中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初8414号原告：上海泰飞尔生化技术有限公司，住所地中华人民共和国上海市宝山区陆翔路****。法定代表人：于崇曦，总经理。（未到庭）原告：于崇曦。（未到庭）委托诉讼代理人：胡洪慧，北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。（到庭）委托诉讼代理人：吴晓萍，北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。（到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，住，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**/div>法定代表人：申长雨，局长。（未到庭）委托诉讼代理人：刘涛，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）案由：发明专利申请驳回复审行政纠纷被诉决定：第151249号复审请求审查决定被诉决定做出时间：2018年5月9日本院受理时间：2018年8月15日开庭审理时间：2020年9月8日被诉决定系原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（以下简称原复审委员会）针对原告就申请号为201080030910．4、名称为“多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物”的发明专利（以下简称本申请）提出的驳回复审申请而作出的。原复审委员会在该决定中认为：一、审查文本的认定。被诉决定针对的审查文本为：原告于2012年1月9日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-129页（对应于说明书第1-553段）、说明书附图第1-180页、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-41页，以及2015年12月30日提交的权利要求第1-16项。二、关于创造性。1．权利要求1请求保护的涉及结构式51的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，区别在于：（1）权利要求1中N端氨基未被修饰，C端羧基被修饰为R6基酯，其中R6选自于：含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基，而对比文件1中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯；（2）权利要求1限定了所述肠抑素衍生物包括其立体异构物和药用可接受的盐，以及HA还可选自由以下酸组成的集合：无，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸。根据说明书的记载，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物。对于区别技术特征（1），基于对比文件1公开的上述具体化合物的结构，本领域技术人员可知，其分子中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯以使得C端存在质子化的二级胺。同时，基于对比文件1公开的具体化合物的结构，本领域技术人员容易想到不对肠抑素多肽的N端氨基进行修饰并用烷基以酯键形式修饰C端羧基，以此作为对比文件1公开的具体化合物中N端氨基、C端羧基的修饰方式的替换手段。与此同时，对比文件1给出了利用任一1-12个碳原子的支链或直链烷基、烯基、炔基修饰多肽以酯键形式保护多肽C端羧基的技术启示，本领域技术人员容易想到可以使用含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基以酯键形式保护C端羧基，由此获得替代的肠抑素衍生物前药，其技术效果也是本领域技术人员可以合理预期并通过有限的试验加以确定的。对于区别技术特征（2），基于对比文件1，本领域技术人员容易想到使含有N端游离氨基的肠抑素衍生物单独存在，或者与HBr、HI、柠檬酸或其他药学上可接受的常用酸共存，并可以对上述常用酸进行常规选择。同时，将药物活性成分转变为其立体异构物和药用可接受的盐以作为替换方式是本领域常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段获得权利要求1请求保护的涉及结构式51的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2．