中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初4315号原告：阿斯利康（瑞典）有限公司（AstraZenecaAB），SE15185。法定代表人：雅克﹒简﹒奥洛夫﹒安德斯（Jacke,Jan-OlofAnders），董事总经理。委托诉讼代理人：王蕊，女，1982年2月14日出生，北京安杰律师事务所专利代理人，中华全国专利代理人协会推荐，住中华人民共和国北京市朝阳区。委托诉讼代理人：吴立，北京安杰律师事务所律师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：刘婷婷，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：深圳信立泰药业股份有限公司，住所地中华人民共和国广东省深圳市福田区深南大道**车公庙绿景广场主楼**。法定代表人：叶澄海，董事长。委托诉讼代理人：曹大鹏，男，1983年7月10日出生，深圳信立泰药业股份有限公司专利工程师，住中华人民共和国广东省深圳市福田区。原告阿斯利康（瑞典）有限公司（简称阿斯利康公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年1月30日作出的第34725号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年5月4日受理本案后，依法组成合议庭，并通知第三人深圳信立泰药业股份有限公司（简称信立泰公司）参加诉讼，于2019年6月13日公开开庭进行了审理。原告阿斯利康公司的委托诉讼代理人王蕊、吴立，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人刘婷婷、刘洪尊到庭参加了诉讼。第三人信立泰公司经本院合法传唤未出庭参加诉讼，依法不影响本案审理。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对信立泰公司就阿斯利康公司所拥有的专利号为01810564.5、名称为“新的三唑并嘧啶化合物”的发明专利（简称本专利）所提无效宣告请求而作出的，该决定认定：本专利权利要求1-5不具备1993年实施的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性，据此，宣告本专利权全部无效。原告诉称：一、被诉决定错误认定本专利权利要求4不具备创造性。（一）专利复审委员会直接认定替格瑞洛与证据1化合物结构类似，而未考虑本专利所属技术领域，不符合《审查指南》的相关规定。（二）专利复审委员会错误地认定了技术问题。权利要求4所述技术方案实际解决的技术问题是大规模工业化制备，这是对现有技术的重大改进。（三）本领域技术人员没有动机在最接近现有技术的基础上开发权利要求4的方法。恰恰相反，现有技术中存在避免采用该方法中的步骤a的技术偏见。（四）现有技术从未公开过替格瑞洛化合物，本领域技术人员没有动机在最接近现有技术的基础上开发替格瑞洛。恰恰相反，现有技术中存在避免采用替格瑞洛的取代基的技术偏见。1、关于区别技术特征（1），由于现有技术已经公开了修饰苯环与未修饰苯环之间截然不同的性质，故苯环修饰对于本领域技术人员是非显而易见的。2、关于区别技术特征（2），由于现有技术已经公开了羟基乙氧基与羟甲基截然不同的性质，故羟基乙氧基的替换对于本领域技术人员是非显而易见的。（五）专利复审委员会错误认定权利要求4保护的替格瑞洛的制备方法显而易见。1、在现有技术未公开过替格瑞洛化合物的情况下，专利复审委员会直接认定本领域技术人员有动机在证据1和证据2基础上获得权利要求4保护的替格瑞洛制备方法，属于“事后诸葛亮”的做法。2、本专利权利要求4保护的方法与证据1实施例1的方法相比，原料、中间体的结构均不同，专利复审委员会未提供任何证据证明现有技术教导改变上述原料和中间体的结构，及认定权利要求保护的方法显而易见。二、被诉决定错误认定本专利权利要求1和5不具备创造性。三、被诉决定错误认定本专利权利要求2和3不具备创造性。四、本专利最终合成产物替格瑞洛在商业上获得了巨大的成功，且这种成功正是由替格瑞洛与最接近现有技术之间的区别技术特征带来的，故本专利具备创造性。综上，原告请求人民法院依法判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出无效宣告请求审查决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院依法驳回其诉讼请求。第三人未提交书面意见陈述。本院经审理查明：本专利系专利号为01810564.5、名称为“新的三唑并嘧啶化合物”的发明专利。专利权人为阿斯利康公司（由阿斯特拉曾尼卡有限公司变更而来）。本专利的申请日为2001年5月31日，最早优先权日为2000年6月2日，授权公告日为2005年5月11日。本专利授权时包括7项权利要求。本专利说明书记载：可以使用式（I）化合物制备式（A）的药用化合物，实施例4与权利要求4的方法相对应，但说明书中既没有提供每个步骤的产率等技术效果，也没有提供终产物式（A）化合物的使用效果。