中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初8579号原告：昂科免疫有限公司，住所地美利坚合众国特拉华州19801纽卡斯尔县威明顿市奥朗治街1209号。法定代表人：马丁·德文波特，首席运营官。委托诉讼代理人：区斌，男，1980年11月20日出生，永新专利商标代理有限公司专利代理师，中华全国专利代理师协会推荐，住中华人民共和国北京市西城区。委托诉讼代理人：左路，男，1969年11月18日出生，永新专利商标代理有限公司专利代理师，中华全国专利代理师协会推荐，住中华人民共和国北京市东城区。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：吕青，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告昂科免疫有限公司（简称昂科公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年5月16日作出的第124362号复审请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2017年11月15日受理后，依法组成合议庭，并于2020年5月28日依法公开开庭进行了审理。原告昂科公司的委托诉讼代理人区斌、左路，被告中华人民共和国国家知识产权局的委托诉讼代理人吕青、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对生维医药科技有限公司（简称生维公司）所提出的申请号为201080050188.0，名称为“低氧诱导因子抑制剂的用途”的发明专利申请（简称本申请，本申请申请人于2017年8月变更为本案原告）的复审请求而作出的。专利复审委员会在被诉决定认定：一、审查文本的认定生维公司在复审阶段对本申请的申请文件进行了修改，提交了权利要求书的全文替换页（共5项1页），将权利要求1的“血液癌症”修改为“缓解后急性髓细胞白血病”，删除权利要求1和6中涉及给药剂量的表述，并删除权利要求5，上述修改的依据记载于本申请说明书的的[0003][0074]和[0075]段，因此，上述修改符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十三条的规定和《中华人民共和国专利法实施细则》第六十一条的规定。被诉决定依据的审查文本为：2012年5月4日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-148段（即第1-30页）、说明书摘要；2012年8月16日提交的说明书附图图1-10，图12-18续（第1-17，19-26页），2012年9月6日提交的说明书附图图11（第18页）以及2017年2月6日提交的权利要求第1-5项。二、关于专利法第二十二条第三款权利要求1请求保护“棘霉素在制备用于治疗缓解后急性髓细胞白血病的药物组合物中的用途”，对比文件4公开了采用HIF-1结合分子给予具有血液癌症或有血液癌症发展风险的受试者的方法，所述HIF-1结合分子抑制HIF-1表达（即HIF-1抑制剂），具有防止发展为多药耐药癌症风险的用途，所述化合物用于治疗血液癌症和/或多药耐药,可治疗的疾病包括淋巴疾病或髓系疾病，其中髓系疾病包括慢性髓系疾病和急性髓系白血病，并隐含公开是以人作为给药对象的。即，对比文件4披露了HIF-1抑制剂用于防治急性髓系白血病或多药耐药的制药用途。因此，权利要求1与对比文件4的区别仅在于：选择具体的棘霉素作为HIF-1抑制剂并在用于治疗缓解后急性髓细胞白血病。基于该区别技术特征确定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具体的HIF-1抑制剂治疗缓解后急性髓细胞白血病的用途。然而，对比文件3公开了棘霉素（Echinomycin，NSC-13502）是一种小分子的HIF-1DNA结合活性抑制剂。在此技术启示基础上，本领域技术人员有动机将对比文件3与对比文件4结合，用棘霉素作为HIF-1抑制剂用于治疗急性髓细胞白血病。缓解后急性髓细胞白血病是急性髓系白血病的一个治疗阶段，缓解后急性髓细胞白血病通常会对化疗更具抗性，但缓解后急性髓细胞白血病仍然属于急性髓细胞白血病。而对比文件4已经给出了将HIF-1抑制剂用于治疗多药耐药和急性髓系白血病的教导，在此基础上将棘霉素作为HIF-1抑制剂用于治疗缓解后急性髓细胞白血病是本领域技术人员可以预期的，并且其治疗缓解后急性髓细胞白血病的效果是可以预见得到的。