中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初9929号原告：泰根尼克斯股份有限公司。住所地：西班牙王国马德里省特雷斯坎托斯马尔科尼大街**马德里科技园区**。法定代表人：克劳迪亚·德阿古斯塔，总经理。原告：马德里自治大学。住所地：西班牙王国马德里坎托布兰科大学城。法定代表人：哈维尔·奥尔特加·加西亚，副校长。上述两原告之共同委托诉讼代理人：洪欣，男，北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司专利代理人。上述两原告之共同委托诉讼代理人：俎鲁霞，女，北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司专利代理人。被告：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：刘树柏，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告泰根尼克斯股份有限公司、原告马德里自治大学因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（以下简称原专利复审委员会）于2018年3月22日作出的第142085号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年9月29日受理后依法组成合议庭，于2020年10月19日公开开庭进行了审理。原告泰根尼克斯股份有限公司、原告马德里自治大学的共同委托诉讼代理人洪欣、俎鲁霞，被告中华人民共和国国家知识产权局的委托诉讼代理人刘树柏、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系原专利复审委员会就塞勒里克斯有限公司、马德里自治大学提出的申请号为201210400991．3、名称为“脂肪组织衍生的基质干细胞在治疗瘘中的用途”的发明专利申请（简称涉案专利申请），不服中华人民共和国国家知识产权局实审部门于2016年8月31日作出的驳回决定提出复审请求而作出的。被诉决定所针对的审查文本是申请人分案申请递交日2012年10月19日提交的说明书第1-35页（即第1-197段）、说明书摘要、说明书附图第1-8页；2017年11月13日提交的权利要求第1-14项。该决定认为：权利要求1请求保护基本上纯的同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞群在制备用于治疗个体中瘘的药物组合物中的用途。虽然对比文件1没有公开两次注射，但注射次数属于药物的具体使用方法的范畴，不属于药物制备用途的范畴，其对于药物的制备用途没有实质性的影响。由于对比文件1采用的分离方法与本申请说明书记载的从脂抽吸物中制备的干细胞的方法完全一致，因此推定对比文件1中得到的基质干细胞群也为基本上纯的。由此可见，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别技术特征在于：前者脂肪组织衍生的基质干细胞群为同种异体的，而后者为自体的，并且权利要求1限定细胞群中少于5％的细胞表达CD34标志物。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种替代的疗法。然而，自体、同种异体、异种都是本领域获得细胞的常规来源，由于在获得足够的自体干细胞方面有困难，本领域技术人员不难想到采用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞群，以提供另一干细胞源。本领域技术人员知晓，脂肪来源的基质干细胞具有较低引起淋巴细胞应答的能力，并且本领域技术人员也知晓如何抑制被移植体的免疫应答以避免排斥反应的产生，因此本领域技术人员有动机尝试使用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞，效果也是可以预期的。至于细胞群中少于5％的细胞表达CD34标志物，对比文件1已经公开了传代次数与CD34标志物之间的关系（参见对比文件1第1421页表2），虽然对比文件1实际使用的细胞为传代1-3代的细胞，但根据对比文件1表1的结果，传代次数与治疗效果之间并无关联，因此本领域技术人员为了获得均一的、数量更多的细胞，有动机选择传达大于3次的细胞，其效果也是也可以预期的，本申请实施例中给出的实验和对比文件1是相同的实验批次，因此本申请也没有证明使用传代大于3次的细胞能够取得何种预料不到的技术效果，基于这一事实，本领域技术人员在在对比文件1的基础上结合本领域普通技术知识，得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2、3是权利要求1的从属权利要求，其进一步限定了组合物中所包含的基质干细胞数目。对比文件1（参见第1419页左栏第3段）公开了治疗时注射细胞的数目在3-30×106细胞之间，其中该范围与权利要求2、3中范围部分重叠。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2、3也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求4是权利要求1的从属权利要求，其进一步限定了脂肪组织衍生的基质干细胞被包含在缝线中。