北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初12238号原告：北京费森尤斯卡比医药有限公司，住所地北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地华佗路**。法定代表人：丁伟波，董事长兼经理。委托诉讼代理人：石必胜，北京市中伦律师事务所律师。委托诉讼代理人：刘中涛，北京市中伦律师事务所律师。被告：国家知识产权局，，住所地北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：陈晏晏，国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，国家知识产权局审查员。第三人：邓晓翠，女，1986年11月10日出生，汉族，住四川省阆中市。委托诉讼代理人：赵步真，男，1982年11月15日出生，上海市海华永泰律师事务所专利代理师，住北京市通州区，由中华全国专利代理师协会推荐。委托诉讼代理人：李焓，女，1986年3月15日出生，上海市海华永泰律师事务所专利代理师，住天津市南开区，由中华全国专利代理师协会推荐。原告北京费森尤斯卡比医药有限公司（简称费森公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年8月21日作出的第37062号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年12月3日受理后，依法组成合议庭对本案进行审理，并通知被诉决定利害关系人邓晓翠参加诉讼。本院于2020年10月20日公开开庭对本案进行了审理。原告费森公司的委托诉讼代理人石必胜、刘中涛，被告国家知识产权局的委托诉讼代理人陈晏晏、刘新蕾，第三人邓晓翠的委托诉讼代理人赵步真、李焓，以及原告费森公司委托的具有专门知识的人肖凌波到庭参加了审理。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会就邓晓翠针对费森公司所有的专利号为200610091185.7、名称为“一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法”的发明专利（简称本专利）所提出的无效宣告请求而作出的。被诉决定以本专利权利要求1-5中涉及醋酸根离子浓度为34mmol/L的技术方案不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款所规定的创造性为由，宣告上述技术方案无效，在权利要求1-5中其余的技术方案的基础上继续维持本专利有效。原告费森公司不服被诉决定，向本院提起行政诉讼称：第一，被诉决定认定的本专利权利要求1实际解决的技术问题有误，应为与麻醉和重症监护中常用的其他药物的相容性问题。对于区别特征（1），证据6并未给出从羟乙基淀粉胶体溶液中去除钙离子的技术启示。证据2涉及羟乙基淀粉胶体溶液，证据6则涉及乳酸林格溶液，由于羟乙基淀粉胶体溶液与乳酸林格溶液是不同的药物，且二者在作用机制、适应症、适用的病人方面均有显著差异，在本专利申请日前，本领域技术人员不会将羟乙基淀粉胶体溶液与血液通过同一输液装置连续输注，也不存在将羟乙基淀粉胶体溶液中的钙离子去除以避免在输液装置形成血凝块的现实需求。证据6公开了在晶体液中移除钙离子以避免产生血凝块，证据6去除钙离子所解决的技术问题与权利要求1所要解决的技术问题完全不同，并且与证据2所寻求的减少对血凝物的抑制作用的改进方向相悖，证据2是排斥去除钙离子的，故证据2与证据6存在结合障碍。对于区别特征（2），本领域技术人员仅基于证据2和证据6并不能知晓如何调整合适的成分浓度，而需经过大量实验并考量实际应用需求等因素，需要付出创造性劳动。第二，证据2公开的羟乙基淀粉的分子量与权利要求2要求保护的羟乙基淀粉的分子量不同，且差异巨大，故权利要求2具备创造性。第三，本专利的专利药物取得了巨大的商业成功，可证明本专利具有优越的临床效果。综上所述，被诉决定认定事实不清，适用法律法规错误，请求法院依法撤销被诉决定。被告国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见。被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告的诉讼请求。第三人邓晓翠述称：同意被告意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本专利系国家知识产权局于2010年5月12日授权公告的、名称为“一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法”的发明专利，其专利号为200610091185.7，申请日为2006年7月5日，专利权人为费森公司。