中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初9773号原告：日本新药株式会社。住所地：日本国京都市**吉祥院西之庄门口町14番。法定代表人：前川重信，代表董事。委托诉讼代理人：李慧惠，女，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。委托诉讼代理人：高旭轶，男，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。被告：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：吴红权，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告日本新药株式会社因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（以下简称原专利复审委员会）于2018年3月21日作出的第141414号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年9月20日受理后依法组成合议庭，于2020年10月12日公开开庭审理了本案。原告日本新药株式会社的委托诉讼代理人李慧惠、高旭轶，被告中华人民共和国国家知识产权局的委托诉讼代理人吴红权、刘洪尊到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系原专利复审委员会就原告提出的申请号为201410524475．0、名称为“晶体”的发明专利申请（简称涉案专利申请），不服中华人民共和国国家知识产权局实审部门作出的驳回决定提出复审请求而作出的。被诉决定所针对的审查文本是原告于分案申请提交日2014年10月8日提交的说明书第1-20页、说明书附图第1-4页、说明书摘要和摘要附图，2016年4月14日提交的权利要求第1-12项。该决定引用的对比文件与国家知识产权局实审部门作出的驳回决定引用的对比文件相同。该决定认为：原告在答复第一次审查意见通知书时提交补充实验证明对比文件1得到的该化合物的晶型为晶型III，不同于权利要求1的II型晶体，在认可原告的补充实验数据的前提下，权利要求1与对比文件1相比，区别在于：本申请权利要求1请求保护化合物A的晶型II，不同于对比文件1的该化合物的晶型III。根据本申请说明书的记载，本申请的发明目的是提供化合物A的新晶型，制备了晶型I、晶型II和晶型III，并对三种晶型的粒径、残留溶剂浓度、重结晶除杂效果、结晶过程中的溶剂进行了研究，结果表明：本申请I型晶体的粒径大于II型晶体和III型晶体。本申请I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，晶体中所含的残留溶剂最少。本申请I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，重结晶工序的杂质除去效果更好。本申请说明书试验例1结果表明：本申请I型晶体的粒径大于II型晶体和III型晶体。从粒径数据上看，II型晶体比III型晶体要略大一些。从化合物A的纯度上看，II型晶体比III型晶体的纯度要略高一些，但是都差于I型晶体。基于该区别特征以及II型晶体和III型晶体所具有的性质，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何改善化合物A晶型的粒径和纯度。药物化合物晶体领域的普通技术人员公知，对于一种具体的药物化合物而言，其能够形成的晶型数量通常是比较有限的，多数化合物就几种晶型，通常其中一种是相对最稳定的，药物化学中个别化合物的晶型多一些，但通常也是以十几种为限，即，对于一种具体的药物化合物来说，其能够形成晶型的数量是相对固定的，也是有限的。本领域技术人员已知，化合物的不同晶型会具有一些不同的物理性质，例如稳定性、粒径，流动性等，因此，鉴于不同固体形式的药物化合物在成药过程中具有不同的性质，在一种已知药用化合物具有晶型的情况下，本领域技术人员有动机利用结晶工业中的惯用结晶技术（选用不同的结晶溶剂、结晶温度、结晶析出时间等）去尝试获得该化合物的不同的晶型，因此，寻找有价值的药物化合物的不同固体形式的动机是普遍存在的。在面对改善现有技术中化合物A晶型的粒径和纯度这样一个技术问题时，或者说对现有技术中的化合物A的现有晶型的粒径和纯度还不甚满意的情况下，药物化学的普通技术人员会想到去尝试结晶析出化合物A的另外的晶型，因为他可以预期相同化合物的不同晶型之间会存在不同的粒径以及纯度上的细微差别。因此，在现有技术中已经存在化合物A的一种具体晶型的情况下，为了进一步改善现有已知晶型的粒径和纯度，本领域技术人员会尝试析出化合物A的不同晶型，并测定其相应的粒径和纯度，这种启示是存在的；另一方面，从本申请说明书给出的II型晶体和III型晶体的粒径和纯度方面来看，其虽有所改善，但改善并不显著，例如二者纯度仅相差0．