然而，本领域技术人员为了更好的将基质干细胞固定在瘘的特定部分，有动机将基质干细胞包含在常用的医疗缝线中，以达到更好的固定效果。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求5是权利要求1的从属权利要求，其进一步限定了脂肪组织衍生的基质干细胞被递送至用于填充瘘道的材料。然而，对比文件1公开了（参见第1419页左栏第1段）在合并纤维蛋白胶试剂盒的两组分之前，将一半的基质干细胞重悬于该试剂盒的凝血酶组分中（即基质干细胞被递送至用于填充瘘道的材料），目的在于改善瘘道的密闭。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求6是权利要求5的从属权利要求，其进一步限定了材料的选择。然而，对比文件1公开了纤维蛋白胶（纤维蛋白胶属于纤维蛋白的聚合物或粘合剂的下位概念，参见第1419页左栏第1段）。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求7是权利要求2或3的从属权利要求，其进一步限定了瘘的类型。然而，对比文件1公开了采用脂肪组织衍生的基质干细胞群所治疗的瘘为肠皮瘘、上括约肌瘘和/或直肠阴道瘘（参见第1419页左栏第2-3段）。对于其他的瘘，本领域技术人员根据对比文件1公开的内容能够想到用于治疗这些瘘，因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于上述同样的理由，权利要求8也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求9是权利要求8的从属权利要求，其进一步限定了用药方式。然而，为了达到更好的治疗效果，将药物组合物与治疗剂联合给药至治疗中的个体是本领域常规技术手段，本领域技术人员可以根据实际情况进行选择，这是显而易见的，而且药物的具体使用方法是医生根据需要可以选择的，其对于药物的制备用途没有实质的限定作用。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求9也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求10是权利要求9的从属权利要求，其进一步限定了用药方式。然而，采取全身给药或在缝合部位局部给药都是本领域常规给药方式，本领域技术人员根据实际治疗需要选择合适的方式，这是显而易见的，而且药物的具体使用方法是医生根据需要可以选择的，其对于药物的制备用途没有实质的限定作用。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求10也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求11是权利要求10的从属权利要求，其进一步限定了药物组合物包含治疗剂。然而，为了达到更好的治疗效果而在脂肪组织衍生的基质干细胞中包含相应的治疗剂是本领域技术人员很容易想到的，其效果也是可以预期的。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求12是权利要求11的从属权利要求，其进一步下定了用药方式。为了达到更好的治疗效果，将治疗剂相对于包含脂肪组织衍生的基质干细胞的组合物的药物组合物被分开给药是本领域常规技术手段，本领域技术人员可以根据实际情况进行选择，这是显而易见的，而且药物的具体使用方法是医生根据需要可以选择的，其对于药物的制备用途没有实质的限定作用。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求13是权利要求12的从属权利要求，其进一步限定了治疗剂的选择。然而，抗炎剂、免疫抑制剂、生物试剂、抗生素和止泻药都是本领域常用的治疗剂，本领域技术人员可以根据实际治疗需要进行选择，其并没有带来预料不到的技术效果。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求13也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求14是权利要求6的从属权利要求，其进一步限定了粘合剂的选择。然而，对比文件1公开了纤维蛋白胶（参见第1419页左栏第1段）。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求14也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原专利复审委员会基于上述理由，决定维持中华人民共和国国家知识产权局原审查部门对涉案专利申请作出的驳回决定。两原告不服该决定，在法定期限内向本院提起诉讼，其诉称：第一，被诉决定认定事实不清。1．被诉决定对现有技术中关于使用同种异体细胞治疗瘘的启示认定错误。在涉案专利申请优先权日之前，基于对比文件1的教导和本领域公知常识，不存在利用同种异体的ADSCs来治疗瘘的技术启示。对比文件1本身仅涉及利用自体ADSCs(即来自待治疗的个体的细胞)来治疗瘘。对比文件1完全没有提及利用同种异体的ADSCs来治疗瘘的可能性。因此，对比文件1与涉案专利申请请求保护的技术方案的区别之一在于对比文件1中使用自体细胞，而涉案专利申请需要利用同种异体的细胞来治疗瘘或伤口。对比文件1中描述的方法更可能以安全和符合道德的理由被批准，“因为细胞是自体的”。本领域技术人员从对比文件1的教导中不会想到使用同种异体的ADSCs来治疗瘘。