中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书(2015)京知行初字第1384号原告遗传工程与生物技术中心，住所地古巴共和国哈瓦那普拉亚市古巴纳坎区31号路，*******号。法定代表人路易斯·萨图尼诺·埃雷拉·马丁内斯，总经理。委托代理人李程达，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。委托代理人袁志明，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。法定代表人葛树，副主任。委托代理人杨振宇，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人程强，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。原告遗传工程与生物技术中心（简称生物技术中心）因复审驳回决定行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）2014年10月31日作出的第75134号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2015年3月16日受理后，依法组成合议庭，于2015年7月29日对本案公开开庭进行了审理。原告生物技术中心之委托代理人李程达、袁志明，被告专利复审委员会之委托代理人杨振宇、程强到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系被告专利复审委员会针对名称为“包含表皮生长因子（EGF）的局部用组合物用于预防糖尿病性截足的应用”的200680052957.4号发明专利申请（简称本申请）的驳回决定作出的，该决定认定：1、审查的文本生物技术中心于2013年10月14日提交了本申请权利要求书的修改替换页（共1页5项）。其中在权利要求1中增加了原权利要求3中的技术特征“其中所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”，并限定了“所述脂质体包括磷脂酰胆碱”；将原权利要求4中的“一种或多种可药用脂质”修改为“磷脂酰胆碱”；删除了原权利要求3、7和8。经审查，上述修改符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第三十三条和《中华人民共和国专利法实施细则》第六十一条第一款的规定。因此，本复审决定针对的文本如下：2008年08月18日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-116段、说明书附图图1、说明书摘要；2013年10月14日提交的权利要求第1-5项。2、关于《专利法》第二十二条第三款本申请，权利要求1要求保护包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子用于制备局部用药物制剂的用途，所述制剂用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡，预防糖尿病性截足，其中所述脂质体包括磷脂酰胆碱，其中所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。对比文件1（CN1620308A，公开日为2005年05月25日）公开了含有表皮生长因子的药物组合物在预防糖尿病肢端坏疽截肢中的用途，并具体公开了以下内容：本申请涉及优选形式为注射用药物组合物的表皮生长因子(EGF)的用途，所述组合物经渗透方式施用于慢性缺血性皮肤病变内部或周围以便预防糖尿病足的截肢（对比文件1摘要）；实施例中共9个病人接受药物组合物治疗。所有病人均具有如下特征：（1）所有病人均患有II型糖尿病，有10-25年病史，主要采用口服降糖治疗；（2）所有病人均有患足愈合困难的情况，一些病人早先曾经进行患侧截肢手术；（3）所有治疗的伤口符合糖尿病肢端慢性溃疡，划分为缺血性/感染性/神经病性糖尿病足或混合形式。在所有伤口中，主要是Wagner的IV期或V期（即所述慢性缺血性皮肤病变为糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡）（参见对比文件1说明书第7页第11-18行）。可见，对比文件1公开了含有表皮生长因子的药物组合物经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡内部或周围以便预防糖尿病足的截肢（即糖尿病性截足），亦即公开了表皮生长因子用于制备局部用药物制剂的用途，该制剂经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡内部或周围以便预防糖尿病性截足。尽管对比文件1未述及表皮生长因子是“有效量”的，但在用于治疗疾病时，对比文件1中所述表皮生长因子必然是“有效量”的，其属于对比文件1中隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。因此本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别就在于：（1）所述表皮生长因子是包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的；（2）所述脂质体包括磷脂酰胆碱；（3）所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。