中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初4564号原告霍夫曼-拉罗奇有限公司，住所地瑞士联邦共和国巴塞尔市格伦查赫街124号。授权代表约翰·拜耶尔曼。授权代表安东尼奥·纳托利。委托代理人柳春琦，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人。委托代理人程金山，中科专利商标代理有限责任公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。委托代理人林琳，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告霍夫曼-拉罗奇有限公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局原专利复审委员会（简称专利复审委员会）做出的第167250号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后依法组成合议庭，并于2019年11月21日公开开庭进行了审理。原告霍夫曼-拉罗奇有限公司的委托诉讼代理人柳春琦、程金山，被告国家知识产权局的委托代理人林琳、刘洪尊到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对霍夫曼-拉罗奇有限公司就其申请号为201510024021.1、名称为“手性顺式-咪唑啉类”的发明专利申请（简称本申请）所提复审申请而做出的，专利复审委员会认定：本申请权利要求1要求保护的化合物与对比文件1实施例6的化合物相比，二者的区别特征在于：（1）二者在咪唑啉2位的取代基不同，权利要求1中是取代的吡啶-3基，对比文件1中是相同取代的苯基；（2）权利要求1的化合物具有基团，而对比文件1化合物中相应基团为哌啶-1-基。经核实，本申请权利要求1所要求保护的化合物即是本申请说明书实施例136的标题化合物。对于所要解决的技术问题，本申请说明书第2页第21-30行中记载为提供顺式-咪唑啉类，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂，在无细胞和基于细胞的试验中，本申请的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍，因此，所述化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。进一步地，在本申请说明书第164-165页实施例217的体外活性试验中记载所述化合物的生物活性的IC50在约0.005μM至约2μM范围内，同时提供了实施例4、9、22、29、40的IC50分别为0.046、0.178、0.031、0.252、0.077μM，未提供实施例136的具体IC50值。由此可见，本申请权利要求1实际解决的技术问题是如何丰富可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物库。对于上述区别特征（1），对比文件2给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，其咪唑啉2位的取代基可以是取代苯基或取代吡啶-3-基的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到将对比文件2给出的该技术启示结合于对比文件1所公开的化合物，将其咪唑啉2位的取代基由取代苯基替换为取代吡啶-3-基，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。对于区别特征（2），对比文件1中给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，可以将其实施例6化合物中的哌啶-1-基替换为的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到将对比文件1给出的该技术启示结合于其实施例6化合物，将哌啶-1-基替换为，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点，因而不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）规定的创造性。将本申请权利要求2要求保护的化合物与对比文件1实施例6的化合物相比，二者的区别特征在于：（1）二者在咪唑啉2位的取代基不同，权利要求2中是取代的吡啶-3基，对比文件1中是相同取代的苯基；（2）权利要求2的化合物具有基团-CH2CONH2，而对比文件1的化合物中相应基团为氢。经核实，本申请权利要求2所要求保护的化合物即是本申请说明书实施例181的标题化合物。本申请说明书中未提供实施例181的具体IC50值。基于与意见1中相同的分析，权利要求2实际解决的技术问题是如何丰富可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物库。对于区别特征（1），如意见1中所述，对比文件2给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，其咪唑啉2位的取代基可以是取代苯基或取代吡啶-3-基的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，可显而易见地想到将对比文件2给出的该技术启示结合于对比文件1所公开的化合物，将其咪唑啉2位的取代基由取代苯基替换为取代吡啶-3-基，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。对于区别特征（2），当本领域技术人员阅读对比文件1权利要求1基团定义时会意识到在保持骨架结构不变的情况下，R基团为多种不同的酰胺基团时，所述化合物仍然具有相当的抗癌活性，在此基础上，当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到选用其他类似的酰胺基团作为R（例如权利要求2中的-CH2CONH2）来替换氢，并且，本领域技术人员也能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求2要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求2不具备突出的实质性特点，因而不具备专利法规定的创造性。在权利要求1或2要求保护的化合物不具备创造性的情况下，权利要求3-6也不具备创造性。因此，被诉决定维持了原驳回决定。原告霍夫曼-拉罗奇有限公司诉称：本申请权利要求具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，符合专利法第二十二条第三款的规定。