权利要求1请求保护的涉及结构式52的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征（1）、（2）外，区别还在于：（3）权利要求1中胍基于-NH2位置处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。但对比文件1给出了利用-NO2于多肽及其相关化合物的胍基中-NH2位置处或者=NH位置处修饰以获得单保护胍基团的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到选择于C端胍基的-NH2位置处以-NO2修饰肠抑素衍生物以获得含有单保护胍基团的肠抑素多肽前药。权利要求1请求保护的涉及结构式54的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征（1）、（2）外，区别还在于：（3）使用甘氨酸残基替代天冬氨酸（氧乙基）残基。但本领域技术人员容易想到使用甘氨酸残基替代上述具体化合物中的天冬氨酸（氧乙基）残基以获得替代的肠抑素多肽前药，由此带来的技术效果也是可以合理预期并通过有限的试验加以确定的。权利要求1请求保护的涉及结构式63的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征（1）、（2）外，区别还在于：（3）使用甘氨酸残基替代天冬氨酸（氧乙基）残基，使用丙氨酸残基替代缬氨酸残基。但领域技术人员容易想到使用丙氨酸残基替代上述具体化合物中的缬氨酸残基，并使用甘氨酸残基替代上述具体化合物中的天冬氨酸（氧乙基）残基以获得替代的肠抑素多肽前药，由此带来的技术效果也是可以合理预期并通过有限的试验加以确定的。权利要求1请求保护的涉及结构式64的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征（1）、（2）外，区别还在于：（3）使用甘氨酸残基替代天冬氨酸（氧乙基）残基、丙氨酸残基替代缬氨酸残基；（4）权利要求1中胍基于-NH2位置处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。权利要求3请求保护的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，区别在于：（1）权利要求3中N端氨基未被修饰，C端羧基被修饰为异丙基酯，而对比文件1中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯；（2）权利要求3限定了所述肠抑素衍生物包括其立体异构物和药用可接受的盐，以及HA如权利要求1所定义；（3）权利要求3中天冬氨酸的游离羧基被修饰为异丙基酯，而对比文件1中天冬氨酸的游离羧基被修饰为乙基酯；（4）权利要求3中胍基于=NH处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。基于上述区别特征可以确定，权利要求1、3相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物。在对比文件1的基础上，结合本领域常规技术手段获得权利要求1请求保护的涉及结构式52、结构式54、结构式63、结构式64以及权利要求3请求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，其请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3．独立权利要求4、7或8以及独立权利要求13所述独立权利要求限定的特征，或是已被对比文件1公开，或是属于本领域常规技术手段，或是本领域技术人员易于想到的，因此基于权利要求1和3不具备创造性的相同理由，上述独立权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4．从属权利要求2、5-6、9-12、14-16或是已被对比文件1公开，或是本领域常规技术手段，或是本领域技术人员易于想到的，因而上述从属权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。三、针对原告的复审请求意见。1．对比文件1公开了设计多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药的一般性原则，其中包括：每个多肽前药应该只能有一个或两个（最好是一个）在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺基团，一级胺、二级胺或三级胺优选在多肽的N端或C端，羧基、氨基可以用烷基以酯键或者酰胺键形式保护起来。