因此，本领域技术人员在对比文件4基础上结合对比文件3得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。从属权利要求2进一步限定了所述人类携带细胞遗传学改变，从属权利要求3进一步限定了细胞遗传学改变选自的组，从属权利要求4进一步限定了人类携带表型CD38-CD34+的白血病细胞。由于对比文件4披露了可治疗的疾病包括淋巴疾病或髓系疾病，其中淋巴疾病包括慢性淋巴白血病和急性淋巴白血病，髓系疾病包括慢性髓系疾病和急性髓系白血病，具体包括慢性髓系白血病，慢性中性粒细胞白血病和慢性嗜曙红细胞白血病，对比文件3公开了将棘霉素用于P388白血病（急性淋巴白血病）的临床实验，急性淋巴白血病通常会涉及细胞遗传学改变，而权利要求3的具体限定是根据白血病的细胞遗传分型方法，涵盖了白血病的常规分类，权利要求4限定的人类携带表型CD38-CD34+的白血病细胞是一种常见的白血病类型，因此在对比文件4和对比文件3已经公开了可治疗上述白血病的基础上，本领域技术人员可将其具体应用到各种类型的白血病上，因此权利要求2-4不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求5请求保护一种棘霉素在制备用于防止急性髓细胞白血病未来复发的药物组合物中的用途。对比文件4已公开采用HIF-1结合分子（HIF-1抑制剂）给予具有血液癌症发展风险的受试者的方法（参见权利要求1-4的评述），并且对比文件4也公开了白血病选自急性髓细胞白血病（参见权利要求2-4的评述）。而在缓解期给药的给药方法不能使制药用途进一步区别于现有技术，因此，权利要求5与对比文件4的区别在于具体选择棘霉素作为HIF-1抑制剂，然而对比文件3已公开将棘霉素作为HIF-1抑制剂，因而本领域技术人员有动机将棘霉素具体用于防止急性髓细胞白血病未来复发，并且其效果是可以预见得到的，也就是说，本领域技术人员在对比文件4基础上结合对比文件3得到权利要求5的技术方案是显而易见的，权利要求5不具有突出的实质性特点和显著地进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。三、对生维公司相关意见的评述针对生维公司在答复复审通知书中陈述的意见，专利复审委员会认为：（1）由于对比文件4已披露HIF-1抑制剂用于制备治疗急性髓细胞白血病和多药耐药的用途，而对比文件3公开了棘霉素属于HIF-1抑制剂，本领域技术人员有动机将棘霉素用于治疗缓解后急性髓细胞白血病，且对比文件4也公开了受试者优选为人类，可以是已经进行化疗、射线疗法、或化疗和射线疗法组合治疗的病人，即对比文件4给出了将HIF-1抑制剂用于已经经过治疗的病人的教导；（2）生维公司认为引证文献和本申请的实验效果数据证明了棘霉素选择性地作用于AML癌症干细胞而不影响造血干细胞，但是这种效果数据仅证明了棘霉素在急性髓细胞白血病治疗中的副作用小而并没有改变疾病的种类，因此在对比文件4已经给出了将HIF-1抑制剂用于治疗急性髓细胞白血病和多药耐药的基础上，结合对比文件3得到权利要求1的技术方案是显而易见的。综上所述，生维公司的意见陈述不具有说服力，权利要求1-5不具备创造性。据此，专利复审委员会作出被诉决定，决定：维持中华人民共和国国家知识产权局于2016年2月5日对本申请作出的驳回决定。原告昂科公司诉称：一、对比文件3给本领域技术人员的教导是棘霉素没有治疗白血病的效果；二、缓解后急性髓细胞白血病不同于其他白血病，治疗方式不同，对比文件3、4没有提及对缓解后的急性髓细胞白血病的治疗；三、本申请说明书中的实施例能够证明棘霉素是专门影响肿瘤干细胞的，并不影响造血干细胞，本申请权利要求4具有创造性。综上，原告请求法院判决撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告中华人民共和国国家知识产权局辩称，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及申请号为201080050188.0，名称为“低氧诱导因子抑制剂的用途”的发明专利申请（即本申请），申请人为生维公司（于2012年6月1日由“翁科伊穆尼有限公司、生维医药科技有限公司”变更而来）。2017年8月，本申请申请人由生维公司变更为昂科公司。本申请的申请日为2010年6月25日，优先权日为2009年12月4日，公开日为2012年11月21日。