被告认定事实错误，适用法律错误，请求法院撤销被诉决定，并判令被告重新做出复审决定。被告国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见。被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明:本申请涉及申请号为201510024021.1、名称为“手性顺式-咪唑啉类”的发明专利申请，申请人为霍夫曼-拉罗奇有限公司，申请日为2008年9月30日，优先权日为2007年10月9日，分案申请递交日为2015年1月16日，公开日为2015年6月17日。2017年8月1日，国家知识产权局原审查部门发出驳回决定驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.化合物，其为：2-{4-[(4S,5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。2.化合物，其为：2-{1-[(4S,5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。3.药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物和药用赋形剂。4.根据权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症。5.根据权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。6.根据权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。”2017年11月15日，霍夫曼-拉罗奇有限公司向专利复审委员会提出了复审请求，未修改申请文件。2017年12月6日，专利复审委员会受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。2018年7月5日，专利复审委员会发出复审通知书。2018年10月10日，霍夫曼-拉罗奇有限公司提交意见陈述书，未修改申请文件。2018年12月6日，专利复审委员会做出被诉决定。被诉决定所依据的对比文件如下：对比文件1：WO2007063013A1，公开日为2007年6月7日。经查，首先，对比文件1公开了具有治疗癌症活性的式(I)化合物（参见对比文件1说明书摘要以及权利要求1），以及落入该通式范围内的具体化合物（参见对比文件1说明书第39页实施例6）。其次，对比文件1还公开所述化合物是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂，在无细胞和基于细胞的试验中，所述化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍，因此，所述化合物可以是有效和选择性的抗癌剂（参见对比文件1说明书第2页最后1段到第3页第1段），在说明书第174-175页实施例204的体外活性试验（该体外活性试验与本申请中所使用的体外活性试验相同）中记载所述化合物的生物活性的IC50在约1nM至约1000nM（即约0.001μM至约1μM）范围内，同时提供了实施例5、6、8、35、177、190的IC50分别为0.019、0.344、0.046、0.017、0.107、0.048μM。最后，对比文件1公开了其式(I)中的R3可以为-C(=O)R7，R7可以选自ii)1-哌啶基或iv)式的取代哌嗪基，其中R可以选自m)-CH2-CO-Rh，Rh可以为-N(CH2CH2OCH3)2、-CONH2、-NHCOCH3、-NHCOCH2NH2（参见对比文件1权利要求1）。并且，对比文件1所公开的化合物也是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂，是有效和选择性的抗癌剂，在对比文件1说明书第174-175页实施例204的体外活性试验（该体外活性试验与本申请中所使用的体外活性试验相同）中记载所述化合物的生物活性的IC50在约1nM至约1000nM（即约0.001μM至约1μM）范围内，这与本申请说明书中所记载的IC50值范围（约0.005μM至约2μM）存在交叠，同时，对比文件1还提供了其实施例5、6、8、35、177、190的IC50分别为0.019、0.344、0.046、0.017、0.107、0.048μM。对比文件2：WO2007082805A1，公开日为2007年7月26日。经查，对比文件2首先公开了具有与对比文件1相同的二芳基咪唑啉骨架结构的式I化合物，其中环A可以为，Y和Z独立地选自碳和氮，对比文件2说明书实施例2中还公开了具体化合物（参见对比文件2说明书摘要、说明书第20页以及权利要求1）。其次，对比文件2所公开的化合物也是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂，同样可用作抗癌剂，在对比文件2说明书实施例47的体外活性试验（该体外活性试验与本申请中所使用的体外活性试验相同）中记载所述化合物的生物活性的IC50在约0.030μM至约7μM范围内，这与本申请说明书中所记载的IC50值范围（约0.005μM至约2μM）存在交叠。最后，对比文件2中还提供了其实施例6、17、20、34、36的IC50分别为2.890、0.677、0.046、0.110、0.054μM（参见对比文件2说明书第3页第5-10行以及第54-55页）。在本案开庭审理过程中，霍夫曼-拉罗奇有限公司当庭表示，其对于被诉决定之“一、案由”、“二、决定的理由”之“（一）审查文本的认定”部分均无异议。上述事实，有经过庭审质证的本申请文本、各方当事人提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。发明有突出的实质性特点，是指对所属技术领域的技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。发明有显著的进步，是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。例如，发明克服了现有技术中存在的缺点和不足，或者为解决某一技术问题提供了一种不同构思的技术方案，或者代表某种新的技术发展趋势。发明是否具备创造性，应当基于所属技术领域的技术人员的知识和能力进行评价。一方面，其应能知晓申请日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，但不具有创造能力。另一方面，如果所要解决的技术问题能够促使本领域的技术人员在其他技术领域寻找技术手段，其也应具有从该其他技术领域中获知该申请日之前的相关现有技术、普通技术知识和常规实验手段的能力。