基于上述区别技术特征可以确定本发明实际解决的技术问题是：提供改进的用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡的局部用药物制剂。对于上述区别（1），对比文件2（WO91/01719A1，公开日为1991年02月21日）公开了以下内容：本发明涉及小肽/蛋白经由皮内渗透进入皮肤的深部组织的表面递送。小肽/蛋白包裹在通过脱水/再水合方法制备的脂质体中，通过皮内途径表面地递送，可用于治疗各种疾病（参见对比文件2摘要）；通常不穿透皮肤或角质层、适合于包裹在表面脂质体制剂（topicalliposomalformulation，也可以翻译为“局部脂质体制剂”）中皮内穿透进入和通过角质层到达底层目标组织的活性化合物有肽，例如、……EGF表皮生长因子……（参见对比文件2说明书第24页第7行至第25页第23行）。可见，对比文件2给出了这样的技术启示：可以将表皮生长因子包裹在表面脂质体制剂中，以将其递送至皮肤深处的组织来治疗各种疾病。因此，当本领域技术人员按照对比文件1的方法将含有表皮生长因子的药物制剂经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡时，在对比文件2的启示下，本领域技术人员容易想到将表皮生长因子包裹入脂质体中或与该脂质体结合制成表面用药物制剂，以将表皮生长因子递送至糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡下深处的组织，从而达到更好的治疗效果。对于上述区别（2），即“所述脂质体包括磷脂酰胆碱”,由于对比文件2中公开了脂质体可以是中性的、带正电或带负电的（参见对比文件2的说明书第14页第28行至第15页第14行），在该段落中，对于带负电的脂质体例举了含有磷脂酰胆碱的脂质体。因此对比文件2已经给出了脂质体可包括磷脂酰胆碱的启示。对于上述区别（3），即“所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”，对比文件1已经公开了“所述组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用”（参见对比文件1的说明书第4页倒数第5行），所述组合物经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡内部或周围以便预防糖尿病足的截肢。而对比文件2中给出了可利用表面脂质体制剂（即表面施用）将EGF递送至皮肤深处组织的启示。因而本领域的技术人员容易想到将EGF的表面脂质体制剂施用于溃疡的表面上或其周围来治疗该疾病。综上可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2给出的技术方案和启示以获得权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求2引用权利要求1，进一步限定了“在糖尿病性脚溃疡下深处的组织实现高的表皮生长因子生物利用度”，该附加技术特征是一种功能或效果的限定，而这种技术效果是由脂质体作为小肽药物的运送载体本身的性质所决定的，该附加技术特征的限定并不会使药物的组成和含量发生变化，也不会改变权利要求1的制药过程。因此在其引用的权利要求1不具备创造性基础上，权利要求2也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求3要求保护包含包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子的局部用药物制剂，基于与上文评述中相同的理由，在对比文件1和2的启示下，这样的局部药用制剂对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求4-5对权利要求3中表皮生长因子的有效量作了进一步限定。虽然对比文件1和2均未公开表皮生长因子的有效量为0.025到0.075mg/克物质或者为0.075mg/克物质，但是表皮生长因子的有效量是本领域技术人员通过本领域的常规实验容易确定的，并且说明书中也未记载上述权利要求中限定的有效量取得了预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求3不具备创造性的基础上，权利要求4-5也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。对于生物技术中心答复复审通知书时所陈述的意见，专利复审委员会认为：（1）尽管对比文件1的优选施用方式为注射，但对比文件1亦教导了“所述组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用”，即药物组合物可由伤口边缘或病变底部依靠局部渗透到达病灶。结合对比文件2中将表皮生长因子包裹在表面施用的脂质体制剂中以将其递送至皮肤深处的组织来治疗各种疾病的教导，本领域技术人员容易想到“制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”，并且“避免注射的疼痛和相关的感染风险”的效果也是可以预期的。（2）根据对比文件2的背景技术和实施例部分的具体描述可以看出，对比文件2教导的是表面施用，从而实现“真皮内递送”，而非真皮内施用。