而且，在现有技术中并没有考虑使用同种异体脂肪来源的干细胞来治疗瘘的可能性。此外，还存在本领域技术人员为何不会想到使用同种异体细胞代替自体细胞的技术原因。对比文件1记载了一项专门针对克罗恩病人中瘘治疗的安全性研究，仅涉及非常有限的教导。此外，从事瘘治疗领域的技术人员知晓，由于可能发生的脓毒症以及由正常情况下不连通的器官或血管之间的不希望的流体传递所带来的其他问题，瘘(特别是在克罗恩氏病患者中发生的瘘，如对比文件1所公开的)的成功治疗非常复杂。瘘的治疗，特别是对比文件1所公开的那种类型的瘘的治疗是高度不确定和不可预期的。本领域技术人员没有动机偏离对比文件1的具体教导，去试图进入一个无法预期的领域。因此，对比文件1完全没有给出将其中的自体ADSCs用同种异体的ADSCs来代替的技术启示。瘘治疗相关的特殊复杂性和困难使得本领域技术人员无法预期同种异体细胞能够成功治疗瘘。即使本领域技术人员考虑对对比文件1进行改进，也不会考虑使用同种异体细胞。同种异体细胞被认为会增加与瘘治疗相关的“众多问题”。此外，从对比文件1中可以看出，自体脂肪干细胞的治疗用途的生物机制尚不清楚。这意味着本领域技术人员不知道使用同种异体细胞是否会提供与使用自体细胞相同的积极治疗结果。本领域技术人员无法预期同种异体ADSCs被递送至瘘处能否发挥与自体ADSCs类似的作用。在现有技术中缺乏教导以及缺乏成功预期的情况下，本领域技术人员没有动机将同种异体ADSCs用于治疗瘘。总之，在对比文件1以及其他现有技术中缺乏教导或启示的情况下，以及鉴于已知的瘘治疗的复杂性，本领域技术人员不会考虑用同种异体ADSCs替代对比文件1中的自体ADSCs来治疗瘘。将对比文件1中的自体脂肪组织衍生的基质干细胞替换为本发明的同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞群，并仍能治疗瘘，这对本领域技术人员而言是非显而易见的，并不能够被合理地预期到。被诉决定认为基于本领域的公知常识不能接受同种异体ADSCs用于治疗瘘的非显而易见性，但关于在涉案专利申请优先权日之前什么应该被理解为公知常识，没有提供任何证据，没有提供相应的公知常识证据。相反，原告已经提交了多份参考文献，其中记载了详实的研究来证明在涉案专利申请优先权日之前，本领域技术人员不会考虑使用同种异体细胞来治疗患者的瘘。重要的是，对比文件1记载了选择脂肪组织来源的干细胞用于移植是“因为它们能够成肌分化，以及瘘对肌肉移植的良好反应”。基于这一机制，现有技术教导了同种异体细胞与自体细胞相比极不可能获得成功的治疗。Abedi等(证据2)进行了动物模型分析以鉴定BM-MSC成功转化为肌肉的因素。该研究(使用同种异体MSCs)得出的结论是，全身辐射是将同种异体MSCs成功转化为肌肉的关键因素，成功转化需要将同种异体MSCs给予免疫受损的小鼠或在有免疫活性的情况下进行全身辐射。这清楚地表明了同种异体MSCs、其分化的肌细胞、或与其相关的因子是免疫原性的，或者与免疫系统相互作用以限制肌肉形成。类似地，Toma等(证据6)记载了将人MSCs注射入免疫缺陷的小鼠模型中，导致细胞的植入和分化为心肌细胞表型。相比之下，Silva等(证据4)记载了将同种异体BM-MSCs植入心肌梗塞的动物模型中。尽管同种异体的细胞看起来好像已经移植入心脏，但看起来这与肌肉再生是不同的。鉴于上述，本领域技术人员在涉案专利申请优先权日之前阅读对比文件1后，不会考虑用同种异体干细胞来替换对比文件1中描述的自体细胞，因为在没有完全免疫抑制或辐射的情况下利用同种异体MSCs进行肌肉转化的成功可能性是微乎其微的，而且本领域技术人员会认识到，使用这种疗法并不适用于患有瘘的患者，因为抑制免疫系统比瘘本身对患者的危害更大。而且，本领域技术人员在试图注射干细胞分化为肌肉时(如对比文件1教导的)已经意识到，在免疫不被抑制的情况下，同种异体MSCs转化为肌肉不可能发生，而抑制免疫系统比瘘本身对患者的危害更大。因此，在在涉案专利申请优先权日之前，现有技术中已知的证据2-6的研究结果教导了同种异体MSCs转化为肌肉表型仅发生在免疫缺陷个体中，因此同种异体的细胞在治疗瘘时不是一个可行的选择。本领域的现有技术没有提供任何关于用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞来治疗瘘的成功预期。被诉决定也没有发现启示同种异体的干细胞成功治疗瘘的任何文献。本领域现有技术中没有文献教导或启示使用同种异体的ADSCs来替代对比文件1的自体ADSCs来成功地治疗瘘。被告对现有技术中关于使用同种异体细胞治疗瘘的启示认定错误。2、被诉决定对权利要求1中的“细胞群中少于5%的细胞表达CD34标志物”这一特征认定不清。虽然对比文件1揭示了CD34标记与传代次数之间的关联，但对比文件1的结果并不能表明传代次数不影响治疗结果。具体而言，对比文件1中的表1仅显示当细胞传代1,2或3次(即，当细胞为CD34阳性时)，传代次数不影响治疗结果，但对比文件1并未显示在传更多代后，当使用CD34阴性细胞时，会出现什么治疗效果。对比文件1的作者明确地将其临床应用局限于第1代和第3代之间的细胞，即使用细胞为CD34阳性的细胞。相反，涉案专利申请所请求保护的技术方案中，少于5%的细胞表达CD34标志物，即权利要求1所述的细胞群中的细胞基本上为CD34阴性细胞。然而，对比文件1全文都没有公开或启示使用CD34阴性细胞用于移植。关于CD34阳性细胞的使用，表明在涉案专利申请提交之前，CD34的表达(即CD34阳性细胞)是ASC用于治疗的理想特征。