本专利式（I）化合物的唯一用途是作为制备式（A）化合物的中间体，但没有记载相应制备方法的产率等技术效果，也没有记载终产物的使用效果。针对上述专利权，信立泰公司于2017年8月2日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是：（1）权利要求1-7均不符合专利法第二十二条第三款的规定；（2）权利要求2-6不符合专利法第二十二条第四款的规定，请求宣告本专利权利要求1-7全部无效。同时提交了4份证据，其中：证据1：国际专利文献WO9905143A1，公开日为1999年2月4日，其中国同族CN1270590A公开文本作为其中文译文。证据1公开了一种与式（A）化合物结构类似的化合物的制备方法，包括：a)向[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇（按WO9703084所述方法制备，即证据2的同族专利）(55g)和(1R-反式)-2-苯基-环丙胺，[R-(R*,R*)]-2,3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.1986，29，2044所述方法制备)(11.3g)在二氯甲烷(500ml)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(21ml)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后用水洗涤，干燥并蒸发。残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶7为洗脱剂)得到小标题化合物[3aR-[3aα,4α,6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(19g)。b)步骤(a)产物(18.5g)在甲醇(1L)和2NHCl(150ml)中的溶液于室温搅拌2小时并真空浓缩。加入水(500ml)，过滤收集产物并干燥(16.7g)，得[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇。证据1所引用的证据2中制备证据1所述原料化合物的步骤为：将亚硝酸异戊酯(24.9ml)加入到在乙腈(80ml)中的步骤f)产物（即[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊基-1,3-二噁环戊烯-4-甲醇）(36.0g)的溶液中，并将溶液在70℃下加热1小时。将冷的反应混合物浓缩并纯化(SiO2，洗脱剂，二氯甲烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到标题化合物[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二噁环戊烯-4-甲醇(33.6g)。上述反应流程可表示如下：证据1实施例32公开了一种化合物[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇，其中环戊烷环上4-位可以为羟基乙氧基取代基。证据1实施例68公开了一种化合物[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2,3-三醇，其中苯环为3,4-二氟取代。证据1实施例15步骤d还公开了步骤(c)产物（即[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5，7-二(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇）与溴乙酸叔丁酯反应，得到2-[[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5,7-二(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙酸，1,1-二甲基乙基酯。证据1实施例112步骤g公开了步骤f)产物即[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]-乙酸，1,1-二甲基乙基酯用DIBAL-H反应，加入亚硝基异戊酯，得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙醇。证据2：中国专利文献CNll95353A，公开日为1998年10月7日。证据2说明书中公开了其实施例1步骤g的反应条件为：形成的二氨基醇，使用适宜溶剂中的金属亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯如在稀盐酸水溶液中的亚硝酸钠，在-20℃-100℃下经重氮化反应而环合。优选在80℃使用乙腈中的亚硝酸异戊酯。证据2还公开了化合物[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊基-1,3-二噁环戊烯-4-甲醇，具有如下结构：证据3：MichaelJung等，TotalsynthesisofNeplanocinA，《HelveticaChimicaActa》，Vol.66Fasc.7（1983）-Nr188，第1915-1921页，公开时间为1983年，以及其中文译文。