（3）尽管对比文件2是采用干扰素进行的实验，但干扰素与表皮生长因子都属于小分子的多肽类细胞因子，依据对比文件2的递送原理以及其可递送表皮生长因子的明确教导，本领域技术人员足以将这一启示用于治疗糖尿病患者中的IV和V级糖尿病溃疡时的EGF递送。（4）将多肽等药物有效成分包囊入脂质体中或与脂质体结合可以增加对蛋白水解酶降解的抵抗性的效果是本领域技术人员可以预期的。同时本领域技术人员可以理解的是皮肤上层不存在应当更有利于脂质体到达下方的组织；而皮肤组织的局部缺血无灌注不会影响脂质体制剂在皮肤组织中的渗透，具体而言，对比文件2使用了多种离体皮肤组织来测试脂质体的穿透，并在实施例6中使用离体的豚鼠完整皮肤证明了脂质体携带的干扰素的穿透，这些离体的皮肤组织都是缺血无灌注的。因此，脂质体载体能够转运EGF到IV或V级神经营养性和局部缺血性慢性皮肤损害的深下区域的效果是本领域技术人员根据对比文件2中的记载可以预期的。综上所述，生物技术中心的意见不具有说服力。基于以上事实和理由，专利复审委员会作出复审审查决定：维持中华人民共和国国家知识产权局于2012年03月01日对本申请作出的驳回决定。原告生物技术中心不服被诉决定，于法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：一、被诉决定认定事实错误，依法应予撤销。对比文件1唯一性地教导了通过注射施用含表皮生长因子的药物组合物，未给出任何关于其他施用方式的教导或启示，被告认定对比文件1教导了组合物可由伤口边缘或病变底部依靠局部渗透到达病灶缺乏事实依据。对比文件2给出了相反的教导，本领域技术人员在阅读了对比文件2后没有动机将表皮生长因子包囊入常规制备的脂质体，从而无法得到权利要求1的技术方案，因此，权利要求1相比于对比文件1和对比文件2的结合具有创造性。二、被诉决定认定“当本领域技术人员按照对比文件1的方法施用含有表皮生长因子的药物制剂时，在对比文件2的启示下，容易想到将表皮生长因子包裹入脂质体中或与该脂质体结合制成表面用药物制剂”的证据不足，依法应予撤销。故，请求法院依法撤销被诉决定并判令被告重新作出决定。被告专利复审委员会辩称：一、被诉决定对于对比文件1的事实认定是清楚的。（一）被诉决定未忽视对比文件1对于“注射用药物组合物的”的记载，且已将权利要求1中制剂的施用方式“施用在所述溃疡的表面上或其周围”作为与对比文件1的区别技术特征加以考虑。（二）对比文件1明确记载“组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用”，表明对比文件1的药物组合物依赖于“局部渗透”到达病灶。（三）对比文件1明确记载所述药物组合物优选的是注射形式，暗示了还可以采取其他形式。二、被诉决定未忽视对比文件2关于脂质体的“脱水/复水化制备方法”的记载。根据本申请的说明书内容，可知权利要求1所述的“可变形的或常规的脂质体”既可以是对比文件2所称的常规制备的脂质体，也可以是脱水/再水合方法制备的脂质体，对比文件2给出了将表皮生长因子包裹在表面脂质体制剂中，以将其递送至皮肤深处的组织来治疗各种疾病的启示。综上，被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审查程序合法、审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院依法驳回原告请求，维持被诉决定。本院经审理查明：本申请系申请号为200680052957.4，名称为“包含表皮生长因子（EGF）的局部用组合物用于预防糖尿病性截足的应用”的发明专利申请。申请人为生物技术中心，申请日为2006年12月28日，优先权日为2005年12月29日，公开日为2009年0225日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2012年03月01日发出驳回决定，以权利要求3-8不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2008年08月18日提交的说明书第1-116段、说明书附图、说明书摘要；2011年07月27日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子用于制备局部用药物制剂的用途，所述制剂用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡，预防糖尿病性截足。2.权利要求1的用途，其中在糖尿病性脚溃疡下深处的组织实现高的表皮生长因子生物利用度。3.权利要求1或2的用途，用于预防糖尿病性截足，其中所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。4.包含包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子的局部用药物制剂，其中所述脂质体包括一种或多种可药用脂质，并且在糖尿病性脚溃疡下深处组织中提供高的表皮生长因子生物利用度，该制剂用于预防糖尿病性截足。5.权利要求4的局部用药物制剂，其中表皮生长因子的有效量为0.025到0.075mg/克物质。6.权利要求4的局部用药物制剂，其中表皮生长因子的有效量为0.075mg/克物质。7.权利要求4的局部用药物制剂，其中脂质体包括一种或多种可药用脂质，所述脂质选自中性脂质、带负电荷的脂质、带正电荷的脂质、与聚乙二醇缀合的脂质、或与碳水化合物缀合的脂质。8.权利要求4的局部用药物制剂，其中脂质体包括一种或多种可药用脂质和一种或多种非离子型、两性离子型、阴离子型或阳离子型表面活性剂。”