36%，考虑测量误差因素外，并不认为这种改善是显著的，且晶型的纯度实质与析出晶体的工艺参数有关，与具体晶型并无直接关系，因此，复审请求人陈述的除杂效果并非是晶型本身所直接能够带来的技术效果。另外，从粒径来看，本申请图5和6在扫描型电子显微镜下都属于细针状型晶体，二者的晶体形状并无太大差别，粒径上虽有所细微区别，但本申请原始说明书并未进一步记载这种粒径上的细微差别给制药过程带来何种效果，即，本申请原始说明书中并未记载二者干燥性和过滤性的显著差别。至于原告在答复第一次审查意见通知书中陈述的，粒径越大，过滤性和干燥性越好的观点，一方面，这种观点是本领域技术人员所已知的，但本领域技术人员也强调，制药过程是一个复杂因素，需要考虑多方因素，考虑到其他因素，制药过程中也并非粒径越大越好；另一方面，原告也并未在原始申请文件中提供证明III型晶体的过滤性和干燥性差，而II型晶体的过滤性和干燥性好的实验证据，原告在意见陈述中的观点仅仅代表一般性陈述结论，对本申请而言并不具有特别含义，并不能由此说明本申请的II型晶体比III型晶体具有显著的技术效果。综上，本申请权利要求1相对于现有技术仅是提供一种化合物A的新的固体形式，并未取得显著的进步，该权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2-12分别请求保护含有权利要求1的晶体作为有效成分的医药组合物或各种药剂，其中各种药剂使用各种疾病作为用途限定。对比文件1公开了含有其实施例84制备得到的化合物的组合物；同时，对比文件1所公开的化合物均为PGI2受体激动剂，显现出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管扩张作用、脂质沉积抑制作用、白细胞活化抑制作用等，其化合物可作为一过性脑缺血发作（TIA）、糖尿病性神经障碍、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍（例如慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、末梢动脉栓塞症、秋千病、雷诺病等）、全身性红斑狼疮、经皮冠状动脉成形术（PTCA）后的再闭塞??再狭窄、动脉硬化症、血栓症（例如急性脑血栓症等）、糖尿病性肾病、高血压、肺高血压、缺血性疾病（例如脑梗塞、心肌梗塞等）、心绞痛（例如稳定型心绞痛和不稳定性心绞痛等）、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、过敏症、支气管哮喘、溃疡、蓐疮、动脉粥样硬化斑切除手术及支架留置等冠状动脉手术后的再狭窄、透析而导致的血小板减少等的预防或治疗剂，此外，该化合物也可作为基因治疗或自身骨髓细胞移植等血管新生疗法的促进剂。可见，对比文件1公开了含有其实施例84化合物作为有效成分的上述疾病的治疗剂，或PGI2受体激动剂。在权利要求1的晶体相对于对比文件1不具备创造性的基础上，本领域技术人员得到含有该晶体的医药组合物也是显而易见的，并能够预期该组合物能够作为PGI2受体激动剂以及治疗相应的关联疾病。所以，权利要求2-12均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原专利复审委员会基于上述理由，决定维持中华人民共和国国家知识产权局原审查部门对涉案专利申请作出的驳回决定。原告不服该决定，在法定期限内向本院提起诉讼，其诉称:第一，本发明晶体本身具有创造性。本发明涉及具有特定粉末X射线衍射图谱的2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺（下称“化合物A”）的II型晶体。对比文件1实施例84中公开的实质是化合物A的III型晶体，其完全不同于本发明的II型晶体。本申请权利要求1与对比文件1的区别在于，本申请权利要求1请求保护化合物A的II型晶体，而对比文件1实施例84公开的是化合物A的III型晶体。基于上述区别技术特征，本发明所要解决的技术问题是提供高品质且呈工业上容易处理的形态的化合物A的新型晶体。化合物是具有特定分子结构和组成的物质，化合物的晶体虽然与化合物结构有关，但并不强调分子内部结构和构成，而是关注化合物分子之间的空间位置和排列关系。同样地，同一化合物的不同晶体之间，尽管分子结构和组成相同，但是组成该化合物的各个分子的空间位置和排列关系不尽相同，这一点可以由不同晶体具有不同的性质的事实得到证明。因此，化合物以及化合物的不同晶体之间在微观结构上存在差异，本领域技术人员基于化合物的一种晶体的微观结构，很难想到另一种晶体的微观结构。对比文件1仅公开了化合物A的一种晶型（III型晶体），本领域基于对比文件1中公开的微观结构完全不同的III型晶体不可能容易想到本发明的II型晶体。