证据3公开了化合物12(±)-4β-(乙酰氧基甲基)-1β-(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基氨基)-2α,3α-0-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇的制备方法，包括：将化合物11（即(±)-4β-(乙酰氧基甲基)-1β-氨基-2α,3α-O-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇）（0.730g，2.976mmol），5-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.464g，8.927mmol）和Et3N（0.62ml，4.464mmol）在BuOH（35ml）中的溶液在除湿条件下加热至120℃持续24h，除去溶剂（45℃）后，油状残余物在硅胶上的层析用乙酸乙酯／己烷2：1进行，得到无色油状物(±)-4β-(乙酰氧基甲基)-1β-(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基氨基)-2α,3α-0-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇（12）（0.6559，1.757mmol，59％）。证据3的上述内容可以下述反应式表示：证据3还公开了以化合物6(±)-1β-氨基-2α,3α-O-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇为原料，在环戊烷4-位引入乙酰氧基甲基得到化合物11的方法，其中包括：化合物6用无水Na2CO3处理后与氯甲酸苄酯反应，得到化合物7(±)-1β-(苄氧基羰基氨基)-2α,3α-O-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇，然后依次制备化合物8、9、10，然后将化合物10的乙酸乙酯溶液与Engelhard's催化剂在氢气条件下一起搅拌，得到化合物11。经形式审查合格，专利复审委员会于2017年8月14日受理了上述无效宣告请求，同时成立合议组对本案进行审查。2017年12月6日，专利复审委员会举行了口头审理。在口头审理过程中，专利复审委员会记录了如下事项：（1）阿斯利康公司当庭提交了带有修改标记的权利要求书的修改文本，其中删除授权文本中的权利要求3和4。（2）信立泰公司确认其请求宣告无效的理由为：权利要求1-5不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，权利要求2-4不具备专利法第二十二条第四款规定的实用性。阿斯利康公司于2017年12月12日提交了口头审理当庭提交过的权利要求书无修改标记的文本，权利要求书如下：“1.一种式（I）化合物：。2.一种制备式（I）化合物的方法，其包括使式（II）化合物与式（III）化合物的盐反应：得到式（I）化合物。3.权利要求2的方法，其中式（III）化合物的盐通过下述步骤制备：（a）通过使式（XII）化合物：与氯甲酸苄基酯反应制备式（XI）化合物：；（b）通过使式（XI）化合物与化合物L-CH2CO2R*反应，其中R*是C1-4烷基；L是离去基团，制备式（X）化合物：；（c）通过还原式（X）化合物制备式（IX）化合物：；（d）通过将式（IX）化合物脱保护制备式（III）化合物：和（e）通过使式（III）化合物与酸反应制备式（III）化合物的盐。4.由式（I）化合物制备式（A）化合物的方法，其包括：（a）在适当的酸存在下，使式（I）化合物与碱金属的亚硝酸盐反应，制备式（VII）化合物：（b）使式（VII）化合物与式（VI）化合物偶合：生成式（V）化合物：；和（c）将式（V）化合物脱保护，生成式（A）化合物。5.式（VII）化合物。”2018年1月30日，专利复审委员会作出被诉决定。在本案庭审过程中，阿斯利康公司明确表示：1、对被诉决定中关于权利要求4与证据1的区别技术特征的概括不持异议，但认为遗漏了区别技术特征（3），即本专利产物化合物及其原料、中间体化合物均是申请日未知的；2、针对权利要求4，被诉决定没有考虑本专利取得的可量产、高产率的技术效果，导致“实际解决的技术问题”认定错误。另查，根据中央机构改革部署，原专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有阿斯利康公司于2017年12月12日提交的权利要求第1-5项以及本专利授权公告文本的其它内容，证据1、2、3及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于本案的法律适用问题《中华人民共和国立法法》第九十三条规定:“法律、行政法规、地方性、地方性法规例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。”