本院将基于前述法律规定，结合原告在庭审过程中发表的相关意见，对本申请予以评述。本案中，本申请权利要求1要求保护的化合物与对比文件1实施例6的化合物相比，二者的区别特征在于：（1）二者在咪唑啉2位的取代基不同，权利要求1中是取代的吡啶-3基，对比文件1中是相同取代的苯基；（2）权利要求1的化合物具有基团，而对比文件1化合物中相应基团为哌啶-1-基。对此，本申请权利要求1所要求保护的化合物即是本申请说明书实施例136的标题化合物。对于所要解决的技术问题，本申请说明书第2页第21-30行中记载为提供顺式-咪唑啉类，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂，在无细胞和基于细胞的试验中，本申请的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍，因此，所述化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。进一步地，在本申请说明书第164-165页实施例217的体外活性试验中记载所述化合物的生物活性的IC50在约0.005μM至约2μM范围内，同时提供了实施例4、9、22、29、40的IC50分别为0.046、0.178、0.031、0.252、0.077μM，未提供实施例136的具体IC50值。由此可见，本申请权利要求1实际解决的技术问题是如何丰富可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物库。对于上述区别特征（1），对比文件2给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，其咪唑啉2位的取代基可以是取代苯基或取代吡啶-3-基的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到将对比文件2给出的该技术启示结合于对比文件1所公开的化合物，将其咪唑啉2位的取代基由取代苯基替换为取代吡啶-3-基，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。对于区别特征（2），对比文件1中给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，可以将其实施例6化合物中的哌啶-1-基替换为的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到将对比文件1给出的该技术启示结合于其实施例6化合物，将哌啶-1-基替换为，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点，因而不具备创造性。将本申请权利要求2要求保护的化合物与对比文件1实施例6的化合物相比，二者的区别特征在于：（1）二者在咪唑啉2位的取代基不同，权利要求2中是取代的吡啶-3基，对比文件1中是相同取代的苯基；（2）权利要求2的化合物具有基团-CH2CONH2，而对比文件1的化合物中相应基团为氢。对此，本申请权利要求2所要求保护的化合物即是本申请说明书实施例181的标题化合物。本申请说明书中未提供实施例181的具体IC50值。基于与意见1中相同的分析，权利要求2实际解决的技术问题是如何丰富可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物库。对于区别特征（1），如前所述，对比文件2给出了对于用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物而言，其咪唑啉2位的取代基可以是取代苯基或取代吡啶-3-基的技术启示。当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，可显而易见地想到将对比文件2给出的该技术启示结合于对比文件1所公开的化合物，将其咪唑啉2位的取代基由取代苯基替换为取代吡啶-3-基，并能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。对于区别特征（2），当本领域技术人员阅读对比文件1权利要求1基团定义时会意识到在保持骨架结构不变的情况下，R基团为多种不同的酰胺基团时，所述化合物仍然具有相当的抗癌活性，在此基础上，当本领域技术人员寻求更多可用作抗癌剂的二芳基咪唑啉类化合物时，能够想到选用其他类似的酰胺基团作为R（例如权利要求2中的-CH2CONH2）来替换氢，并且，本领域技术人员也能够预期到经此替换后得到的化合物仍然会具有相当的抗癌活性。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求2要求保护的化合物对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求2不具备突出的实质性特点，因而不具备专利法规定的创造性。权利要求3要求保护含有权利要求1或2的化合物和药用赋形剂的药物组合物。对比文件1公开了包含式(I)化合物和药用赋形剂的药物组合物。因此，在权利要求1或2要求保护的化合物不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备创造性。权利要求4-6要求保护权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用。对比文件1公开了式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，更具体的是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。因此，在权利要求1或2要求保护的化合物不具备创造性的情况下，权利要求4-6也不具备创造性。因此，本申请权利要求均不具备创造性。原告有关主张缺乏事实依据，本院对此不予支持。由于原告对被诉决定中所涉及的其他内容不持异议，故本院对此不再予以评述。综上，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，符合法定程序。原告的诉讼请求均不具备事实与法律依据，本院对此不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告霍夫曼-拉罗奇有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告霍夫曼-拉罗奇有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告霍夫曼-拉罗奇有限公司可于收到本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  李冰青人民陪审员  宋巧丽人民陪审员  李淑云二〇二〇年六月十九日法官 助理  何 洋书 记 员  张靖思