对比文件1的教导不会使本领域技术人员有动机选择传代超过3次的细胞以获得更均匀的细胞，因为本领域技术人员在涉案专利申请提交之前不会考虑使用CD34阴性细胞进行移植。在涉案专利申请提交之前，未分化的细胞被认为是CD34阳性的，而部分分化的细胞被认为是CD34阴性的。Huangetal．(证据12)公开了上述分化在移植同种异体MSC以促进肌肉修复中是导致体液排斥和细胞介导的毒性的触发因素。因此，本领域技术人员会特别避免使用如权利要求1所限定的同种异体的CD34阴性细胞，因为在涉案专利申请提交之前的现有技术教导和启示了同时使用同种异体的和CD34阴性的细胞会导致免疫排斥。至少基于这一原因，本领域技术人员不会想到将同种异体的CD34阴性细胞递送至个体来治疗疾病，例如瘘。综上，涉案专利申请权利要求1中使用的少于5%的细胞表达CD34标志物的细胞群不可能是对比文件1中传代1-3次的细胞，多次传代之后产生的细胞对治疗效果的影响是不可预期的。权利要求1涉及“细胞群中少于5%的细胞表达CD34标志物”的这一特征是体现了权利要求1创造性的特征。第二，被诉决定适用法律错误。涉案专利申请的权利要求1与对比文件1的区别技术特征包括：1)权利要求1利用同种异体脂肪组织衍生的基质干细胞(ADSCs)群来治疗瘘；而对比文件1中利用自体ADSCs来治疗克罗恩氏瘘；2)权利要求1中使用的细胞群已经被培养传代至少两次或更多次，以及细胞群中少于5%的细胞表达CD34标志物，即为CD34阴性的；而对比文件1中用于移植的细胞表达CD34标志物，即CD34阳性细胞；(3)权利要求1限定了用缝线封闭瘘道内孔后将所述药物组合物作为第一剂递送至所述封闭的内孔，或者在用缝线封闭瘘道内孔后将所述药物组合物作为第一剂递送至所述瘘道壁的一个或多个部位，以及其中在所述第一剂所述药物组合物之后，向所述封闭缝合的内孔或瘘道壁的一个或多个部位递送第二剂所述药物组合物。涉案专利申请的发明人首次出乎意料地发现，同种异体的CD34阴性ADSCs能够用于治疗瘘。现有技术(例如证据2-8)教导了同种异体MSCs在体内成功转化为肌肉需要抑制个体的免疫系统，例如进行全身辐射，在免疫不被抑制的情况下，同种异体MSCs转化为肌肉不可能发生。而本领域技术人员公知，这种抑制全身免疫系统的疗法并不适用于患有瘘的患者，因为抑制免疫系统比瘘本身对患者的危害更大。本领域技术人员在涉案专利申请优先权日之前阅读对比文件1后，不会考虑用同种异体干细胞来替换对比文件1中描述的自体细胞，本领域现有技术没有提供任何关于用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞来治疗瘘的成功预期。关于上述区别特征(2)，即权利要求1使用的同种异体细胞群中少于5%的细胞表达CD34标志物，该特征使得权利要求1的细胞与对比文件1所使用的细胞有着明显的物理、结构和功能上的差异。本领域技术人员没有任何动机将如权利要求1所限定的同种异体的CD34阴性细胞递送至个体来治疗瘘。权利要求1中对细胞传代次数的限定必须与细胞为CD34阴性细胞(即少于5%的细胞表达CD34标志物)的特征结合起来考虑。在评价权利要求1的技术方案时，应该将细胞传代次数与细胞为同种异体的CD34阴性细胞作为一个整体来考虑。此外，在权利要求1的技术方案中，将CD34阴性细胞以两个剂量在两个分开的步骤中给药，而对比文件1使用CD34阳性细胞进行一次给药。基于对比文件1的公开内容，本领域技术人员不会预期给予任何剂量的权利要求1所述的脂肪组织衍生的基质细胞能够治疗瘘，更不用说给予两次剂量的权利要求1所述的脂肪组织衍生的基质细胞了。上述区别特征也不属于本领域用于治疗瘘的常规技术手段。本领域技术人员没有任何动机将上述区别技术特征(1)、(2)和(3)应用于对比文件1中以得到权利要求1的技术方案。权利要求1要求保护的技术方案相对于现有技术是非显而易见的。本领域现有技术中没有文献教导或启示使用同种异体的ADSCs来替代对比文件1的自体ADSCs来治疗瘘，更没有教导或启示使用同种异体的CD34阴性细胞能够成功治疗瘘。权利要求1要求保护的技术方案相对于对比文件1和本领域公知常识的结合是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，满足专利法第二十二条第三款规定的创造性。在此基础上，引用权利要求1的从属权利要求2-14也具有创造性。综上，被诉决定认定事实错误，适用法律不当，请求撤销被诉决定，并责令被告重新作出复审请求审查决定。被告中华人民共和国国家知识产权局辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：涉案专利申请为第201210400991．3号、名称为“脂肪组织衍生的基质干细胞在治疗瘘中的用途”发明专利，申请日为2006年5月16日，优先权日为2005年6月24日，公开日为2013年6月12日，申请人为塞勒里克斯有限公司、马德里自治大学（以下简称两申请人）。中华人民共和国国家知识产权局原审查部门经实质审查，于2016年8月13日发出驳回决定，以权利要求1-21不具备专利法第二十二条第三款的规定为由驳回涉案申请。驳回决定所依据的文本为两申请人于分案申请递交日2012年10月19日提交的说明书第1-35页（即第1-197段）、说明书摘要、说明书附图第1-8页；2016年3月9日提交的权利要求第1-21项。