本案中，所引用的对比文件如下：对比文件1：CN1620308A，公开日为2005年05月25日。对比文件2：WO91/01719A1，公开日为1991年02月21日。驳回决定认为：对比文件1公开了含有表皮生长因子的药物组合物经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡内部或周围（即局部用）以便预防糖尿病足的截肢（即糖尿病性截足）(参见对比文件1的摘要、说明书第7页第11-18行)。本申请权利要求1与对比文件1的区别在于将表皮生长因子包裹入可变形的或常规的脂质体中或与脂质体结合。对比文件2公开了经皮层内渗透将小肽/蛋白质局部递送至皮肤深处的组织，通过将包裹的肽置于皮肤深层组织的上皮细胞，包裹在经脱水/再水合方法制备的脂质体中、并且经皮层内渗透而局部递送的小肽/蛋白质可用于治疗各种疾病（参见对比文件2摘要）；通常不能穿透皮肤和或角质层但适于包裹到局部用脂质体制剂以在皮层内渗透并穿透角质层到达其下方的目标组织的活性化合物的例子为肽，例如……EGF表皮生长因子……（参见对比文件2说明书第24页第7行至第25页第23行）。由此可见，对比文件2给出了将表皮生长因子包裹入脂质体中或与该脂质体结合，以将其递送至皮肤深处的组织来治疗各种疾病的启示。因此，在对比文件1和2的启示下，权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性。而基于以上所述对比文件1和2公开的内容，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识以获得权利要求4-8请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求4-8不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。生物技术中心对上述驳回决定不服,于2012年05月30日向专利复审委员会提出了复审请求，没有修改申请文件。生物技术中心认为：（1）对比文件1的优选形式为注射，经渗透的方式施用至病变内部或周围。本发明为局部制剂，施用在皮肤损害区的表面和周围，优点在于它们避免了注射的疼痛和相关的感染风险。对比文件1提供了相反的教导。（2）对比文件2教导的是真皮内渗透的递送，与本发明的表面施用不同。（3）对比文件2使用干扰素治疗病毒类疾病，与本发明领域不同，没有对比文件1与对比文件2结合的启示。（4）糖尿病性脚溃疡组织包含一定水平的蛋白水解酶、皮肤结构与正常皮肤差异很大，从而无法预测脂质体在该类型损害中的渗透性。（5）对比文件2说明书记载：活性化合物包裹入脂质体，以真皮内地刺入并通过角质层到达下面的靶组织，而本发明的局部制剂施用于慢性缺血性皮肤损害区的表面上和周围，优点在于它们避免了注射的疼痛和相关的感染风险，二者的适用不同。经形式审查合格，专利复审委员会于2012年07月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）生物技术中心所述的本发明与对比文件1的区别特征仅在权利要求3中体现，并在驳回决定中进行了评述。对比文件1给出了EGF可用于制备局部用药物制剂以经渗透方式到达患处来预防糖尿病足的截肢的启示。（2）对比文件2的记载仅代表活性物质的输送方式，而不是初始施用部位。本领域技术人员很容易想到可以将包裹有活性物质的脂质体施用于表面，然后以经皮渗透方式到达皮肤深处的组织。（3）本领域技术人员可从对比文件2获得将EGF包裹入脂质体中以将其递送至皮肤深处的组织来治疗疾病的启示。（4）本领域技术人员能够预测到包囊入脂质体中或与脂质体结合的EGF不易被蛋白水解酶降解。因而坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会依法对本案进行审理。专利复审委员会于2013年09月02日向生物技术中心发出复审通知书，指出权利要求1-8不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性，理由基本与驳回决定相同。对于生物技术中心的意见，专利复审委员会认为：（1）权利要求1和2均不包含“所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”这一特征，这一特征在评述权利要求3的创造性时已经予以考虑。而采用局部制剂（即表面制剂）来施用表皮生长因子及其相关的益处都可从对比文件2中获得启示。（2）对比文件2教导的恰恰是一种表面施用的脂质体制剂（topicalliposomalformulation），与本申请的表面施用是相同的。（3）尽管对比文件2是采用干扰素进行的实验，但依据对比文件2的递送原理以及其可递送表皮生长因子的明确教导，本领域技术人员足以将这一启示用于治疗糖尿病患者中的IV和V级糖尿病溃疡时的EGF递送。（4）将多肽等药物有效成分包囊入脂质体中或与脂质体结合可以增加对蛋白水解酶降解的抵抗性是本领域技术人员可以预期的。（5）对比文件2公开的是一种表面制剂，而“penetration”是指“穿透”而非“刺入”，对比文件2的制剂的施用方式是表面施用而不是注射。生物技术中心于2013年10月14日针对复审通知书进行意见陈述，并提交了修改的权利要求书，其中将原权利要求3的技术特征并入了权利要求1，并修改了权利要求1和4，具体限定了脂质体包括磷脂酰胆碱。