原告不否认某种具体药物化合物的晶体数量可能是有限的，但该“有限的数量”具体是多少，本领域技术人员永远都不会知晓。因此，对本领域技术人员而言，化合物的晶体数量实际上依然是“无限”的，从而，涉及晶体的发明并非是在有限的范围内进行简单的筛选。其次，本领域技术人员确实有“动机”去寻找有价值的化合物的不同固体形式，这也是药物研究不断发展的动力源泉。但是，“想做到”与“能做到”之间是完全不同的概念，它们之间的跨越需要付出大量创造性劳动的。最后，上述认定中的“动机”并非专利法判断创造性中的“动机”，被告混淆了二者的内涵。对比文件1仅公开了化合物A的III型晶体，本领域技术人员基于这样的内容，根本不能预期可以获得高品质且呈工业上容易处理的形态的新型晶体。综上，（1）一种药物化合物是否存在多晶型、存在多少种晶型以及存在何种晶型都是难以预期的；即使可以预测化合物存在多晶型现象以及晶体结构，本领域技术人员也不知道如何制备特定的晶型（例如本发明的II型晶体）或预期其性质。（2）本领域有“动机”（希望）寻找高品质且呈工业上容易处理的形态的新型晶体并不意味着对于找到该晶型有合理的成功预期。（3）结晶条件众多，本领域技术人员基于对比文件1的III型晶体的制备方法，不能容易地得到能够获得II型晶体的确定的、有限的试验方法。第二，本发明晶体产生了预料不到的优异技术效果。为了证明本发明的晶体是“高品质产品”，并且“呈工业上容易处理的形态”，在本申请说明书的试验例1测定了晶体的“粒径”，在试验例3测定了晶体的“纯度”和“杂质除去率”。II型晶体的粒径明显大于III型晶体的粒径。关于晶体的粒径，证据12表明晶体的粒径越大，过滤性和干燥性越好。如证据12所述，过滤阻力（⊿Pm）与比表面积（Sv）的平方成正比，此外虽然根据粒子形状而不同，比表面积（Sv）与平均粒径成反比，因此，如上述表一那样，II型晶体的平均粒径比III型晶体大约40%，从而过滤阻力（⊿Pm）仅为约一半。因此，从过滤阻力（⊿Pm）的观点来看，II型晶体得到了比III型晶体更优异的良好过滤性和干燥性。从这些性质出发，进一步能够实现制造时间的缩短，同时可以抑制制造过程中原药粉末飞散等问题。因此，本发明的II型晶体与对比文件1的III型晶体相比，工业上的处理性、操作性明显优异。II型晶体的杂质除去率明显大于III型晶体的杂质除去率，说明II型晶体在制造时可更高效地除去杂质。因此，与对比文件3的III型晶体相比，本发明的II型晶体能够更高效地制造高品质的医药品原药粉末。另外，由于杂质除去率高，从而本发明的II型晶体在制造最终药品时，进一步结晶化的次数必然少于III型晶体，从而，其工业上的处理性更加简单。这些优异的技术效果是本领域技术人员基于对比文件1的内容根本无法预期的。II型晶体的纯度高于III型晶体的纯度。因此，本发明的II型晶体在制造最终药品时，进一步结晶化的次数必然少于III型晶体，从而，其工业上的处理性更加简单。本发明说明书的试验例3中获得的III型晶体中所含的杂质中，存在着含量达0．15％以上的杂质化合物a。与之相对，在II型晶体中并未确认存在含量达0．15％以上的杂质。即，II型晶体中的杂质化合物a的含量未超过上述0．15％的阈值，而III型晶体中的杂质化合物a的含量却超过了上述0．15％的阈值。由此可见，即便II型晶体和III型晶体的纯度在数值上仅相差0．36％，但如果基于上述0．15％的阈值进行判断，则两者的纯度差异应当认为是显著的。在被诉决定中，被告因为本申请原始说明书中没有公开上述数据而不认可上述表四中关于“杂质a”的补充实验数据。对此，原告提交该实验的原始实验记录以证明上述数据在本申请的优先权日之前确实已经获得。本发明的II型晶体在粒径、纯度和杂质除去率方面确实取得了优异的技术效果，这些优异的技术效果是本领域技术人员基于对比文件1的内容根本无法预期的。综上，被诉决定认定事实错误，适用法律不当，请求撤销被诉决定，并责令被告重新作出复审请求审查决定。被告中华人民共和国国家知识产权局辩称：发明实际解决的技术问题应根据区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。原告所述的提供高品质且呈工业上容易处理的形态的化合物A的新型晶体是一种泛泛地、无法具体清楚描述的技术问题。对于原告认为药物化合物的晶体数量实际上依然是“无限”的，涉及晶体的发明并非是在有限的范围内进行简单的筛选的观点，被告认为，对于药物化合物晶体领域的普通技术人员而言，对于一种具体的药物化合物，其能够形成的晶型数量通常是比较有限的，多数化合物通常只有几种晶型，通常其中一种是相对最稳定的，药物化学中个别化合物的晶型多一些，但通常也是以十几种为限，即，对于一种具体的药物化合物来说，其能够形成晶型的数量是相对固定的，也是有限的。关于“动机”，从本申请原始说明书中得知，其制备晶型II的工艺步骤和制备晶型III和I的工艺步骤都经历溶解、冷却、晶体采集干燥工序，例如晶型I和II的溶解溶剂基本上是相同的，晶型II和晶型III虽然溶解的溶剂类型有所不同，但无论是醇类溶剂，还是酯类溶剂，都是溶解有机物质的常见溶剂。