驳回决定引用的对比文件1是“APaseIClinicalTrialoftheTreatmentofCrohn’sFistulabyAdiposeMesenchymalStemCellTransplantation”，DamiánGarcía-Olmoetal．（《DiseasesoftheColon&Rectum》，第48卷第7期，第1416-1423页，出版日期2005年5月17日）。其公开了一种脂肪组织衍生的基质干细胞的组合物，其具体公开了（参见摘要、第1417页左栏第2段至1418页左栏第2段、第1422页左栏末段至右栏第1段）：一种脂肪组织衍生的基质干细胞群在治疗克罗恩氏瘘的药物组合物中的用途，采用自体的脂肪组织衍生的基质干细胞群，其采用的分离方法为：在局部麻醉和全身镇静情况下，通过吸脂作用获得脂肪组织。将空的钝尖插管经小切口(直径小于0．5cm)导入皮下空间。轻轻抽吸，插管在脂肪组织腹壁区室移动以便机械破碎脂肪组织。将盐水溶液和血管收缩剂肾上腺素注射进脂肪组织区室以使血液丧失减至最低。依此方式，从每个待治疗患者获得80至100ml粗脂抽吸物。将粗脂抽吸物用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS;GibcoBRL,Paisley,Scotland,UK)充分洗涤以除去血细胞、盐水和局部麻醉剂。在37摄氏度下用II型胶原酶(0．075%;GibcoBRL)溶液在平衡盐溶液(5mg/ml;Sigma,St．Louis,USA)中消化细胞外基质30分钟，以释放细胞组分。然后，通过加入等体积的含有10%胎牛血清(FBS;GibcoBRL)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM;GibcoBRL)使胶原酶失活。以250g离心细胞悬浮液10分钟。将细胞重悬在0．16MNH4Cl中，让其在室温(RT)下静置10分钟以溶解红细胞。混合物以250g离心，并将细胞重悬在加有10%FBS和1%氨苄青霉素/链霉素混合物(Gibco,BRL)的DMEM中，随后以10-30x103细胞/cm2的浓度接种在100-mm组织培养皿中。将细胞在37℃、5%CO2下培养24小时。接着，将培养皿用PBS洗涤以除去非粘附细胞和细胞碎片。将细胞在相同培养基和相同条件下维持培养，直至它们达到大约80%汇合，其中每3至4天更换一次培养基。然后将细胞用胰蛋白酶-EDTA(GibcoBRL)以1:3的稀释度传代，这对应大约5-6x103细胞/cm2的细胞密度。对于移植，使用传代1和3次之间的细胞（和权利要求中传代2次或更多次存在范围交叉），采用传代1至9次的细胞进行细胞表征。在肠外皮肤瘘的情况下，所有的瘘道被刮除。在直肠阴道瘘的情况下，使用阴道分离阴道壁的方法，间隙完全分开，直肠开口用3/0可吸收缝线封闭。在肛周瘘的情况下，主瘘道被切口，直肠孔用3/0可吸收针缝线通过硬化性粘膜缝合（即公开了用缝线封闭瘘道内孔）。在肠外皮肤瘘的情况下，将细胞用针注射到瘘道壁上。在直肠阴道瘘和肛周瘘的情况下，将细胞注射到直肠粘膜上，靠近缝合内部开口（参见第1419页左栏第2-3段）。此外，对比文件1还公开了治疗时注射细胞的数目在3-30×106细胞之间；在合并纤维蛋白胶试剂盒的两组分之前，将一半的基质干细胞重悬于该试剂盒的凝血酶组分中（即基质干细胞被递送至用于填充瘘道的材料），目的在于改善瘘道的密闭；纤维蛋白胶；采用脂肪组织衍生的基质干细胞群所治疗的瘘为肠皮瘘、上括约肌瘘和/或直肠阴道瘘。两申请人不服该驳回决定，于2016年12月14日向原专利复审委员会提出复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页19项）。其认为：对比文件1本身仅涉及利用自体ADSCs(即来自待治疗的个体的细胞)来治疗瘘。对比文件1完全没有提及利用同种异体的ADSCs来治疗瘘的可能性。因此，本领域技术人员从对比文件1本身的教导中没有动机考虑使用同种异体的ADSCs来治疗瘘。基于现有技术中教导的以下多个显著的技术原因，本领域技术人员不会考虑利用同种异体的ADSCs代替对比文件1中的自体ADSCs来治疗瘘：首先，瘘的治疗，特别是对比文件1所公开的那种类型的瘘的治疗是高度不确定和不可预期的。其次，本领域技术人员不会预期到同种异体细胞能治疗瘘，因为同种异体细胞被认为会比自体细胞移植带来更多的潜在问题。再次，对比文件1中解释了ADSCs用于治疗瘘的作用机制是未知的。作为佐证，复审请求人再次重申了提交的附件1-4的内容，用于证明同种异体的移植会带来的免疫问题。原专利复审委员会受理了该复审请求，并转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门经前置审查后坚持原驳回决定。原专利复审委员会向两申请人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别技术特征在于：前者脂肪组织衍生的基质干细胞群为同种异体的，而后者为自体的。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种替代的疗法。自体、同种异体、异种都是本领域获得细胞的常规来源，由于在获得足够的自体干细胞方面有困难，本领域技术人员不难想到采用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞群，以提供另一干细胞源。