2016年2月5日，经实质审查，中华人民共和国国家知识产权局原审查部门以权利要求1-6不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2012年5月4日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文说明书第1-148段（即第1-30页）、说明书摘要；2012年8月16日提交的说明书附图图1-10，图12-18续（第1-17，19-26页），2012年9月6日提交的说明书附图图11（第18页）以及2015年2月26日提交的权利要求第1-6项。具体理由如下：对比文件4（US2005/0203036A1，公开日为2005年9月15日）公开了采用HIF-1结合分子给予具有血液癌症或有血液癌症发展风险的受试者的方法，所述HIF-1结合分子抑制HIF-1表达（即HIF-1抑制剂），具有防止发展为多药耐药癌症风险的用途，所述化合物用于治疗血液癌症和/或多药耐药。权利要求1中记载的“1-1200mcg/m2”的棘霉素实质上属于该药物的给药剂量，对制药用途本身不产生影响，因此，权利要求1与对比文件4的区别在于：具体选择棘霉素作为HIF--1抑制剂，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具体的HIF--1抑制剂治疗血液癌症的用途。然而，对比文件3(“Echinomycin,aSmall-MoleculeInhibitorofHypoxia-InducibleFactor-1DNA-BindingActivity”,DeheKong等,CancerResearch，2005年第65卷，9047-9055，公开时间为2005年12月31日)公开了棘霉素（Echinomycin，NSC-13502）是一种小分子的HIF-1DNA结合活性抑制剂，HIF-1包括HIF-1α与HIF-1β两种亚型。在此基础上，本领域技术人员容易想到具体选择棘霉素作为HIF-1抑制剂用于治疗血液癌症，进行药效的验证，并且其治疗血液癌症效果是可以预见的。因此，本领域技术人员在对比文件4基础上结合对比文件3得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征是给药对象，其不能使之区别于现有技术，因此权利要求2-4不具备创造性；基于评述1的相同理由，权利要求5也不具备创造性；由于对比文件4公开了用于血液癌症未来复发的治疗，还公开了白血病选自急性髓细胞白血病，而在缓解期给药的给药方法对于制药用途并不产生影响，因此权利要求6也不具备创造性。2016年5月20日，生维公司对上述驳回决定不服,向专利复审委员会提出了复审请求，未修改申请文件。2016年6月1日，专利复审委员会依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。2016年12月12日，专利复审委员会向生维公司发出复审通知书。2017年2月6日，生维公司提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共5项1页）。对权利要求书进行的修改为：将权利要求1中“血液癌症”修改为“缓解后急性髓细胞白血病”；删除权利要求1和6中涉及给药剂量的表述；删除权利要求5。新修改的权利要求书中的权利要求1、4、5如下：“1.棘霉素在制备用于在人类中治疗缓解后急性髓细胞白血病的药物组合物中的用途，其中所述棘霉素施用于需要其的人类。4.权利要求1的用途，其中所述人类携带表型CD38-CD34+的白血病细胞。5.棘霉素在制备用于在人类中防止急性髓细胞白血病未来复发的药物组合物中的用途，其中所述棘霉素用于在从急性髓细胞白血病缓解期间施用于人类患者。”2017年5月16日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2017年6月9日发文。在开庭审理过程中，昂科公司明确表示认可被诉决定中关于案由、审查文本的认定、对比文件3和对比文件4公开的内容、权利要求1与对比文件4的区别特征的认定，但认为本申请权利要求1、4、5具备创造性，其中关于权利要求5具备创造性的理由同权利要求1。以上事实，有被诉决定针对的本申请文本、对比文件3、对比文件4、当事人陈述等在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案争议焦点在于本申请权利要求1、4、5是否符合专利法第二十二条第三款的规定。根据专利法第二十二条第三款的规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。权利要求1请求保护“棘霉素在制备用于治疗缓解后急性髓细胞白血病的药物组合物中的用途”，对比文件4公开了采用HIF-1结合分子给予具有血液癌症或有血液癌症发展风险的受试者的方法，两者区别仅在于：选择具体的棘霉素作为HIF-1抑制剂并在用于治疗缓解后急性髓细胞白血病。