关于技术效果的认定，应以在原始说明书中有明确记载且能够得到确认的数据和内容为准。粒径不同，其过滤性会不同，但制药过程中的过滤性和干燥性并非是本领域中无法衡量或无法表征的工艺参数。原告认为本申请的晶型II的过滤性和干燥性好，但没有在原始说明书中明确给出具体的效果数据，甚至都没有提及过滤性和干燥性的内容。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：涉案专利申请为第201410524475．0号、名称为“晶体”的发明专利，申请人为原告，申请日为2010年6月25日，最早优先权日为2009年6月26日，公开日为2015年2月4日。涉案申请是申请号为201080028176．8发明专利申请的分案申请。中华人民共和国国家知识产权局原审查部门经实质审查，于2017年2月4日发出驳回决定，驳回涉案申请，理由是：权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。在权利要求1的晶体相对于对比文件1不具备创造性的基础上，本领域技术人员得到含有该晶体的医药组合物也是显而易见的，并能够预期该组合物能够作为PGI2受体激动剂以及治疗相应的关联疾病。所以，权利要求2-12均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。驳回决定引用的对比文件1是CN1516690A，公开日为2004年7月28日。该对比文件公开了一种2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，在氩气氛围中，在300mg的2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的无水四氢呋喃5ml的溶液中加入128mg的1,1’-羰基二咪唑，室温搅拌30分钟后，加热回流30分钟，自然冷却至室温后，加入69mg的甲磺酰胺，搅拌10分钟后，滴下0．11ml的1,8-二氮杂-双环-[5．4．0]-十一烯-7，室温彻夜搅拌后，用水稀释反应液，再用乙醚萃取，然后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得272mg的目的化合物（参见对比文件1说明书第68-69页实施例84）。驳回决定所依据的文本为原告于2014年10月8日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-20页、说明书附图第1-4页（即图1-6），2016年04月14日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1．2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的II型晶体，该晶体具有如图2所示的粉末X射线衍射图谱，所述粉末X射线衍射图谱是用CuKα射线得到的图谱。2．医药组合物，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。3．PGI2受容体激动剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。4．糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、血栓症、心肌梗塞、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、支气管哮喘、间质性肺炎、炎性肠病的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。5．肺动脉高压的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。6．肺纤维化的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。7．末梢循环障碍的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。8．慢性动脉阻塞性疾病的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。9．间歇性跛行的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。10．硬皮病的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。11．慢性肾功能衰竭的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。12．伴随椎管狭窄症而产生的症状的治疗剂，其含有权利要求1所述的晶体作为有效成分。”