其中本专利授权公告的权利要求1和2的内容如下：“1.一种用于扩充血容量的药物组合物，含有羟乙基淀粉以及电解质成分，电解质成分包括钠离子、钾离子、镁离子、氯离子，电解质成分还包括醋酸根和乳酸根离子中的至少一种，其特征在于该药物组合物中不含钙离子及葡萄糖，且所述电解质成分中所述离子的含量为：组分含量钠离子137mmol/l钾离子4.0mmol/l镁离子1.5mmol/l氯离子110mmol/l醋酸根和/或乳酸根离子34mmol/l。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉的平均分子量为60,000-600,000，取代度MS为0.2-0.7。”针对权利要求1中涉及醋酸根离子浓度为34mmol/l的技术方案（简称醋酸根方案），本专利说明书记载，容量治疗是急救复苏、外科手术围术期及危重病医学中的重要手段之一。晶体、胶体、全血等是临床常用的容量补充剂。近年来，人工胶体特别是羟乙基淀粉得到广泛临床应用。含有羟乙基淀粉成分的注射液用于维持循环血容量或治疗低血容量。羟乙基淀粉配制为药用注射溶液时，一般溶解于生理盐水中，但是人血浆中钠(正常值135-145mmol/l)或氯(正常值95-105mmol/l)的浓度明显低于生理盐水中的钠、氯的含量（154mmol/l），以生理盐水为基础的液体会导致临床需要避免的高氯代谢性酸中毒。因此理想的血浆代用品，应该具有以下特点：1)钙离子与麻醉和监护中常用的其他药物有相容性的问题，因此一般处方中不加入钙盐，如有必要最好单独使用钙盐；2)在应激状态下机体存在胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍，因此复苏早期阶段不推荐使用葡萄糖；3)氯离子含量不应过高，避免高氯代谢性酸中毒；4)应为等渗液，避免带来诸如颅脑损伤等破坏性后果。因而本专利发明目的是制备一种用于扩充血容量含有羟乙基淀粉的组合物，当静脉输注时，相对于生理盐水具有较低含量的氯离子，能够避免高氯代谢性酸中毒；不含有钙离子，避免与麻醉和监护中常用的其他药物不相容；不含有葡萄糖且等渗；加入钾离子和镁离子降低钠负荷。在临床试验中，具体验证了血氯水平、动脉PH值等指标，证明本专利的药物相对于羟乙基淀粉的生理盐水溶液的主要终点指标等效，而血氯水平更低，动脉PH更高（参见本专利说明书第0002-0004段、0013-0016段，实施例1和实施例5）。针对本专利，邓晓翠向专利复审委员会提出无效宣告请求，主要提交了如下证据：证据2：公开号为WO2005/082942A2的国际公布文本，公开日为2005年9月9日，复印件及其部分中文译文。证据2公开了一种含有羟乙基淀粉的药剂，用于制备容量代用品，血浆代用品或血浆增容剂的用途，该羟乙基淀粉的药剂优选水溶液或胶体水溶液形式，可以静脉内注射或灌输。所述药剂中还可含有氯化钠、即生理盐水，与血清具有相同的渗透压。药剂还可含有调节血浆的电解质，例如tyrode溶液，ringer溶液，或者ringer醋酸溶液（参见译文摘要，和译文第1页）。还具体公开了含有羟乙基淀粉溶液的制剂，其中羟乙基淀粉的分子量为900kD，MS为0.42，其中含有氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和醋酸钠，离子浓度分为为钠离子146.1mM，钾离子5.1mM，镁离子1.0mM，钙离子2.1mM，氯离子120.2mM，醋酸根离子37.0mM（参见译文第3页最后1段-第4页表3制备制剂2）。证据4：《中西医结合外科学》，陈志强等主编，封面页、版权页、前言、目录页、正文第56页，科学出版社，2003年8月第1版第1次印刷，复印件。证据4公开了羟乙基淀粉电解质平衡代血浆，电解质与血浆相近，含有钠、钾、氯和镁离子，并含有碳酸氢根，能提供碱储备，不仅补充血容量，还可维持血浆胶体渗透压（即等渗）和补充功能性细胞外液的电解质成分。证据5：《烧伤学临床新视野-烧伤休克、感染、营养、修复与整复》，郭振荣主编，封面页、扉页、版权页、序言、目录、正文第44-46页，清华大学出版社，2005年5月第1版第1次印刷，复印件。证据5记载了生理盐水中含钠离子和氯离子各154mmol/L，血浆中钠离子的浓度为140mmol/L左右，氯离子浓度为103mmol/L左右。如果大量输入生理盐水，易导致血浆中氯离子比例升高，碳酸氢根（HCO3-）比例降低，易产生高氯性酸中毒，因此输注量大时应与1.25％碳酸氢钠按2:1的比例输入。为避免生理盐水的不良反应，当前主张以输注乳酸钠林格液为主。乳酸钠林格液中氯离子浓度更低为109mmol/L。证据6：“Compatibilityofbloodwithsolutionscontainingcalcium”,D.N.Dickson等，SAMedicalJournal,第785-787页，1980年5月10日，复印件及其中文译文。