生物技术中心认为：（1）对比文件1公开的是“注射用”药物组合物，修改后的权利要求1中“所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”，其能够实现“避免注射的疼痛和相关的感染风险”的预料不到的技术效果。（2）对比文件2教导的是真皮内施用，与修改后的权利要求1的“施用在表面上或周围”是不同的。（3）对比文件2包裹的是干扰素，仅在普适性例举时提及EGF，鉴于生物领域的低预测性，无法预测EGF包裹入脂质体同样能够达到相同或相似的技术效果。（4）根据对比文件2的教导，并不能推导这些脂质体载体是否能够高效转运EGF到IV或V级神经营养性和局部缺血性慢性皮肤损害的深下区域，而使得它们治愈和防止具有严重损害的患者的截肢。这些糖尿病足损害的组织包含一定水平的蛋白水解酶，其远远高于正常皮肤的水平。所以，活性药物组合物可能在很大程度上被降解。此外，由于这种类型的损害中的皮肤结构与正常皮肤结构差异很大，例如这种慢性损害的皮肤上层不存在，该损害局部缺血具有忽略不计的或零的灌注，所以脂质体在该类型损害中的渗透性和完整性并不能从其它类型损害或正常皮肤的实验中预测。修改的权利要求书如下：“1.包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子用于制备局部用药物制剂的用途，所述制剂用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡，预防糖尿病性截足，其中所述脂质体包括磷脂酰胆碱，其中所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。2.权利要求1的用途，其中在糖尿病性脚溃疡下深处的组织实现高的表皮生长因子生物利用度。3.包含包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子的局部用药物制剂，其中所述脂质体包括磷脂酰胆碱，并且在糖尿病性脚溃疡下深处组织中提供高的表皮生长因子生物利用度，该制剂用于预防糖尿病性截足。4.权利要求3的局部用药物制剂，其中表皮生长因子的有效量为0.025到0.075mg／克物质。5.权利要求3的局部用药物制剂，其中表皮生长因子的有效量为0.075mg／克物质。”在上述程序的基础上，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。决定：维持国家知识产权局于2012年03月01日对本申请作出的驳回决定。本院庭审中，原告生物技术中心确认：对被诉决定中的案由部分、决定理由部分中对区别技术特征的认定无异议。另查，对比文件1的说明书第1页第3-5行记载：本发明涉及一种药物组合物的用途，该组合物包含表皮生长因子（EGF），优选的是注射形式和通过渗透进入和扩散到皮肤慢性缺血性溃疡伤口给予；第4页倒数第5行记载：所述组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用。上述事实有被诉决定、本申请文本、对比文件1、2及本院庭审笔录等在案佐证。本院认为：《专利法》第二十二条第三款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。在请求保护的发明与最接近的现有技术存在区别特征的情况下，如果现有技术整体上给出了将该区别特征应用于该最接近的现有技术以解决本发明实际解决的技术问题的启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点和显著的进步。本申请权利要求1要求保护包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子用于制备局部用药物制剂的用途，所述制剂用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡，预防糖尿病性截足，其中所述脂质体包括磷脂酰胆碱，其中所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。通过前述论述结合已查明的事实可知，本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别就在于：（1）所述表皮生长因子是包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的；（2）所述脂质体包括磷脂酰胆碱；（3）所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围。基于上述区别技术特征可以确定本发明实际解决的技术问题是：提供改进的用于治疗糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡的局部用药物制剂。对于上述区别（1），原告认为，被诉决定认定“对比文件2给出了这样的技术启示：可以将表皮生长因子包裹在表面脂质体制剂中，以将其递送至皮肤深处的组织来治疗各种疾病”与事实相反。对此，本院认为，对比文件2公开了以下内容：本发明涉及小肽/蛋白经由皮内渗透进入皮肤的深部组织的表面递送。小肽/蛋白包裹在通过脱水/再水合方法制备的脂质体中，通过皮内途径表面地递送，可用于治疗各种疾病（参见对比文件2摘要）。而本申请的权利要求1中对所述脂质体的限定“可变形的或常规的脂质体”涵盖了对比文件2中所述的“脱水/再水合方法制备的脂质体”，可见，对比文件2中关于脂质体可以将表皮生长因子递送至皮肤深处的组织的启示适用于对本申请权利要求1的创造性的评述。