在本申请说明书中记载，本申请的发明目的是提供化合物A的新晶型（参见本申请说明书第3页第8-9行），制备了晶型I、晶型II和晶型III，并对三种晶型的粒径、残留溶剂浓度、重结晶除杂效果、结晶过程中的溶剂进行了研究，结果表明：本申请I型晶体的粒径大于II型晶体和III型晶体。本申请I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，晶体中所含的残留溶剂最少。本申请I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，重结晶工序的杂质除去效果更好。原告不服该驳回决定，于2017年5月5日向原专利复审委员会提出复审请求，没有修改申请文件。其认为：本申请的粒径、纯化效果等均是晶型本身带来的；已提供证据证明粒径越大的晶体过滤性越好；本申请说明书表3可作为证明晶体纯度的证据。驳回决定主要是以对比文件1的III型晶体作为比较对象，认为权利要求1的II型晶体的效果是可以预见的。然而，事实上，所谓“预料不到的技术效果”，并不限于与对比文件等现有技术相比明显更好的技术效果，也可以是从现有技术无法预见的其它技术效果、即与现有技术相比完全不同而不具有可比性的其它技术效果。例如就本申请而言，据对比文件1中记载，其实施例84的化合物具有PGI2受体激动作用，并且具有抑制血小板凝集的效果，与之相对，据本申请说明书记载，本申请的II型晶体的效果与晶体粒径的大小以及晶体中所含的杂质浓度等有关，可见两者的技术效果完全不同，不具有可比性。对比文件1的III型晶体的已知效果与权利要求1的II型晶体的效果完全不同，因此权利要求1的II型晶体的技术效果无法与对比文件1的III型晶体直接比较。原专利复审委员会受理了该复审请求，并转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门经前置审查后坚持原驳回决定。原专利复审委员会在复审通知书中指出：权利要求1与对比文件1相比，区别在于：本申请权利要求1请求保护化合物A的晶型II，不同于对比文件1该化合物的晶型III。基于该区别特征以及II型晶体和III型晶体所具有的性质，权利要求1实际解决的技术问题是如何改善化合物A晶型的粒径和纯度。对于一种具体的药物化合物来说，其能够形成晶型的数量是相对固定的，也是有限的。本领域技术人员已知，化合物的不同晶型会具有一些不同的物理性质，例如稳定性、粒径，流动性等，因此，鉴于不同固体形式的药物化合物在成药过程中具有不同的性质，在一种已知药用化合物具有晶型的情况下，本领域技术人员有动机利用结晶工业中的惯用结晶技术（选用不同的结晶溶剂、结晶温度、结晶析出时间等）去尝试获得该化合物的不同的晶型，因此，寻找有价值的药物化合物的不同固体形式的动机是普遍存在的。在面对改善现有技术中化合物A晶型的粒径和纯度这样一个技术问题时，或者说对现有技术中的化合物A的现有晶型的粒径和纯度还不甚满意的情况下，药物化学的普通技术人员会想到去尝试结晶析出化合物A的另外的晶型，因为他能预期到相同化合物的不同晶型之间会存在不同的粒径以及纯度上的细微差别。因此，在现有技术中已经存在化合物A的一种具体晶型的情况下，为了进一步改善现有已知晶型的粒径和纯度，本领域技术人员会尝试析出化合物A的不同晶型，并测定其相应的粒径和纯度，这种启示是存在的；本申请权利要求1相对于现有技术仅是提供一种化合物A的新的固体形式，并未取得显著的进步，该权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。在权利要求1的晶体相对于对比文件1不具备创造性的基础上，本领域技术人员得到含有该晶体的医药组合物也是显而易见的，并能够预期该组合物能够作为PGI2受体激动剂以及治疗相应的关联疾病。因此，权利要求2-12均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原告于2017年11月28日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。其认为：根据国际上的医药品标准、即含有新型有效成分的医药品中的原药的杂质的相关指南（IMPURITIESINNEWDRUGSUBSTANCESQ3A（R2））的规定，针对原药中所含的杂质，规定了确认其安全性所必需的阈值（QualificationThreshold）。即，当原药中含有0．15％以上的杂质时，必须进行安全性确认以确定是否存在会在临床上产生问题的作用。因此,可以认为，本领域技术人员即使有动机尝试析出不同的晶型，也完全无法合理地预测到底怎样的晶型的杂质含量可以不超过0．15％的阈值，所以如果没有创造性劳动，是无法容易地获得杂质含量不超过0．15％的晶型的。在答复第一次审查意见通知书时已经提交了如下的实验数据：由上表可知，本申请说明书的试验例3中获得的III型晶体中所含的杂质中，存在着含量达0．