证据6公开了如下内容：在乳酸林格溶液（BP）、Hidroliet、Mainielyte、PlasmalyteB或0.9％生理盐水通过输液设备之前或之后，使经柠檬酸-磷酸-葡萄糖（CPD）抗凝的血液通过输血设备。当使用乳酸林格溶液和Hidroliet时，在输液设备过滤器远端形成血凝块，其中部分经电子显微镜证实含有纤维蛋白，但使用其他溶液时并未形成凝块。这说明凝块形成是由于乳酸林格溶液和Hidroliet中含有钙（参见证据6摘要及对应中文译文）。离子钙是凝血级联反应中的关键因子，缺乏离子钙将不能发生凝血。如果这些凝块形成于过滤器的远端，它们会进入病人的血液循环，并可能被困在肺循环中。由于乳酸林格溶液的使用在复苏中占有特殊地位，不仅当血液输注前不会更换输血设备，并且乳酸林格溶液还经常在单位剂量的血液接续之间给药。这种可能的危险可以通过改变乳酸林格溶液的配方来排除钙，或者知道随后将要输血时选择其他不含钙的晶体溶液来消除。例如PlasmalyteB和乳酸林格溶液具有类似配方但不含钙，并未形成血凝块（参见证据6第785页右栏第1段，786页右栏倒数第2段、右栏第1段以及对应中文译文）。实验2和实验3部分记载了，被血液污染的乳酸林格溶液从第二套设备排出并被收集于试管中。……那些含有大部分血液的试管，均含有凝块。……用150ml的0.9%生理盐水冲洗，然后使用乳酸林格溶液冲洗。……在乳酸林格溶液/血液和血液/乳酸林格溶液试管中观察到凝块，在血液/生理盐水/乳酸林格溶液未观察到。证据15：《儿科临床药物手册》（新二版），钱漪等主编，封面页、扉页、内容简介、前言、部分目录页、正文第446页、版权页，湖南科学技术出版社，2000年4月第2版第5次印刷，2000年4月，复印件。证据16：《血浆代用品研究与应用》，谈一中编，封面页、扉页、序言、前言、目录、正文第109-115页，版权页，上海科学技术出版社，1989年12月第1版第1次印刷，1989年12月，复印件。经形式审查合格，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了费森公司。费森公司提交了意见陈述书，主要提交了如下反证：反证6：《现代临床输血技术》，闫东河等编，封面页、扉页、版权页、目录、正文第79-81页、第124-127页、第340-343页和附录一第412-418页、封底页，济南出版社，2003年7月第1版第1次印刷，2003年7月，复印件。专利复审委员会在口头审理后作出被诉决定。在本案庭审过程中，费森公司对被诉决定认定的权利要求1醋酸根方案与证据2相比具有的两项区别特征不持异议，对涉及氯离子的评述不持异议，同时表示在权利要求1不具备创造性的情况下，仅坚持从属权利要求2具备创造性。上述事实，有本专利授权公告文本、当事人提交的证据材料及庭审笔录等在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。权利要求1中的醋酸根方案涉及一种用于扩充血容量的药物组合物，证据2公开了一种含有羟乙基淀粉的药剂，用于制备容量代用品，血浆代用品或血浆增容剂的用途。权利要求1中的醋酸根方案与证据2相比，区别在于：（1）权利要求1不含有钙离子，证据2中含有钙离子，且浓度为2.1mmol/l。（2）其他电解质离子—钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和醋酸根离子的浓度不同，氯离子浓度更低。费森公司主张，权利要求1的醋酸根方案实际解决的技术问题应为与麻醉和重症监护中常用的其他药物的相容性问题。对此，本院认为，确定发明实际解决的技术问题应当基于要求保护的发明相对于最接近的现有技术所具有的区别特征所能达到的技术效果，该技术问题可能不同于说明书中所描述的技术问题。本专利权利要求1是产品权利要求，要求保护的是产品本身，应该客观全面理解区别特征所能带来的任何技术效果。而且本专利说明书并未详细记载与钙离子存在相容性问题的是何种药物，本领域技术人员能够知晓含钙离子的羟乙基淀粉代血浆产品使用时会遇到的相容性问题。本专利权利要求1的醋酸根方案排除了钙离子，实际达到的技术效果是改善等渗的羟乙基淀粉溶液的相容性。此外，权利要求1的醋酸根方案中氯离子浓度更低，更能避免高氯代谢性酸中毒。因此，基于上述区别特征，权利要求1的醋酸根方案实际解决的技术问题为如何改善等渗的羟乙基淀粉溶液的相容性，并避免高氯代谢性酸中毒。被诉决定的相关认定并无不当。费森公司主张，对于区别特征（1），羟乙基淀粉胶体溶液与乳酸林格溶液存在显著差异，且本领域也不存在将羟乙基淀粉胶体溶液中的钙离子去除以避免在输液装置形成血凝块的现实需求，证据6并未给出从羟乙基淀粉胶体溶液中去除钙离子的技术启示。而且证据2本身排斥去除钙离子，二者存在结合障碍。