由对比文件1公开的结构式6所示的肠抑素前药、结构式7所示的阿片肽前药B、结构式8所示的阿片肽前药C的结构可知，结构式6所示的肠抑素前药的N端氨基被乙酰基修饰、C端羧基被修饰为包含质子化的二级胺，阿片肽前药B的N端胺未被修饰、C端羧基用烷基以酯键形式保护，阿片肽前药C的N端胺用烷基以酰胺键形式保护、C端修饰为包含质子化的三级胺，上述三种修饰方式均符合上述前药设计一般性原则；也就是说，结构式6所示的肠抑素前药、阿片肽前药B、阿片肽前药C均是对比文件1公开的设计多肽及相关化合物前药一般性原则下的具体实例。2．虽然阿片肽前药B（对扭体的抑制率为75%）显示出略劣于阿片肽前药C（对扭体的抑制率为85%）的透皮效果，但仍然显示出了较高的扭体抑制率，而并非透皮效果达到无法实际应用的程度；同时，鉴于阿片肽与肠抑素在氨基酸组成上存在差异，本领域技术人员并不能预先评价和确定不对肠抑素多肽的N端氨基进行修饰并用烷基以酯键形式修饰C端羧基的修饰方式必然导致肠抑素前药的透皮效果降低。由此，在没有任何证据证明存在何种技术障碍，将阻碍本领域技术人员面对仅有的2种差异不大的透皮效果的方案而难以选择阿片肽前药B的方案的情况下，阿片肽前药B相比于阿片肽前药C具有略逊的透皮效果并不会影响本领域技术人员基于对比文件1公开的一般性设计原则及在该原则指导下的具体实例即阿片肽前药B的结构，获得以N端未修饰游离氨基作为多肽前药中在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺基团并用烷基以酯键形式修饰多肽C端羧基以提高脂溶性的技术启示。在该启示下，基于对比文件1公开的结构式6所示的肠抑素前药的结构，本领域技术人员容易想到不对肠抑素多肽的N端氨基进行修饰并用烷基以酯键形式修饰C端羧基，获得替代的肠抑素衍生物前药，在这种情况下，复审请求人提供的透皮效果实验数据并未超出本领域技术人员的合理预期的范围。综上，决定维持对本申请作出的驳回决定。原告诉称：一、对于原告提交的证据，被告质疑其真实性的主张不能成立。（一）原告提交证据符合相关法律规定，应予接受。2020年9月12日施行的《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》第29条规定：“专利申请人、专利权人在专利授权确权行政案件中提供新的证据，用于证明专利申请不应当被驳回或者专利权应当维持有效的，人民法院一般应予审查”；第10条亦明确规定：“药品专利申请人在申请日以后提交社充实验数据，主张依赖该数据证明专利申请符合专利法第二十二条第三款、第三十六条第三款等规定的，人民法院应予审查”。（二）证据7的原始数据与申请文件的记载内容完整对应，可以佐证其真实性。就被告质疑的证据1表6和申请文件表8记载的内容，原告基于原始实验记录进行了核实，在原告已提交原始实验记录的情况下，被告无视原始实验记录，仅基于统计结果相似即质疑本申请数据的真实性，其主张显然不能成立。另外，本申请要求保护的肠抑素衍生物是一种高穿透率的前药，修饰的目的是为了快速进入组织，并不改变母药生物活性。由于测试的本发明的化合物结构式51（证据1表6）和54（本申请表8）的母药本身作用相似，且修饰结构相同，所以证据1表6和申请文件表8所记载的疗效接近也是合理的。实验数据接近不仅不能说明其不真实，反而是客观真实性的反映。综上，无论是从形式还是考虑其内容，原告提交证据均不存在被告所称的问题，应予接受。二、被诉决定对于实际解决的技术问题认定错误，本发明实际解决的技术问题是提供了一种抑制肥胖效果更优的肠抑素衍生物。（一）本发明与对比文件1均涉及肠抑素的前药，比较两者结构是否相似应看同一母药的修饰结构部分，而非母药本身。否则将会得出同一母药的所有不同前药均为结构相似的化合物，这一逻辑和结论显然荒谬。而二者的修饰结构（N端未修饰；C端用R酯基修饰）完全不同，差异即是被诉决定所认定的区别特征，显然不能认为二者结构相似。（二）被诉决定认定二者活性相同或相近没有依据，被诉决定所指出的内容：“根据说明书的记载，本申请提供一种能够快速穿透生物膜屏障的用于预防、减缓或治疗可通过肠抑素治疗的症状或疾病的肠抑素衍生物；如前所述，对比文件1公开的具体化合物同样为肠抑素衍生物，且能快速穿透生物膜屏障用于预防、减缓或治疗可通过肠抑素治疗的症状或疾病”，仅表明二者是相同类型的药物，没有对活性进行比较，不能说明活性相同或相近。事实上，无论是基于申请文件的记载，抑或基于本案中原告提交的证据均可看出，本发明的肠抑素衍生物具有更好的抑制肥胖效果从本申请记载的药效实验看，抑制肥胖效果非常明显；结合本申请在体外渗透实验中给出的是对比文件1结构式6的修饰方式的结果（参见实例2），而在随后的动物体内实验中无一例外地使用权利要求1限定的修饰方式（参见实例4）这一事实可以确定，在本申请的申请日时，发明人已经认识到权利要求1这样的修饰结构对肠抑素更为有利。原告提交的证据1和7亦表明，本发明相对于对比文件1结构式6（化合物2）在抑制肥胖方面明显更为有效。除个别实验（结构式51高剂量时对于年轻SD大鼠和DB/DB小鼠的体重增加）外，测试的4种本发明化合物（分别为结构式51、52、54和64的化合物）相比化合物2，对于成年SD大鼠的抗肥胖活性（10mg/kg、1mgkg和0．