本领域技术人员知晓，脂肪来源的基质干细胞具有较低引起淋巴细胞应答的能力，并且本领域技术人员也知晓如何抑制被移植体的免疫应答以避免排斥反应的产生，因此本领域技术人员有动机尝试使用同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞，效果也是可以预期的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域普通技术知识，得到权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2-21的附加技术特征或者被对比文件1所公开，或者为本领域技术人员的常规技术手段，因此同样不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。两申请人于2017年11月13日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（共2页14项），并认为：现有技术没有给出同种异体的ADSCs来治疗瘘这一疾病的启示，基于以下几点原因：可能发生脓毒症以及由正常情况下不连通的器官或血管质检不希望的流体传递带来的问题、细胞分化前后宿主免疫系统的排斥、ADSCs在瘘治疗中的机制未知，本领域技术人员不会进行相应的尝试。附件1（WO2005/035738）教导了同基因的细胞是优选的，同种异体细胞仅在排斥反应不会引起任何问题的情况下才能使用，现有技术没有公开在瘘的治疗中同种异体ADSCs不会引起任何问题。修改后的权利要求1增加了使用的细胞群中少于5%的细胞表达CD34标志物的特征，对比文件1公开了传代1-3次后CD34丧失，本申请使用的细胞群与对比文件1有明显的物理、结构和功能上的差异。因此本申请具备创造性。本次修改后的权利要求为：“1．基本上纯的同种异体的脂肪组织衍生的基质干细胞群在制备用于治疗个体中瘘的药物组合物中的用途，所述脂肪组织衍生的基质干细胞群已经被培养传代至少两次或更多次，其中在用缝线封闭瘘道内孔后将所述药物组合物作为第一剂递送至所述封闭的内孔，或者在用缝线封闭瘘道内孔后将所述药物组合物作为第一剂递送至所述瘘道壁的一个或多个部位，以及其中在所述第一剂所述药物组合物之后，向所述封闭缝合的内孔或瘘道壁的一个或多个部位递送第二剂所述药物组合物，其中所述细胞群中少于5％的细胞表达CD34标志物。2．如权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物包含至少10x106脂肪组织衍生的基质干细胞。3．如权利要求1所述的用途，其中所述第二剂所述药物组合物包含至少20x106脂肪组织衍生的基质干细胞。4．如权利要求1所述的用途，其中所述脂肪组织衍生的基质干细胞被包含在缝线中。5．如权利要求1所述的用途，其中所述脂肪组织衍生的基质干细胞被递送至用于填充瘘道的材料。6．如权利要求5所述的用途，其中所述材料为基于纤维蛋白的聚合物或粘合剂。7．如权利要求2或3所述的用途，其中所述瘘为肛门直肠瘘、肛瘘、粪瘘、动静脉瘘、胆瘘、子宫颈瘘、鼻脑脊液瘘、肠肠瘘、肠皮瘘、肠阴道瘘、胃瘘、子宫腹膜瘘外淋巴、肺动静脉瘘、直肠阴道瘘、脐瘘、气管食管瘘或膀胱阴道瘘。8．如权利要求7所述的用途，其中所述瘘为肛门直肠瘘、肠直肠瘘、肠皮瘘、直肠阴道瘘或膀胱阴道瘘。9．如权利要求8所述的用途，其中所述药物组合物与治疗剂被联合给药至所述治疗中的个体。10．如权利要求9所述的用途，其中所述治疗剂被全身给药或在缝合部位局部给药。11．如权利要求10所述的用途，其中所述药物组合物包含所述治疗剂。12．如权利要求11所述的用途，其中所述治疗剂相对于所述包含所述脂肪组织衍生的基质干细胞的药物组合物被分开给药。13．如权利要求12所述的用途，其中所述治疗剂为抗炎剂、免疫抑制剂、生物试剂、抗生素或止泻剂。14．如权利要求6所述的用途，其中所述粘合剂为纤维蛋白胶或凝胶。”原专利复审委员会在上述程序基础上作出被诉决定。另查，塞勒里克斯有限公司现已更名为泰根尼克斯股份有限公司。再查，根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、涉案专利申请文本和修改文本、对比文件1、复审请求书、复审通知书、意见陈述以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：2008年12月27日修改的《专利法》已于2009年10月1日起施行。因此，本案审理涉及2001年《专利法》与2009年《专利法》之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。中华人民共和国国家知识产权局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年《专利法》的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年《专利法》的规定。鉴于涉案专利申请的申请日在2009年10月1日前，依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应适用2001年《专利法》进行审理。2001年《专利法》第二十二条第三款规定，“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”被诉决定引用的对比文件1的公开日早于涉案专利申请的优先权日，属于上述法律规定的已有技术，可以用于评价涉案专利申请的创造性。