根据这一原则，法律施行后对其生效之前的行为一般不得溯及适用。本案系专利权无效行政纠纷，由于本专利的优先权日为2000年6月2日，处于1993年专利法施行期间，因此依据《中华人民共和国立法法》第九十三条之规定，根据法不溯及既往这一基本原则，从更符合立法精神、更利于保护申请人和社会公众利益角度出发，本案应审理被诉决定是否符合1993年专利法的规定。二、关于本专利的创造性专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”（一）关于权利要求4的创造性1、关于区别技术特征的认定被诉决定认定本专利权利要求4与证据1之间存在两个区别技术特征，原告对此概括并无异议，本院对此予以确认。但是原告认为遗漏了区别技术特征（3）：产物及其原料、中间体均为申请日未知的化合物。对此，本院认为：被诉决定中认定的区别技术特征（1）中提及了产物及其原料、中间体和证据1的结构相对应的产物及其原料、中间体存在取代基差别，由此可知权利要求4的方法中的产物化合物及其原料、中间体化合物没有被最接近的现有技术所公开。审查指南关于采用三步法评述创造性的规定并未要求针对方法权利要求在对区别技术特征认定完之后需要进一步对产物化合物及其原料、中间体化合物是否为申请日未知的化合物再作额外认定；而且根据被诉决定的整体评述过程来看，本案对于产物化合物及其原料、中间体化合物的结构也是结合证据1中给出的技术启示来评述的，可见，被诉决定隐含认可了上述产物化合物及其原料、中间体化合物都是申请日时未知的。综上，被诉决定中认定的权利要求4与证据1之间存在的区别技术特征（1）中已经包含了原告所称的区别技术特征（3）。由此，本院认定，本专利权利要求4相对于证据1的区别技术特征为：（1）产物及其原料、中间体的环戊烷环上4-位取代基和苯环上取代基不同，权利要求4的环戊烷环上4-位为2-羟基乙氧基，苯环被3,4-二氟取代，而证据1的环戊烷环上4-位为羟甲基，苯环上没有取代基；（2）步骤(a)反应条件不同，权利要求4为在适当酸存在下，使原料化合物与碱金属的亚硝酸盐反应，而证据1引用的证据2方法为使原料化合物与亚硝酸异戊酯反应，没有公开需在适当酸存在下反应。2、关于所要解决的技术问题的认定原告认为：本专利由于原料、中间体和产物不同，取得了可量产、高产率制备式（A）化合物的技术效果，应当基于此技术效果将权利要求4实际解决的技术问题确定为“提供一种可量产、高产率的获得未知化合物的制备方法”。对此，本院认为：首先，化学反应流程中的原料和中间体的结构、投料量以及反应条件改变后，反应的规模和产率发生变化是本领域正常现象，证据1的实施例1的原料、产物、反应条件和本专利存在差别，产率没有直接的可比性。其次，本专利实施例4的产率和反应规模是在特定反应条件组合的情况下获得的，一个具体的有机化学反应的收率会受到诸多因素的影响，没有证据表明本专利实施例4所获得产率和量产规模仅仅是由本专利权利要求4与证据1的上述两个区别技术特征所带来的。最后，虽然证据1相对于本专利是在反应规模相对较小的情况下进行的，但是也没有证据表明证据1的反应在放大量产时不能获得良好的收率。因此，在证据1已经公开了与式（A）化合物具有相同主环结构的三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物以及左侧环戊烷环上的4-位取代基和右侧苯环上的取代基的可选范围的基础上，本领域技术人员有动机尝试在原料或中间体中引入替换的取代基，通过实施例1的类似反应流程获得新的化合物，也不会受限于反应规模或产率的差异而放弃这种尝试动机。况且对于发明实际解决的技术问题，需要根据发明与最接近的现有技术之间的区别技术特征所能达到的技术效果予以确定，其是为了获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。纵观本专利说明书，其中并未记载式（A）化合物具有何种特定的药用效果，也没有记载采用特定的原料、中间体是为了且能够藉此直接导致可量产、高产率地获得特定结构的式（A）化合物。因此，本专利说明书记载的信息无法体现“提供一种可量产、高产率的获得未知化合物的制备方法”是本专利所关注的需要解决的技术问题，本专利权利要求4实际解决的技术问题为提供一种可替代的结构类似化合物的制备方法。3、关于区别技术特征的评述对于区别技术特征（1）。本院认为，本专利权利要求4的目标化合物（即式（A）化合物）属于三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物，证据1的实施例1公开了三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物的制备方法，反应流程和本专利权利要求4的反应流程相对应，原料、中间体以及产物与权利要求4的对应原料、中间体以及产物的结构相近，二者区别仅在于环戊烷环上4-位取代基和苯环上取代基不同。然而，证据1实施例32也公开了一种类似结构的化合物[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇，其中环戊烷环上4-位可以为羟基乙氧基取代基；实施例68也公开了一种类似结构的化合物[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2,3-三醇，其中苯环为3,4-二氟取代。