15％以上的杂质化合物a。与之相对，在II型晶体中并未确认存在含量达0．15％以上的杂质。即，II型晶体中的杂质化合物a的含量未超过上述0．15％的阈值，而III型晶体中的杂质化合物a的含量却超过了上述0．15％的阈值。由此可见，即便II型晶体和III型晶体的纯度在数值上仅相差0．36％，但如果基于上述0．15％的阈值进行判断，则两者的纯度差异应当认为是显著的。II型晶体中，因为杂质化合物a的含量未超过0．15％的阈值，所以无需特意进行安全性确认。与之相对，III型晶体中，因为杂质化合物a的含量超过了0．15％的阈值，所以本领域技术人员为了减少杂质含量、保障安全性，通常会认为必须要进行进一步的结晶化。即，即使在说明书中没有明确记载，本领域技术人员也应当能够理解，本申请的II型晶体只需纯化一次就能达到99．85％以上，而III型晶体必须进行多次纯化。在权利要求1具备创造性的情况下，基于相同的理由，引用权利要求1的其它权利要求也具备创造性。原专利复审委员会在上述程序基础上作出被诉决定。在诉讼阶段，原告向本院书面申请涉案发明的项目经理负责人中道浩司作为专家证人出庭作证，本院经审查后准许。中道浩司就涉案发明的相关技术问题进行了陈述，内容包括：关于本发明II型晶体的制备：本申请说明书的实施例4和本实验相同，其记录记载于作为“记录编号：598（发行日：2007年12月3日）的项目：MREC6-81”而登记的实验记录中。要说明的是，本实验记录中显示，制备开始日为2009年3月12日，制备结束日为2009年3月16日。向NS-304（相当于本申请说明书中的“化合物A”）的粗晶体（Lot0505，20g），添加EtOH（乙醇，99g）和MEK（甲基乙基酮，11g），加热至80℃，溶解NS-304的粗晶体后，冷却至10℃。其冷却过程中，在70℃下，添加作为籽晶的本发明的II型晶体（Lot34，0．6g）。冷却后，滤取析出的晶体，用乙醇清洗后，于60℃减压干燥，得到了本发明的II型晶体（MREC6-81-S1，19．7g）。关于III型晶体的制备：本实验与本申请说明书的实施例5在相同条件下实施，其记录记载于作为“记录编号：676（发行日：2009年1月8日）的项目：MREC8-74”而登记的实验记录中。要说明的是，本实验记录中显示，制备开始日为2010年4月7日，制备结束日为2010年4月8日。向NS-304（相当于本申请说明书中的“化合物A”）的粗晶体（Lot0505，20g），添加乙酸正丁酯（272mL），加热至75℃，溶解NS-304的粗晶体后，冷却至5℃。接着，进行加热至60℃并冷却至5℃的操作，重复该操作5次。滤取析出的晶体，用乙酸异丙酯（28mL）清洗，减压干燥，得到了III型晶体（MREC8-74-S1，15．90g）。关于晶型的测定：通过测定粉末X射线衍射谱，确认了在“记录编号：598（发行日：2009年1月8日）的项目：MREC8-74”所登记的实验记录中制备的本发明II型晶体（MREC6-81-S1）和在“记录编号：676（发行日：2009年1月8日）的项目：MREC8-74”所登记的试验记录中制备的III型晶体（MREC8-74-S1）的晶型。粉末X射线衍射谱通过RINT-UltimaIII（株式会社理学制造）（靶材：Cu，电压：40kV，电流：40mA，扫描速度：4度/分钟）而测定。通过测定本发明II型晶体（MREC6-81-S1）的粉末X射线衍射谱而得到的实验数据记载于作为原始数据（样品名：MREC6-81-S1，文件：10041203．raw）而登记的实验数据中，本实验数据中显示，测定日为2010年4月12日。要说明的是，本实验数据中所示的粉末X射线衍射谱的图与本申请说明书的图2的II型晶体的粉末X射线衍射谱一致。此外，通过测定III型晶体（MREC8-74-S1）的粉末X射线衍射谱而得到的实验数据记载于作为原始数据（样品名：MREC8-74-S1，文件：10041204．raw）而登记的实验数据中，本实验数据中显示，测定日为2010年4月12日。要说明的是，本实验数据中所示的粉末X射线衍射谱的图与本申请说明书的图3的III型晶体的粉末X射线衍射谱一致。关于杂质的含量的测定：NS-304的粗晶体（Lot0505）、本发明II型晶体（MREC6-81-S1）和III型晶体（MREC8-74-S1）各自的杂质含量使用HPLC（反相液相色谱），在以下条件下测定。（测定条件）HPLC装置：检测器：紫外吸光光度计柱：ODS柱流动相：水/乙腈/甲磺酸混合液由HPLC色谱，通过下述式计算各晶体中的NS-304的纯度（%）。各晶体中的NS-304的纯度（%）=（各晶体中NS-304的峰面积）/（总峰面积的总和）×100各晶体中包含的杂质含量相关实验数据如下所述：NS-304的粗晶体（Lot0505）的HPLC测定结果记载于作为数据文件C:/Chem32/1/DATA/10040901/2EG-1001．D（样品信息：NS-304Lot．