3mgkg）、年轻SD大鼠的抗肥胖活性（10mg/kg、lmg/kg和0．3mgkg），和DB/DB小鼠（15mgkg、1．5mgkg和0．5mg/kg）的抗肥胖活性和血糖水平的抑制，均存在显著性差异。因此，被诉决定对于实际解决的技术问题认定错误。三、被诉决定对于权利要求1显而易见性的认定错误，权利要求1的技术方案相对于对比文件1非显而易见。（一）对比文件1整体上未给出使用区别特征的启示。基于对比文件1公开的结构式6及前药设计原则，本领域技术人员并没有动机使用区别特征。对于多肽及相关化合物前药的设计原则仅是宽泛的、原则性的教导，涵盖了多种类型的修饰方式，并非具体明确的技术手段，因而不能就本发明的区别特征给出相应的教导。在最高院典型案例——(2019)最高法知行终127号中明确指出“面对所要解决的客观的技术问题，本领域技术人员从现有技术中获知的启示原上应该是具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向，仅依据研究方向的一致性和本领的抽象、普遍需求来认定现有技术给出的启示，隐含着后见之明的危险，容易低估发明的创造性”。可见，对比文件1给出的通式显然是在该原则指导下得到的，本领域技术人员没有动机突破对比文件1的通式教导，对N端去保护而不作任何修饰。（二）本领域技术人员没有动机将对比文件1公开的阿片肽的修饰结构用于肠抑素。对比文件1中只在一类作用完全不同的多肽上尝试使用了如本申请权利要求1所限定的修饰结构，而且效果变差。鉴于此，本领域技术人员也没有动机将结构式7的修饰结构用于肠抑素。另外，在对比文件1无论是肠抑素前药通式，还是具体实施例的结果，均给出具体的结构趋势即结构式6修饰方式的情况下，复审决定依然不顾现有技术教导，认为本领域技术人员会另辟蹊径地使用权利要求1的修饰方式，显然有违非显而易见性的判断。（三）本领域技术人员基于常识或其他现有技术也不会使用该区别特征。本领域技术人员基于惯常理解，会认为肠抑素多肽的N端如果不做修饰，其在体内的稳定性会较差。因而，在没有明确启示的情况下，本领域技术人员基于常识不会对肠抑素多肽的N端去保护而直接利用该一级胺结构。另外，证据4的内容与其他证据内容并不矛盾。基于常识可知，相邻碳原子上甲基的位阻，即便有，也远低于氮原子上的取代基的位阻，即仲胺、叔胺基团本身的影响。因此，当底物中在第一个碳原子上有甲基存在时，至多是代谢产物略有不同，形成酮而非醛，并不会从根本上改变一级、二级、三级胺的稳定性顺序。而且即便证据4指出相邻碳原子上的甲基会对酶的作用产生位阻，也并未教导对于这样结构的化合物应该如何改进，即对于肠抑素的改进方式未给出任何教导。四、被诉决定对于技术效果的认定错误，本发明取得了预料不到的技术效果。证据1和7的结果表明，几乎所有实验中均存在显著性差异，本发明化合物效果明显更优。该效果显然由现有技术无法预期，即本发明取得了预料不到的技术效果。需强调的是，结构式52、54和64的减肥效果在本申请的原始申请文件中已有明确记载，所提交证据仅是为了与被诉决定认定的最接近的现有技术化合物对比文件1结构式6的效果进行对照。这类实验数据属于《专利审查指南》明确规定的审查员应予审查的情形（参见2017版指南第二部分第十章第3．5节），也是人民法院应予审查的情形（参见《关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》第10条）。另外，对照权利要求1化合物与化合物2也可看出，本发明简化了合成过程。作为一种新的药用化合物，其活性效果和制备优势非常明显。因此，本发明相对于现有技术非显而易见，且取得了预料不到的技术效果，具备创造性。综上，被诉决定有误，请求法院依法予以撤销，并责令被告重新作出决定。被告辩称：被诉决定所述理由充分，认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，请求法院予以维持。本院经审理查明：一、本申请（一）复审请求人：原告（二）发明创造名称：多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物（三）申请号：201080030910．4（四）申请日：2010年5月10日（五）复审请求日：2017年6月2日（六）本申请的权利要求：“1．一种肠抑素衍生物，其包括选自于以下结构式组成的集合：结构式51，结构式52，结构式54，结构式63，和结构式64，包括其立体异构物和药用可接受的盐，其中：X5和X6为O；X7和X8为C＝O；R5，R6，R7和R8分别独立选自于有以下基团组成的集合：含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基，和HA选自由以下酸组成的集合：无、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸（gentisinicacid），延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸（glucaronicacid），糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸。2．如权利要求1所示的肠抑素衍生物，其中所述肠抑素选自由缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)，以及丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)组成的集合。3．如权利要求1或2所述的肠抑素衍生物，包括结构式1c所示的结构，包括其立体异构物和药用时可接受的盐，其中HA如权利要求1所定义。4．一种药物组合物，含有如权利要求1至3中的任一项所述的肠抑素衍生物以及药用可接受的载体。5．如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体为极性的。6．如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体选自由以下组分组成的组：醇、酮、酯、水、以及水相溶液。7．如权利要求1所述的肠抑素衍生物在制备用于治疗生物对象中与脂肪摄入相关的症状的药物中的用途。8．如权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗生物对象中与脂肪摄入相关的症状的药物中的用途。9．如权利要求7或8所述的用途，其中所述与脂肪摄入相关的症状选自肥胖，血糖异常，血脂异常，糖尿病（I型或/和II型）以及糖尿病引起的综合症。10．如权利要求9所述的用途，其中所述糖尿病引起的综合症包括糖尿病视网膜病，坏死性溃疡，和糖尿病蛋白尿。11．如权利要求9所述的用途，其中所述血压异常选自高血压和低血压组。12．如权利要求7或8所述的用途，其中所述药物是适合于选自由口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和注射给药途径组成的集合的给药途径的剂型。13．透皮治疗应用系统，含如权利要求1至3中的任一项所述的肠抑素衍生物，或如权利要求4至6中的任一项所述的药物组合物作为活性成分，而且该系统是喷雾或搽剂进一步包含选自由水、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO、DMF、以及混合物组成的集合的溶剂。14．如权利要求13所述的透皮治疗应用系统，进一步包括一含有所述活性成分的基质层和一非渗透的保护层。15．如权利要求14所述的透皮治疗应用系统，该系统是绷带或贴片。16．如权利要求14所述的透皮治疗应用系统，其含有一活性物质储库，所述活性物质储库含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使活性成分或活性成分的代谢物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少活性成分或活性成分代谢物的副作用。”二、对比文件对比文件1：WO2008/056207A1，公开日为2008年5月15日；在本案诉讼阶段，原告提交了以下主要证据：1．证据1中数据的统计对比分析及原始实验记录；2．三篇文献资料；3．PCT中请PCT/IB2006/052318公开文本及中文译文；4．PCT中请PCT/IB2006/052461公开文本及中文译文；5．本专利说明书实施例4中的实验的原实验记录。另查，根据中央机构改革部署，原复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本专利授权公告文本、对比文件1及庭审笔录在案佐证。本院认为：一、关于本申请“实际解决的技术问题”的认定首先，对比文件1公开了一种提供多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药，前药结构中带有正电荷的氨基大大提高药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助提高多肽及其相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度，进而解决治疗疾病的多肽及相关化合物在口服时会被蛋白水解酶迅速水解、注射给药时会产生疼痛的技术问题。其中，肠抑素是一种五肽，具有调控脂肪的摄入，治疗肥胖的功效，其多肽的前药即通式(5C)“结构式5C”所表示的化合物。其次，对比文件1公开了最佳的实施方式为将5mg/kg的结构式6所示的具体化合物溶于0．5m1水中，并通过透皮给药（即为“局部给药”的下位概念）于大鼠背部，观察到脂肪摄取的选择性抑制，可用于治疗肥胖。