审请求人于2018年06月08日提交了意见陈述书和附件8（“SDZRAD,anewrapamycinderivative”,WalterSchuler等，Transplantation,1997年7月15日，第64卷第1期，第36-42页）。复审请求人没有对专利申请文件进行修改。复审请求人认为：对比文件1没有记载关于化合物抗肿瘤的效果数据，也没有记载其对血管生成的效果。对比文件1没有公开肾实体瘤的治疗用途。对比文件1认为所述化合物特别适用于适应症a和b（器官移植排斥作用和自体免疫疾病或炎症），强调其作为免疫抑制剂的作用而并非治疗肿瘤的效果。而根据附件1的教导,本领域技术人员不会将免疫抑制剂用于治疗肾肿瘤，因为免疫抑制在肾肿瘤中是个显著的问题，但对于其他肿瘤却并非必然。因此本领域技术人员没有动机在对比文件1的基础上将化合物A用于治疗肾实体瘤。另一方面，本申请说明书实施例A2、B6和B7提供了与化合物A治疗肾实体瘤相关的数据，附件2-7支持了这一说法。化合物A的抑制血管生成是已知的治疗肾实体瘤的机理，附件2-7表明本领域技术人员根据公知常识能够知悉抑制血管生成对于治疗肾实体瘤的意义。因此从说明书中本领域技术人员能够预期化合物A对肾实体瘤的治疗效果。此外，请求人在之前提交了包括化合物A的抗血管生成效果在内的补充实验数据，这些数据在申请日之前产生，与肾实体瘤高度相关，并在稍后得到验证并在临床中应用（参见附件2和7）。附件8中教导化合物A在体内不会转化成雷帕霉素，其对FKBP12的亲和力更低，本领域技术人员没有动机去寻找对靶向亲和力更低的化合物。在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。二、决定的理由1、审查文本的认定复审请求人在复审阶段未对申请文件进行修改，因此本复审决定所针对的文本与驳回决定所针对的文本相同，即2014年06月24日分案申请递交日提交的说明书第1-160段、说明书摘要以及2016年04月08日提交的权利要求第1-2项。2、关于专利法第22条第3款创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。权利要求1请求保护40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素作为单一活性成分用于制备治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤的药物的用途。对比文件1公开了具有药用价值的雷帕霉素及其衍生物，具体公开了40-O-（2-羟基）乙基-雷帕霉素；所述化合物可作为单一活性成分用于制备治疗多种疾病的药物，所述疾病包括（vi）肿瘤或过度增殖性疾病。对比文件1还记载了测试抗肿瘤和抗多药耐药的试验方法（参见摘要、权利要求4、7和8，第8页第3段、第12页第2段-第13页第1段）。由此可见，对比文件1已公开与本申请相同的化合物40-O-（2-羟基）乙基-雷帕霉素（下称化合物A）及其作为单一活性成分制备治疗肿瘤等疾病的制药用途。本申请权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中化合物A用于治疗除淋巴癌以外的肾实体瘤，而对比文件1中化合物A用于治疗包括肿瘤在内的多种疾病。根据说明书的记载，本申请涉及雷帕霉素衍生物，尤其是化合物A的用途，包括治疗实体瘤的用途。其中实体瘤涉及多个系统和身体器官中发生的肿瘤，例如脑或其它中枢神经系统肿瘤（如脑膜瘤、脑瘤等）、头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤（例如心脏、纵隔和胸膜等）；排泄系统肿瘤（例如肾、肾盂等）；胃肠道肿瘤（例如食道、胃、小肠等）等等。在试验部分，记载了使用化合物A进行的多个体内/体外试验，结果表明：化合物A与顺铂、吉西他滨等抗癌药物联合给药对肺肿瘤、表皮肿瘤、结肠肿瘤细胞存在协同作用；化合物A可抑制HUVEC的增殖，特别对抗VEGF-诱导的增殖有效；化合物A在体内对人肺肿瘤、表皮肿瘤、胰腺肿瘤具有抑制活性；化合物A与阿霉素/顺铂联合给药分别对表皮肿瘤、肺肿瘤具有抑制活性；化合物A能够在体内减少肿瘤的血管密度，抗血管生成。然而说明书并未记载雷帕霉素衍生物尤其是化合物A治疗肾实体瘤的相关实验结果，由此可见，本申请实际解决的技术问题是提供化合物A治疗一种具体肿瘤的用途。对比文件1已公开了化合物A作为单一活性成分或联合其他组分可治疗包括肿瘤在内的多种疾病，本领域技术人员在对比文件1的基础上有动机将化合物A用于治疗具体的肿瘤。而非淋巴癌的肾实体瘤是本领域常见的肿瘤之一，因此本领域技术人员有动机将化合物A作为单一活性成分用于治疗非淋巴癌的肾实体瘤。