0505，粗NS-304）而登记的实验数据中。本实验数据中显示，注入日（测定日）为2010年4月10日。此外，根据本实验数据，在NS-304粗晶体（Lot0505）中，包含NS（保持时间（RT）为6．870分钟）的比例为98．04%，此外，MRE-9306（保持时间（RT）为5．118分钟）的比例为0．68%。本发明II型晶体（MREC6-81-S1）的HPLC测定结果记载于作为数据文件C:/Chem32/1/DATA/10040901/2EI-1201．D（样品信息：NS-304MREC6-81-S1，II型，精制NS-304）而登记的实验数据中。本实验数据中显示，注入日（测定日）为2010年4月10日。此外，根据本实验数据，在本发明II型晶体（MREC6-81-S1）中，包含NS（保持时间（RT）为6．880分钟）的比例为99．33%，此外，MRE-9306（保持时间（RT）为5．126分钟）的比例为0．14%。III型晶体（MREC8-74-S1）的HPLC测定结果记载于作为数据文件C:/Chem32/1/DATA/10040901/2FA-1301．D（样品信息：NS-304MREC8-74-S1，III型，精制NS-304）而登记的实验数据中。本实验数据中显示，注入日（测定日）为2010年4月10日。此外，根据本实验数据，在本发明III型晶体（MREC8-74-S1）中，包含NS（保持时间（RT）为6．885分钟）的比例为98．97%，此外，MRE-9306（保持时间（RT）为5．129分钟）的比例为0．46%。测定原料的NS-304粗晶体（Lot0505）、本发明II型晶体（MREC6-81-S1）和III型晶体（MREC8-74-S1）的NS-304的纯度和杂质的含量的结果示于表1。原料晶体（NS-304粗晶体（Lot0505））本发明II型晶体（MREC6-81-S1）III型晶体（MREC8-74-S1）各晶体中的NS-304的纯度（%）98．0499．3398．97各晶体中的杂质的比例（%）1．960．671．03各晶体中的杂质的去除率（%）*各晶体中的MRE-9306的比例（%）0．680．140．46各晶体中的杂质的去除率（%）=[{(各晶体中NS-304的纯度)-(原料中的NS-304的纯度)}/{100-(原料中的NS-304的纯度)}]×100表1中显示，本发明II型晶体的纯度高于III型晶体的纯度，此外杂质去除率也高。进一步，原料的NS-304粗晶体（Lot0505）中包含0．68%的MRE-9306通过重新结晶化为本发明II型晶体而能够显著地去除直至低于0．15%的值，与此相对地，通过重新结晶化为III型晶体，仅能够高效地去除直至0．46%。由上可知，通过本实验，确认了本发明II型晶体在NS-304的纯度和杂质去除率方面具有优于III型晶体的技术效果。另查，根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、涉案专利申请文本、对比文件1、复审请求书、复审通知书、意见陈述、专家证人陈述以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：2008年12月27日修改的《专利法》已于2009年10月1日起施行。因此，本案审理涉及2001年《专利法》与2009年《专利法》之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。中华人民共和国国家知识产权局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年《专利法》的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年《专利法》的规定。鉴于涉案专利申请的最早优先权日在2009年10月1日前，依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应适用2001年《专利法》进行审理。2001年《专利法》第二十二条第三款规定，“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”被诉决定引用的对比文件1的公开日早于涉案专利申请的最早优先权日，属于上述法律规定的已有技术，可以用于评价涉案专利申请的创造性。在判断权利要求保护的技术方案是否具有创造性时，首先应当确定与该权利要求最接近的现有技术，并分析二者的区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果，确定权利要求技术方案要实际解决的技术问题，最后，需要从本领域技术人员角度判断，其他现有技术是否给出将该区别特征应用到最接近现有技术，以解决权利要求技术方案存在的技术问题的启示，并显而易见得到该权利要求保护的技术方案。原告对被诉决定认定的最接近现有技术和区别特征无异议，本院予以确认。