这些化合物均具有相同的用途，综合考察证据1的实施例化合物，环戊烷环4-位和苯环是主要的修饰位点，环戊烷环上4-位可以为羟基、羟甲基、羟基乙氧基等，苯环可以不被取代，也可被1个或多个卤素取代，本领域技术人员为了获得更多的具有同样用途的可替代化合物，有动机通过结构的简单替换即可显而易见地得到本专利的式（A）化合物。在此基础上，即便实施例32和68的合成方法与本专利不同，也并不妨碍本领域技术人员采用现有技术中制备此类化合物的其它方法来制备结构类似化合物的动机。因此，本领域技术人员为了制备结构类似的式（A）化合物，容易想到通过证据1实施例1所述的方法，并采用具有式（A）化合物中相应基团的化合物作为原料，即可得到制备得到式（A）化合物，亦即，本领域技术人员有动机将区别技术特征（1）结合到证据1中以制备结构类似的式（A）化合物。对于区别技术特征（2）。本院认为，证据2说明书中公开了其实施例1步骤g的反应条件为：形成的二氨基醇，使用适宜溶剂中的金属亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯如在稀盐酸水溶液中的亚硝酸钠，在-20℃-100℃下经重氮化反应而环合。优选在80℃使用乙腈中的亚硝酸异戊酯。可见，亚硝酸钠的稀盐酸水溶液是亚硝酸异戊酯的可选择替换方案，可以用于使嘧啶环上的二氨基环合，证据2给出了技术启示，本领域技术人员有动机将区别技术特征（2）结合到证据1和2中以制备结构类似的式（A）化合物。因此，对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上结合证据2，得到本专利权利要求4的技术方案是显而易见的，权利要求4不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。（二）关于权利要求1、5的创造性原告认为：权利要求1保护权利要求4方法中的起始化合物式（I）化合物，权利要求5保护权利要求4方法中的中间体式（VII）化合物，由于本专利最终合成产物替格瑞洛在结构上非显而易见，故制备替格瑞洛的起始化合物式（I）化合物和式（VII）化合物的结构也是非显而易见的。首先，关于权利要求1。本院认为，权利要求1保护的式（I）化合物是制备式（A）化合物的原料或中间体化合物。证据2公开了与式（I）结构类似的化合物（参见证据2实施例1步骤f），该化合物也是用于制备1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物的中间体。根据本专利说明书的记载，本专利式（I）化合物的唯一用途是作为制备式（A）化合物的中间体，但没有记载相应制备方法的产率等技术效果，也没有记载终产物的使用效果，因而无法确定权利要求1能够取得何种优于证据2的技术效果。通常而言，中间体化合物的唯一用途是用于制备后续产品，其创造性取决于对后续产品的结构和性能或者对其所处的制备流程做出的技术贡献。如前所述，在证据1的基础上得到式（A）化合物本身是显而易见的，证据1实施例32还公开了一种类似结构的化合物[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇，其中环戊烷环上4-位可以为羟基乙氧基取代基，本领域技术人员为了制备环戊烷环上4-位具有羟基乙氧基取代基的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物，有动机在证据2实施例1步骤f公开的上述化合物的基础上通过简单的结构修饰和替换，在环戊烷环上4-位引入羟基乙氧基取代基，即可得到本专利的式（I）化合物。由于式（I）化合物的基本结构单元已经被证据2公开，其用于制备式（A）类似物的基本步骤已被证据1公开，因此本专利权利要求2保护的式（I）化合物既未对后续产品式（A）化合物的结构和性能做出技术贡献，也未对相应的制备流程做出技术贡献。综上所述，对于本领域技术人员而言，在证据2的基础上结合证据1得到本专利权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。其次，关于权利要求5。权利要求5保护的式（VII）化合物是制备式（A）化合物的中间体化合物。证据1公开了与式（VII）结构类似的化合物，该化合物也是用于制备1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物的中间体。如前所述，在证据1的基础上得到式（A）化合物本身是显而易见的，证据1实施例32还公开了环戊烷环上4-位为羟基乙氧基的类似结构的化合物，本领域技术人员为了制备4-位具有羟基乙氧基取代基的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物，有动机在证据1的基础上通过简单的结构修饰和替换，在环戊烷环上4-位引入羟基乙氧基取代基，即可得到本专利的式（VII）化合物。