由此可见，在对比文件没有公开结构式6所示的具体化合物选择性抑制脂肪摄取、降低体重和血糖水平的相关具体试验数据的情况下，依据本申请说明书记载的内容和对比文件1公开的内容，本领域技术人员无法直接比较得出本申请权利要求1中请求保护的化合物抑制脂肪摄取、治疗肥胖的效果优于对比文件1中已知最接近化合物的结论。因此，被诉决定认为本申请实际解决的技术问题是提供了一种活性相同或相近的肠抑素行生物、结构相似的肠抑素衍生物的结论并无不当，原告的相关主张不能成立。二、关于“现有技术是否存在技术启示”的认定首先，对比文件1公开了设计多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药的一般性原则，其中结构式6所示的肠抑素前药、结构式7所示的阿片肽前药B、结构式8所示的阿片肽前药C的修饰方式均是对比文件1公开的设计多肽及相关化合物前药一般性原则下的具体实例。虽然阿片肽前药B(对扭体的抑制率为75%)显示出略劣于阿片肽前药C(对扭体的抑制率为85%)的透皮效果，但仍然显示出了较高的扭体抑制率，而并非透皮效果达到无法实际应用的程度，在没有任何证据证明存在何种技术障碍，阿片肽前药B相比于阿片肽前药C具有略逊的透皮效果并不会影响本领域技术人员在基于对比文件1公开的一般性设计原则及在该原则指导下的具体实例即阿片肽前药B的结构进行修饰以提高脂溶性的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到将阿片肽前药B结构修饰引入对比文件1公开的结构式6所示的肠抑素前药的结构以获得替代的肠抑素衍生物前药，其技术效果也是本领域技术人员可以合理预期并通过有限的试验加以确定的。其次，对比文件公开了设计前药的原则中多肽前药可含有单保护的胍基团、单保护的胍基团可以在多肽的C端，以及多肽及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”所表示的结构及其中各基团的可选范围，通过选择可以得出利用NO2修饰多肽C端胍基以获得单保护胍基团的技术启示。在启示上，本领域技术人员容易想到可将-NO2作为肠抑素衍生物C端胍基的保护基团以形成单保护的胍基团，进而将其作为对比文件1公开的C端胍基修饰方式的替换手段。此外，对比文件1还给出了包含保护胍基团的其他多肽及其相关化合物前药的例子，即结构式5所示化合物，同理，通过对各基团的选择可以得出用-NO2于多肽及其相关化合物的胍基中-NH2位置处或者=NH位置处修饰以获得单保护胍基团的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到选择于C端胍基的-NH2位置处以-NO2修饰肠抑素衍生物以获得含有单保护胍基团的肠抑素多肽前药。综上，被诉决定对现有技术是否存在技术启示的认定正确，本院予以支持。三、关于本申请“是否取得了预料不到技术效果”的认定对比文件1公开了以下技术方案：（1）针对用于治疗疾病的多肽及相关化合物在口服时会被蛋白水解酶迅速水解、注射给药时会产生疼痛的技术问题，提供多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药。（2）这些前药结构中带有正电荷的氨基大大提高了药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助前药进入亲脂性的生物膜和皮肤屏障，由此提高多肽及其相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度。（3）多肽及相关化合物的前药在治疗人或动物的多肽及相关化合物可治疗的状态中的治疗用途。（4）肠抑素调控脂肪的摄入，可用于治疗肥胖。在此基础上，本领域技术人员能够合理预期权利要求1中肠抑素衍生物所能达到的技术效果并能通过有限的试验加以验证。即本申请说明书中记载的实验数据是本领域技术人员在显而易见的技术方案的基础上通过有限的试验验证即可得到的，因而不能用于证明本申请请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果。原告在本案诉讼期间提交的相关实验数据及统计对比分析亦不足以证明本申请具有意想不到的技术效果。综上，被诉决定的事实认定清楚，法律适用正确，作出程序合法。原告的诉讼请求与理由缺乏事实或法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告上海泰飞尔生化技术有限公司、于崇曦的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告上海泰飞尔生化技术有限公司、于崇曦负担（已交纳）。如不服本判决，原告上海泰飞尔生化技术有限公司、于崇曦司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  宋堃人民陪审员  闫新人民陪审员  崔颖二〇二〇年十一月二十六日法官 助理  李适技术调查官任怡书记员赵延冰