对此，本院认为，证据6涉及血液与含钙溶液的相容性，并公开了含钙的乳酸林格溶液与血液入同一输血设备后，该设备中出现血凝块，而为避免出现血凝块，证据6已给出在乳酸林格溶液的配方中排除钙离子的启示。虽然证据6中的乳酸林格溶液与证据2的羟乙基淀粉溶液存在一定差异，但是二者均可应用于人体血液循环系统，并且证据6记载乳酸林格溶液是最常用于复苏的晶体溶液之一，本专利说明书背景技术部分亦记载了晶体、胶体、全血等是临床常用的容量补充剂，可见二者都被用于扩充血容量，故二者在本领域实际应用中存在类似之处。证据6同样记载了冲洗的方案，可见无论是冲洗还是调整钙离子都是解决上述问题的途径，并非互相排斥或不存在改进需求。而且基于钙离子特性导致的相容性问题在两种溶液之中并无不同，本领域技术人员在证据6给出的上述启示下，能够预期证据2的羟乙基淀粉溶液与血液通过同一装置输注时，其中的钙离子会导致血凝块的产生。进而为避免该问题的出现，本领域技术人员根据证据6在乳酸林格溶液的配方中排除钙离子的教导，有动机去除证据2的羟乙基淀粉溶液中的钙离子以提高其相容性，二者不存在结合障碍。此外，证据2的方案主要涉及了HES分子量不同对于血浆停留的影响，而且证据2中同样记载了不包含钙离子的溶液，可见并不排斥去除钙离子。费森公司主张，对于区别特征（2），本领域技术人员仅基于证据2和证据6并不能知晓如何调整合适的成分浓度，而需经过大量实验并考量实际应用需求等因素，需要付出创造性劳动。对此，本院认为，本专利欲达到等渗、降低钠负荷的效果，而对本领域技术人员而言，作为用于人体循环系统的溶液制剂应当符合等渗要求是本领域公知的。如证据2记载了生理盐水适于用作等渗溶液，并且任何其他渗透有效物质都可用于等渗透作用，只要是生理安全且具有良好耐受性。等渗制剂的制备也是本领域技术人员所公知的。证据4亦记载了羟乙基淀粉电解质平衡代血浆，其电解质与血浆相近，含有钠、钾、氯和镁离子，并含有碳酸氢根，能提供碱储备，不仅补充血容量，还可维持血浆胶体渗透压（即等渗）和补充功能性细胞外液的电解质成分。此外，证据6也公开了含有130mmol/L钠离子、4mmol/L钾离子、1.5mmol/L镁离子、109mmol/L氯离子和28mmol/L碳酸氢根离子的PlasmalyteB溶液。由此可见，对于羟乙基淀粉电解质平衡溶液来说其应当满足等渗的要求。根据上述内容及公知常识的教导，将羟乙基淀粉与常用的电解质溶液组合制备羟乙基淀粉电解质平衡溶液属于常规技术，在此过程使所述溶液保持等渗和防止产生高氯酸性中毒是应用的基本要求，为实现所述目的，本领域技术人员有动机根据已知电解质溶液的组分中选取适当组分和配比与羟乙基淀粉一起制备羟乙基淀粉电解质平衡溶液。费森公司主张，证据2公开的羟乙基淀粉的分子量与权利要求2要求保护的羟乙基淀粉的分子量不同，且差异巨大，故权利要求2具备创造性。对此，本院认为，权利要求2对羟乙基淀粉的平均分子量进行限定。证据2已公开了如上所述的羟乙基淀粉溶液的制剂，其中羟乙基淀粉的分子量为900kD，MS为0.42，也公开了具备不同分子量和取代度的羟乙基淀粉的例子。因此本领域技术人员在证据2的基础上在一定范围内选择适当的取代度和分子量的羟乙基淀粉是显而易见的。因此权利要求2不具备创造性。鉴于费森公司表示在权利要求1不具备创造性的情况下仅坚持从属权利要求2具备创造性，本院对被诉决定关于其他权利要求的评述予以确认。商业上的成功通常由众多因素所决定，在判断时难以将其他因素摒弃不顾，故在具体案件中很难证明其与创造性之间具有直接关联关系，本案亦是如此。即便可以认定费森公司提交的在案证据能够证明该专利产品取得了商业上的成功，但现有证据显然无法看出这一商业上的成功与本专利之间的关联关系。更何况费森公司提交的在案证据并不足以证明其产品获得了商业上的成功。因此，费森公司有关因其专利产品在商业上获得成功使得本专利具备创造性的主张不能成立，本院不予支持。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审查程序合法，审查结论正确。费森公司的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告北京费森尤斯卡比医药有限公司的诉讼请求。案件受理费一百元，由原告北京费森尤斯卡比医药有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，各方当事人可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并预交上诉案件受理费一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  刘炫孜人民陪审员  任奋兰人民陪审员  郑伯巍二〇二〇年十一月十三日法官 助理  邓文轩技术调查官宋丹青书记员张梓涵