因此，当本领域技术人员按照对比文件1的方法将含有表皮生长因子的药物制剂经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡时，在对比文件2的启示下，本领域技术人员容易想到将表皮生长因子包裹入脂质体中或与该脂质体结合制成表面用药物制剂，以将表皮生长因子递送至糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡下深处的组织，从而达到更好的治疗效果。对于上述区别（2），即“所述脂质体包括磷脂酰胆碱”,由于对比文件2中公开了脂质体可以是中性的、带正电或带负电的（参见对比文件2的说明书第14页第28行至第15页第14行），在该段落中，对于带负电的脂质体例举了含有磷脂酰胆碱的脂质体。因此对比文件2已经给出了脂质体可包括磷脂酰胆碱的启示。对于上述区别（3），原告认为，被诉决定认定“对比文件1亦教导了‘所属组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用’，即药物组合物可由伤口边缘或病变底部依靠局部渗透到达病灶”是缺乏事实依据的。对此，本院认为，首先，对比文件1公开了含有表皮生长因子的药物组合物在预防糖尿病肢端坏疽截肢中的用途，并具体公开了以下内容：本申请涉及优选形式为注射用药物组合物的表皮生长因子(EGF)的用途，所述组合物经渗透方式施用于慢性缺血性皮肤病变内部或周围以便预防糖尿病足的截肢（对比文件1摘要）。在此基础上，被诉决定已将本申请权利要求1中制剂的施用方式“所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”作为与对比文件1的区别技术特征加以考虑。其次，对比文件1的说明书第4页倒数第5行记载：所述组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用。上述记载已经表明对比文件1的药物组合物依赖于“局部渗透”这一过程来到达病灶。再次，对比文件1的说明书第1页第3-5行记载：本发明涉及一种药物组合物的用途，该组合物包含表皮生长因子（EGF），优选的是注射形式和通过渗透进入和扩散到皮肤慢性缺血性溃疡伤口给予。上述记载暗示了所述的药物组合物还可以采取其他的形式。而“所属组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用”表明了药物组合物的施用所依赖的机理。这为本领域技术人员提供了充分的动机去寻找非注射形式的、依赖于“局部渗透”这一机理的其他施用方式。即“所述制剂施用在所述溃疡的表面上或其周围”，对比文件1已经公开了“所述组合物通过在伤口边缘和病变的底部局部渗透而施用”（参见对比文件1的说明书第4页倒数第5行），所述组合物经渗透方式施用于糖尿病患者中IV和V级糖尿病性脚溃疡内部或周围以便预防糖尿病足的截肢。而对比文件2中给出了可利用表面脂质体制剂（即表面施用）将EGF递送至皮肤深处组织的启示。因而本领域的技术人员容易想到将EGF的表面脂质体制剂施用于溃疡的表面上或其周围来治疗该疾病。综上可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2给出的技术方案和启示以获得权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求2引用权利要求1，进一步限定了“在糖尿病性脚溃疡下深处的组织实现高的表皮生长因子生物利用度”，该附加技术特征是一种功能或效果的限定，而这种技术效果是由脂质体作为小肽药物的运送载体本身的性质所决定的，该附加技术特征的限定并不会使药物的组成和含量发生变化，也不会改变权利要求1的制药过程。因此在其引用的权利要求1不具备创造性基础上，权利要求2也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求3要求保护包含包囊入可变形的或常规的脂质体中或与该脂质体结合的有效量表皮生长因子的局部用药物制剂，基于与上文评述中相同的理由，在对比文件1和2的启示下，这样的局部药用制剂对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。本申请权利要求4-5对权利要求3中表皮生长因子的有效量作了进一步限定。虽然对比文件1和2均未公开表皮生长因子的有效量为0.025到0.075mg/克物质或者为0.075mg/克物质，但是表皮生长因子的有效量是本领域技术人员通过本领域的常规实验容易确定的，并且说明书中也未记载上述权利要求中限定的有效量取得了预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求3不具备创造性的基础上，权利要求4-5也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。综上，原告的起诉理由不能成立，对其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告遗传工程与生物技术中心的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告遗传工程与生物技术中心负担（已交纳）。如不服本判决，原告遗传工程与生物技术中心可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长  张玲玲审 判 员  侯占恒人民陪审员  窦玉莲二〇一五年九月十八日法官 助理  邓 卓书 记 员  周 圆