第一，本领域技术人员能否从对比文件3获得技术启示将棘霉素用于对比文件4中作为HIF-1抑制剂用于治疗AML。首先，对比文件3的标题是“棘霉素，一种HIF-1小分子抑制剂的DNA结合活性”，对比文件3公开了HIF-1激活基因的转录产物涉及癌症生物学的关键方面，包括细胞存活、糖酵解、血管生成、迁移和侵袭。对比文件3以大部分篇幅记载了鉴定棘霉素对HIF-1DNA结合活性的过程和结果，显示棘霉素以一种序列特异性的方式干扰HIF-1的DNA结合，可以作为HIF-1DNA结合活性的有效抑制剂。虽然对比文件3提及了棘霉素曾被纳入抗肿瘤II期临床试验但被放弃的历史，但是对比文件3的主旨并非否定棘霉素抗肿瘤的潜在价值，而是论证棘霉素抑制HIF-1DNA结合活性的机理，其也提出了基于抑制HIF-1活性的途径，棘霉素的替代给药方案的研究价值。也就是说，本领域技术人员阅读对比文件3的全文，整体上可以获得的技术信息是棘霉素作为一种有效的HIF-1小分子抑制剂，通过抑制HIF-1活性的途径发挥抗肿瘤作用的前景是乐观的。其次，对比文件4明确揭示了抑制HIF-1可以作为治疗血液恶性肿瘤和对抗多药耐药的有效途径或治疗靶点，教导了抑制HIF-1表达的化合物均可作为“HIF-1结合分子”来治疗血液恶性肿瘤。本领域技术人员基于对比文件4的内容，有动机寻求现有技术已知的其它能够有效抑制HIF-1表达的化合物，通过HIF-1抑制途径治疗例如AML的血液恶性肿瘤。因此，在对比文件3明确揭示了棘霉素是有效的HIF-1小分子抑制剂的情形下，本领域技术人员有动机基于其抑制HIF-1的治疗途径，将其引入对比文件4中充当“HIF-1结合分子”来治疗血液恶性肿瘤，例如AML；在对比文件3提出的展望下进一步确认棘霉素替代给药方案的治疗潜力可能需要一定的累积性实验劳动，但是无需付出创造性劳动，本领域技术人员对于棘霉素基于HIF-1的抑制途径治疗AML的治疗效果也有合理的成功预期。第二，关于本申请的技术效果以及棘霉素用于“缓解后急性髓性白血病”是否构成有别于治疗AML的新的制药用途。本案中，原告所述“棘霉素可以选择性降低癌症干细胞而不影响正常造血祖细胞”事实上属于棘霉素内在作用机理的揭示，其针对的适应症仍然是急性髓性白血病。权利要求1所述“缓解后急性髓性白血病”应是指患者经历过一定的治疗而使得AML症状得到一定程度缓解的情形，本领域并没有公认的标准明确界定经历过何种治疗或者缓解到何种程度的急性髓性白血病可以被定义为“缓解后急性髓性白血病”。本申请所述“缓解后急性髓性白血病”仅体现急性髓性白血病患者经历过一定的治疗并且病情得到了一等程度的缓解，其本质上仍然是急性髓性白血病，并未构成一种新的疾病，相应地，将棘霉素给予经历过一定治疗的患者仍属于治疗急性髓性白血病的范畴，不能构成一种新的制药应用。制药用途发明是基于发现物质新的性能而作出的发明，药物制备完成后如何使用属于临床医生的用药行为，即使棘霉素对于处于某个病程阶段或治疗阶段的AML患者更有效，也属于用药阶段的医学实践活动，难以体现对制药阶段的影响。另外，AML的治疗是一个连续的过程，本领域通常也不认为处于某种治疗阶段的疾病会构成一种新的疾病种类。一般而言，经历一定的化学疗法会增加肿瘤患者对进一步的持续治疗产生耐药的风险，但是对比文件4本身教导了HIF-1结合分子可以用于具有多药耐药或处于发展多药耐药风险的对象，比如，对象可能正在或即将接受化疗、放疗或其组合；或者最近经历了化疗、放疗或其组合，任选地，对象可能呈现多药耐药的症状。也就是说，根据对比文件4揭示的治疗原理，将HIF-1抑制剂（比如棘霉素）用于“缓解后急性髓性白血病”是本领域技术人员容易想到的。综上所述，被诉决定认定权利要求1相对于对比文件4和对比文件3的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，结论正确，依法应予支持。另外，在以上分析的基础上，本院亦认可被诉决定关于权利要求4、5不具备创造性的评述理由和认定结论，在此不再赘述。综上，专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告昂科免疫有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告昂科免疫有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告昂科免疫有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  陈 勇人民陪审员  王青华人民陪审员  郑宝昆二〇二〇年六月二十二日法官 助理  崔向一技术调查官刘桂英书记员历智宇