在判断权利要求保护的技术方案是否具有创造性时，首先应当确定与该权利要求最接近的现有技术，并分析二者的区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果，确定权利要求技术方案要实际解决的技术问题，最后，需要从本领域技术人员角度判断，其他现有技术是否给出将该区别特征应用到最接近现有技术，以解决权利要求技术方案存在的技术问题的启示，并显而易见得到该权利要求保护的技术方案。两原告对被诉决定认定对比文件1为最接近现有技术无异议，本院予以确认。关于区别技术特征问题。两原告坚持认为被诉决定遗漏了其他相关区别特征，对此，本院认为，对比文件1公开了使用同种自体的脂肪组织衍生的基质干细胞群制备用于治疗个体中瘘的药物组合物中的用途，其公开的内容包括：（1）“采用自体的脂肪组织衍生的基质干细胞群，将粗脂抽吸物洗涤除去血细胞、盐水和局部麻醉剂，使胶原酶失活，将细胞传代。”以上可以看出，细胞群基本是纯的，并且对比文件1（第1417页左栏第2段至1418页左栏第2段）描述细胞群分离培养和纯化方法与涉案申请实施例1记载的内容基本相同，从侧面能够证明对比文件1治疗瘘的细胞群与涉案申请相同，也基本是纯的。（2）对比文件1（第1419页左栏第1段“培养基的准备”部分、表2）同时公开了使用传代1和3次之间的细胞治疗瘘，与权利要求中“至少2次”数值范围部分重叠。（3）对比文件1（第1419页左栏第2-3段文字与本申请实施例4中描述手术方法的[0149]-[0150]段文字基本相同）描述了手术过程，对于肠皮瘘，所有的瘘道都被深入刮除。对于直肠阴道瘘，采用了阴道途径，分离后阴道壁，缺口被完全分开，并用3/0可吸收缝线封闭直肠开口，直肠粘膜已经被克罗恩病破坏，极其脆弱。对于缸周瘘，主瘘道被取出核心，直肠孔用3/0可吸收缝线通过硬化粘膜封闭。对于肠皮瘘，利用针将细胞注射进瘘道壁。对于直肠阴道瘘和肛周瘘，将细胞注射进直肠粘膜，接近缝合的内部开口。对比文件1没有记载“其中在所述第一剂所述药物组合物之后，向所述封闭缝合的内孔或瘘道壁的一个或多个部位递送第二剂所述药物组合物”。但该技术特征属于手术治疗方法，而不是制药用途，该特征对制药用途并没有作出限定，不能认定为区别技术特征。综上，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，二者区别在于：第一，权利要求1中基质干细胞群为同种异体的，而对比文件1为自体细胞群；第二，权利要求1限定细胞群中少于5％的细胞表达CD34标志物。因此，被诉决定认定正确，两原告的理由不成立。基于对上述区别特征的论述理由，权利要求1实际解决的技术问题是：针对已有的制药用途，提供一种新来源的细胞群原料。被诉决定对此认定正确。关于技术启示和显而易见问题。首先，针对第一个区别特征，自体、异体细胞都是医疗领域中的常规细胞来源。移植干细胞时，自体干细胞获取来源有限，使用异体干细胞代替自体细胞是本领域技术人员的常规技术手段。虽然异体细胞有免疫反应的可能性，但一方面在现有技术中因为异体移植比较成熟，对于如何解决异体移植中的免疫反应，是本领域技术人员的常规技术手段，故移植异体细胞并不存在技术障碍，导致本领域技术人员拒绝使用该技术。另一方面，本申请和对比文件1使用的都是“脂肪来源的基质干细胞”，这种来源的干细胞本身具有免疫抑制作用。因此，也不存在技术障碍和偏见的问题。另外，两原告在涉案申请中没有进行任何异体细胞试验证明效果，仅通过自体细胞的效果，在[0058]段提出了“所述细胞可优选相对于移植宿主而言是自体的，但也可为同种异体的或异种的。由于在获得足够的自体干细胞方面有困难，来自同种异体供者的脂肪组织衍生的基质干细胞组成了用于治疗用途的有价值的另一干细胞源。现有技术中已知骨髓基质干细胞和脂肪组织衍生基质细胞在体外不会引起同种异体淋巴细胞的应答，因此，来自供者的同种异体脂肪组织衍生的基质干细胞理论上可用于任何患者，不考虑MHC不相容。”显然，两原告与现有技术的观点相同，也认可脂肪组织衍生基质干细胞可以使用。不仅如此，两原告为说明创造性问题，指出现有技术不能推导出异体细胞可替换自体细胞，但却又在涉案申请仅测定自体细胞的基础上，认为自体细胞的试验可以推导出异体细胞能使用，其前后观点存在矛盾。对于第二个区别特征，对比文件1的表2中披露传代1-9次，每次传代各种标志物的阴性和阳性情况，传代四次的CD34为阴性（该信息与本申请附图1的文字相同）。对比文件1使用传代1-3次的细胞进行瘘治疗。有此可以看出，传代次数越多，CD34标志物的表达的程度越低。对比文件1中传代1次和传代3次的细胞虽然CD34的表达程度不同，但治疗效果并未有变化。由此看，在合理范围内，细胞群传代次数更多的细胞群不会导致瘘治疗效果发生重大变化。本领域知晓随着传代次数的增加，可以获得更多、更均一的细胞。因此，为了获取更多原料细胞群、均一性更好的细胞群，并选择传代次数多于3次的细胞群，相应CD34阴性（对比文件1显示传代4次，CD34表达同第一个区别特征，涉案申请实施例中标志物CD34表达程度（本申请表2与对比文件1完全相同，同样使用了传代1-3次的细胞）与对比文件1都是相同的（二者甚至试验方法的过程都相同）。涉案申请并未对CD34阴性的细胞群进行任何治疗实验验证。两原告在对比文件1和本申请试验方法完全相同的基础上，对是否能推导出权利要求1中该特征的结论，论述理由前后不一致。而且，医疗领域属于实验性学科，需要经过实验证明。