因此，权利要求1相对于对比文件1是显而易见的，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2进一步限定化合物A被制备为以含10mg40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素和一种或多种可药用稀释剂或载体的单位剂量形式口服给药。对比文件1已公开了化合物A可与药学上可接受的载体或稀释剂制成药物组合物，可制成适当的剂型用于口服，合适的口服剂量可以是1-10mg（参见权利要求4、7和8，说明书第8页第4段）。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2也不具备创造性。针对复审请求人的意见，合议组认为：1）对比文件1中虽然没有记载化合物A对具体肿瘤的治疗效果的验证数据，然而其说明书部分已清楚记载可治疗包括肿瘤在内的多种疾病。虽然对比文件1中还记载了化合物A等雷帕霉素衍生物作为免疫抑制剂的作用，并且优选将其用于免疫疾病，但这并不会阻碍本领域技术人员尝试将其用于治疗肿瘤。复审请求人认为附件1不会引导本领域技术人员将化合物A用于治疗肾实体瘤。合议组认为，附件1中第521页第2段记载了“可能内在的“宿主因素”或免疫应答可能与肾肿瘤的机理相关，在长期使用免疫抑制疗法的器官移植患者中观察到肾肿瘤的案例增加，支持了上述假设”。在第527页最后一段记载了“外来的细胞因子发挥的免疫刺激作用能够治疗疾病例如肿瘤”。可见，附件1认为肾肿瘤与免疫应答相关，而未记载免疫抑制可导致肾肿瘤。而且肾肿瘤的发生可能与多种因素相关，在接受免疫抑制疗法的器官移植患者中肾肿瘤增加并不能证明肾肿瘤与免疫抑制剂呈直接对应的关系，因此在这一点上附件1并不存在直接的反向教导。另一方面，附件1也记载了有多种种类的肿瘤与免疫应答相关（参见第523段左栏第2段），且本领域已知细胞因子IFA和IL-2都具有普遍的抗肿瘤活性，因此在与免疫系统相关这一点上，肾肿瘤与其他多种肿瘤相比并不特殊。此外，药物可具有多种活性，例如雷帕霉素作为化合物A的原型化合物，具有免疫抑制活性的同时也具有抗肿瘤活性。本领域技术人员会根据两种活性之间的强弱关系等多种因素综合考虑来决定将其用于相应的用途。附件1中没有提及化合物A更没有将其与导致肾肿瘤联系起来，因此在对比文件1明确公开了包括化合物A在内的雷帕霉素衍生物可治疗的疾病包括肿瘤和增殖性疾病的前提下，本领域技术人员有动机将化合物A用于治疗具体的肿瘤。本申请说明书实施例A2结果表明化合物A对HUVEC中的VEGF诱导的增殖有效，实施例B6表明在黑素瘤小鼠中，化合物A能够减小原发肿瘤和转移瘤中的血管密度，实施例B7表明化合物A单用或与其他抗血管生成药联合使用能够减小黑素瘤小鼠模型中原发肿瘤的尺寸。这些试验仅仅是对化合物A的作用机理的验证。复审请求人引用附件2来试图证明依维莫司对肾实体瘤的治疗效果，引用附件3-5试图证明VEGF抑制剂与肾细胞癌之间的关联，引用附件6试图证明依维莫司（即化合物A）具有抗肿瘤和抗血管新生的效果，引用附件7试图证明依维莫司通过抑制VEGF-诱导的增殖来治疗肾实体瘤，从而希望证明化合物A对肾实体瘤的治疗效果。然而附件2和附件6的公开日期是2009年，附件4的公开日期不明，但是根据附件4中的最后更新日期（lastupdated）为2013年1月22日判断，在此复审阶段中提交的附件4的公开日期应当晚于最后更新日期，也晚于本申请的优先权日，附件7是依维莫司的说明书，并未记载公开日期，不能证明其在本申请优先权日之前公开，因此附件2、4、6和7相对于本申请来说不是现有技术。即使对附件2-7的内容加以考虑，并结合上述本申请说明书实施例，从抗血管生成、对VEGF的抑制作用来推断出化合物A对肾实体瘤的治疗作用，也仅是对本领域技术人员基于对比文件1的合理预期的进一步验证，其并不能证明本申请具备创造性。因为本领域技术人员知晓肿瘤与血管生成之间具有密切联系，肿瘤的发展、转移的过程中离不开异常的血管新生，本申请仅仅是验证了化合物A治疗肿瘤的作用机理，并根据该机理推测其可对多种具体肿瘤产生治疗效果，而这一效果本领域技术人员在对比文件1的启示下已有预期。附件8记载了SDZRAD（即化合物A）是雷帕霉素的衍生物，具有免疫抑制作用，能抑制器官抑制的排斥反应。化合物A的作用机理与雷帕霉素类似，能够阻断p70S6酶从而具有抑制生长作用（参见附件8第40页右栏第1段）。由此可见，附件8关注的是化合物A作为免疫抑制剂的活性，而并非抑制肿瘤的活性，其对FKBP12的抑制效果较弱并不能直接得出其对肾实体瘤的效果也较差的结论。因此在对比文件1公开内容的基础上，本领域技术人员仍有动机将化合物A用于治疗肾实体瘤。基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。三、决定维持国家知识产权局于2017年03月21日对本申请作出的驳回决定。如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。合议组组长：刘洪尊主审员：陈晏晏参审员：潘珂专利复审委员会