对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上得到本专利权利要求5的技术方案是显而易见的，权利要求5不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。（三）关于权利要求2、3的创造性首先，关于权利要求2。权利要求2保护制备式（I）化合物的方法。根据证据3公开的内容可知，本专利权利要求2与证据3相比区别在于：环戊烷环4-位取代基和嘧啶环2-位取代基不同，权利要求2中环戊烷环4-位被羟基乙氧基取代，嘧啶环2-位被丙硫基取代，而证据3中环戊烷环4-位被羟基和乙酰氧甲基取代，嘧啶环2-位未被取代。因此，本专利权利要求2相对于证据3实际解决的技术问题是提供一种可替代的结构类似中间体的制备方法。对此，本院认为：首先，权利要求2的产物式（I）化合物的唯一用途是进一步作为制备式（A）化合物的中间体，如上文所述，本领域技术人员为了制备式（A）化合物，根据证据1和2即可显而易见地得到其中间体式（I）化合物，进一步地，其有动机在现有技术中寻找制备中间体式（I）化合物及其结构类似物的方法。其次，证据3公开的化合物12与本专利的中间体式（I）化合物的母体结构相同，二者结构差别在于环戊烷环4-位取代基和嘧啶环2-位取代基不同，本领域技术人员容易想到将证据3制备化合物12的方法应用于制备结构类似的中间体式（I）化合物。具体而言，只需采用具有与式（I）化合物相同取代基的原料化合物进行简单替换即可。因此，本领域技术人员为了制备中间体式（I）化合物，有动机在证据3的基础上结合证据1和2，从而显而易见地得到本专利权利要求2的技术方案，故权利要求2不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。其次，关于权利要求3。权利要求3保护制备式（III）化合物的方法。证据3公开了以化合物6(±)-1β-氨基-2α,3α-O-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇为原料，在环戊烷4-位引入乙酰氧基甲基得到化合物11的方法，其中包括：化合物6用无水Na2CO3处理后与氯甲酸苄酯反应，得到化合物7(±)-1β-(苄氧基羰基氨基)-2α,3α-O-异亚丙基-2α,3α,4α-环戊烷三醇，然后依次制备化合物8、9、10，然后将化合物10的乙酸乙酯溶液与Engelhard's催化剂在氢气条件下一起搅拌，得到化合物11。首先，证据3中由化合物6制备化合物7的步骤对应于本专利权利要求3的步骤(a)，即对氨基进行苄氧基羰基保护，由化合物10制备化合物11的步骤对应于本专利权利要求3的步骤(d)，即脱保护。可见，证据3公开了对化合物6的氨基进行保护，在4-位引入目标基团后，脱保护以制备目标化合物的基本思路，在此基础上，本领域技术人员为了制备式（I）化合物及其原料式(III)化合物，有动机在现有技术中寻找在环戊烷4-位引入羟基乙氧基的方法。其次，证据1公开了在环戊烷环上通过溴乙酸叔丁酯引入1,1-二甲基乙基酯，以及将1,1-二甲基乙基酯还原，从而在环戊烷环上引入羟基乙氧基的方法。因此，在证据3的基础上结合证据1，即可得到权利要求3步骤a-d所述的引入羟基乙氧基的方法。至于式（III）化合物与必要的酸反应成盐的步骤，由于使用式（III）化合物或者其盐作为中间体是可以相互替换的，且成盐步骤属于常规方法，因此本领域技术人员容易想到使式（III）化合物与必要的酸反应成盐。因此，在证据3的基础上结合证据1和2得到本专利权利要求3的技术方案也是显而易见的，权利要求3不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。此外，原告主张本专利最终合成产物替格瑞洛在商业上获得了巨大的成功，故本专利具备创造性。对此，本院认为，本案中原告并未提交充足的证据证明商业上的成功是由本专利的技术方案所获得的，更不能证明是由本专利的区别技术特征直接导致的，因此对于原告的这一主张，本院不予支持。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，作出程序合法，本院应予支持。原告的诉讼理由缺乏事实及法律依据，其诉讼请求本院不予支持。据此，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告阿斯利康（瑞典）有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告阿斯利康（瑞典）有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告阿斯利康（瑞典）有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人深圳信立泰药业股份有限公司可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按对方当事人人数提出副本，预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  赵 明人民陪审员  韩树华人民陪审员  李淑云二〇二〇年十一月二十七日法官 助理  栾 羚技术调查官刘桂英书 记 员  梁楠楠