如果在涉案申请实施例实验内容的基础上（使用自体细胞、CD34阳性细胞群治疗瘘）就推断出权利要求1的技术方案，则在相同实验的基础上，本领域技术人员也必然能推断出权利要求1的技术方案。故该技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。关于两原告提出的被诉决定对现有技术中关于使用同种异体细胞治疗瘘的启示认定错误的上诉理由，本院认为，第一，使用同种异体物质进行移植是本领域常规技术手段。自体细胞与异体细胞相比，各有优缺点。自体细胞具有相容性好、免疫原性低的优势，但自体细胞来源有限，对一些特殊病人获取困难。异体细胞的优点是来源广泛，难满足临床突发性需要，其缺点是容易产生免疫反应。因此，虽然异体细胞存在刺激免疫的问题，但不会导致本领域技术人员拒绝尝试或使用。现有技术中并没有公认“瘘”是不能使用异体移植的疾病种类。第二，两原告引用的证据并未证明异体细胞不能治疗瘘。首先，两原告指出对比文件1第1422页的部分文字，说明根据对比文件1教导不会使用同种异体细胞，因为使用自体细胞，方案得到认可，但阅读该段文字可以看出，该文字内容并未排斥使用同种异体细胞，其分析了干细胞作用机理以及效果，根据上下文含义，仅表达了试验使用自体细胞，而不是意味着从自体细胞和异体细胞在治疗上能起效果。因此，这段内容并不会导致本领域技术人员避免使用异体细胞。其次，两原告称摘要指出瘘的治疗复杂，对比文件1给出的技术启示少，然而实际上，摘要的结论部分指出了该实验是I期临床试验，已经初步证明了方案的可行性，文摘中给出了详细的细胞群获得过程、培养过程、治疗瘘的手术过程、治疗结果，这些信息足以证明脂肪来源的基质干细胞对瘘的具有治疗效果。本领域技术人员知道一个药物能进行I期临床试验，是基于该药物具有治疗疾病的很大可能性，成为正式治疗方法的可能性很高。因此，本领域在看到对比文件1的“I期临床”数据信息后，不会认为对比文件1没有技术教导，相反会认为药物具有治疗这个疾病可能性很大，因此，对比文件1给出的教导是较为明确的。最后，两原告指出对比文件1421页等内容说明瘘的治疗很复杂，不确定性和不可预期性导致技术人员不能偏离对比文件1的内容。虽然对比文件1提及了瘘治疗的复杂性，但对比文件1仅是描述疾病瘘本身在治疗方面的难度，证明本领域技术人员在对比文件1的基础上并非不能进行改进。虽然对比文件1未能明确治疗生物机制，但本领域技术人员可以从中判断出因为干细胞可形成其他种类细胞的能力，因此可在治疗中发挥作用。异体细胞虽然带来免疫系统的反应，但并不代表其不能实现干细胞本身形成其他种类细胞治疗瘘的功能。此外，两原告指出证据2、4、6、8证明抑制免疫系统对治疗瘘不可行，不可使用异体细胞。但是，异体细胞和自体细胞在林场治疗中都有广泛应用，本领域技术人员在使用不同来源的细胞时，会根据各自的特点和需要选择合适的辅助措施。本领域中不存在异体细胞不可使用的教导，并且两原告并未提供任何证据明确记载治疗瘘时，不能抑制免疫的信息。对于两原告提出被诉决定对现有技术中使用“少于5％CD34标志物的细胞群”的启示认定错误的上诉理由，本院认为，CD34是细胞的标志物之一，随着传代次数的增多该标志物比例降低。目前没有任何技术信息显示CD34与瘘治疗的成功性有因果关系。本领域公知细胞群传代次数增加，细胞数量和均一性会更高，更有利于使用。因此，将细胞多次传代是本领域技术人员使用的常规技术手段。两原告根据证据9、10指出其证明CD34阴性细胞群使用是非显而易见的，但单纯从其引证的语句内容看，并未看出证据9、10认为CD阳性细胞是治疗的理想特征。因此，目前两原告指出现有技术没有使用CD34阴性细胞群的技术启示、教导是CD34阳性细胞群更好的观点不能成立。涉案申请也没有任何实施例证明CD34阴性还是阳性有何区别，选择阴性的效果会比阳性更好，甚至涉案申请实施例使用的也是CD34阳性的细胞。综上，两原告的上述理由均不成立。本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据现有技术给出的技术启示，得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。被诉决定认定正确。另外，本院对被诉决定关于权利要求2-14的评述意见予以认同，即权利要求2-14亦不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。综上，原专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，作出程序合法。原告起诉的理由不成立，本院对其诉讼请求不予支持。本院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九之规定，判决如下：驳回泰根尼克斯股份有限公司、马德里自治大学的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由泰根尼克斯股份有限公司、马德里自治大学共同负担（已交纳）。如不服本判决，泰根尼克斯股份有限公司、马德里自治大学可于本判决送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局可于本判决送达之日起十五日内向本院提交上诉状，并按对方当事人的人数提出副本，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  何 暄人民陪审员  郑伯巍人民陪审员  刘 芳二〇二〇年十一月二十日法官 助理  张凌博技术调查官任怡书记员邢芮