本案争议的焦点是权利要求1技术方案要实际解决的技术问题，以及现有技术是否给出了技术启示，以及II型晶体是否具备难以预料的优异效果。关于权利要求1技术方案要实际解决的技术问题。涉案申请的目的是提供化合物A的三种新晶型，说明书记载了晶型I、晶型II和晶型III，并对三种晶型的粒径/残留溶剂浓度/重结晶除杂效果/结晶过程中的溶剂进行了研究，结果表明：I型晶体的粒径大于II型晶体和III型晶体。I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，晶体中所含的残留溶剂最少。I型晶体与II型晶体、III型晶体相比，重结晶工序的杂质除去效果更好。数据显示，I型晶体在粒径/纯度/去除杂质三个方面都优于II型晶体和III型晶体。与I型晶体相比，II型晶体和III型晶体在数据上更为接近。虽然原告重点强调II型晶体与III型晶体之间的比较，但说明书清楚地显示，I型晶体相对于其他两种晶型，在粒径/纯度/去除杂质等方面的优势大于II型晶体相对III型晶体的优势，但原告在申请时并没有请求保护I型晶体。同时，通过本申请说明书记载的三种晶型的比较，II型晶体相对于III型晶体并未具备显著的优势。总之，由于对粒径和粒度的改进，均难以与工业生产之间形成紧密的因果关系，故对于原告强调将有益效果放大至工业生产优势的理由，不予采信。因此，对被诉决定认定权利要求1相对于对比文件1实际要解决的技术问题是“如何改善化合物A晶型的粒径和纯度”，本院予以认可。关于现有技术是否给予本领域技术人员以启示，以及II型晶体是否具备难以预料的优异效果。关于粒径，原告辅以证据10以及相关理由，对此，本院认为，本领域技术人员知道，“D10”、“D50”和“D90”并不是指代粒径大小，而是累计分布粒径，是在粒径大小并不均一的情况下引入的表征参数，即表示小于或大于某粒径的颗粒的百分含量。例如，在本案中，II型晶体的D10为5．2μm，表示10%能通过5．2μm的筛孔孔径，另外，90%的颗粒都大于5．2μm。III型晶体的D10为4．3μm，表示10%能通过4．3μm的筛孔孔径，另外，90%的颗粒都大于4．3μm。由此可见，至少对于没有通过筛孔的90%的颗粒而言，无法直接比较其大小。“D10”、“D50”和“D90”的数值只能反映相应百分比的颗粒可通过以该数值标定的孔径，即有相应百分比的颗粒小于该数值。此外，在制剂过程中，还要考虑流动性和可压性问题，针对不同的剂型对晶体大小和形状存在不同的要求，并不意味着粒径越大，就越具有工业上的优势。因此，即使相关证据能够反映出粒径与过滤性和干燥性的关系，也不代表更大的粒径一定是制剂中的优选。关于纯度和去除杂质。纯度和杂质去除是由结晶和纯化工艺决定，一部分来自溶剂残留，一部分来自原料本身，是由原料决定的，或许还有一部分由共存的其他晶体带来，但总之，并不由晶体本身决定。关于杂质。表四的数据并未反映出杂质的全貌，II型晶体杂质总含量为0．67%。虽然杂质a只有0．14%，还没有达到0．15%，但其他杂质总量在0．67-0．14=0．53，仍有很大可能存在超过0．15%限值的杂质。再者，杂质a本身缺少说明，只知道其来自于原料中，是否适用于证据11所述的限值、是否在筛选晶型中有意义，以及是否有在临床研究中予以控制的必要，均无从知晓。此外，原告提交的表四引入对于杂质a的甄别和限制的有益效果，超出了说明书记载的发明目的。综上所述，本院在总体认可被诉决定评述理由的基础上认为，相当于已有技术，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。在权利要求1的晶体相对于对比文件1不具备创造性的基础上，本领域技术人员得到含有该晶体的医药组合物也是显而易见的，并能够预期该组合物能够作为PGI2受体激动剂以及治疗相应的关联疾病，因此，权利要求2-12亦不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，作出程序合法。原告起诉的理由不成立，本院对其诉讼请求不予以支持。本院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九之规定，判决如下：驳回日本新药株式会社的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由日本新药株式会社负担（已交纳）。如不服本判决，日本新药株式会社可于本判决送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局可于本判决送达之日起十五日内向本院提交上诉状，并按对方当事人的人数提出副本，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  何 暄人民陪审员  王洪泊人民陪审员  任奋兰二〇二〇年十一月二十三日法官 助理  张凌博技术调查官潘骏书记员邢芮