中华人民共和国最高人民法院 行 政 判 决 书 （2020）最高法知行终100号 上诉人（原审原告）：厦门特宝生物工程股份有限公司。住所地：福建省厦门市海沧新阳工业区翁角路**。 法定代表人：兰春，该公司董事长。 委托诉讼代理人：林晓红，永新专利商标代理有限公司专利代理师。 委托诉讼代理人：王健，北京市永新智财律师事务所律师。 被上诉人（原审被告）：国家知识产权局。住。住所地：北京市海淀区蓟门桥西土城路**/div> 法定代表人：申长雨，该局局长。 委托诉讼代理人：魏春宝，该局审查员。 委托诉讼代理人：刘亚，该局审查员。 上诉人厦门特宝生物工程股份有限公司（以下简称特宝公司）因与被上诉人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京知识产权法院于2019年6月10日作出的（2016）京73行初5639号行政判决，向本院提起上诉。本院于2020年4月10日立案后，依法组成合议庭，并于2020年9月24日公开开庭审理了本案。上诉人特宝公司的委托诉讼代理人林晓红、王健，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人魏春宝、刘亚到庭参加诉讼。本案现已审理终结。 特宝公司上诉请求：1.撤销原审判决；2.撤销原国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）于2016年7月22日作出的第112031号复审请求审查决定（以下简称被诉决定）；3.判令专利复审委员会重新作出复审决定。事实和理由：1.被诉决定和原审判决错误将对比文件1第[0012]段和[0026]段含有冷冻保护剂的组合物方案中的吐温-80与[0043]-[0046]段的方案进行组合，得出吐温-80不构成特宝公司申请号为201110298750.8，名称为“一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法”的发明专利申请（以下简称本申请）和对比文件1的区别技术特征，遗漏了本申请与对比文件1的区别技术特征“吐温-80”；2.被诉决定和原审判决均未对权利要求1要求保护的发明实际解决的技术问题进行认定，本发明相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种外观澄清、不溶性微粒有效减少的具有很好的长期稳定性（可高达24个月甚至更长时间）的重组人白介素-11水溶液；3.现有技术没有启示将区别特征吐温-80和注射用水应用于对比文件1方案以解决所述长期稳定性的技术问题，被诉决定和原审判决错误认定本领域技术人员有足够动机获得本发明要求保护的技术方案；4.本领域技术人员根据本申请说明书的记载，能够确定吐温-80优于吐温-20，被诉决定和原审判决关于复审期间提交的补充实验结果不能用于证明本发明的创造性的认定错误；5.本申请权利要求1-8所要求保护的技术方案相对于对比文件1非显而易见，产生了预料不到的显著的技术效果，具备创造性。 国家知识产权局答辩称：1.对比文件1公开了以冷冻、液体或冻干形式存在的含重组人白介素-11的混合物，其中包含聚山梨醇酯，聚山梨醇酯选自吐温-20或吐温-80，根据对比文件1公开的技术方案，被诉决定不存在遗漏区别技术特征吐温-80的问题，因而不存在特宝公司所称因遗漏区别技术特征导致对发明动机认定错误的问题。2.吐温-20或吐温-80，都是本领域常用稳定剂。本申请已经明确记载稳定剂可以选自吐温-20或吐温-80，本申请说明书中的实验不能表明吐温-80显著优于吐温-20。因此，仅凭说明书发明内容部分出现的“优选采用”和“独特之处”这样的文字表述，本领域技术人员并不能确定吐温-80相对于吐温-20会产生预料不到的技术效果。因此，在补充实验数据所欲证明实验效果在原申请文件中无明确记载情况下，复审阶段提交的补充实验数据不能用于证明本申请具有创造性。综上所述，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，请求依法驳回上诉，维持原判。 特宝公司向原审法院提起诉讼，原审法院于2016年10月27日立案受理，特宝公司起诉请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出决定。 国家知识产权局原审辩称：一、对比文件1和本申请均研究聚山梨醇酯对重组人白介素-11稳定性的影响，对比文件1明确公开了吐温-20和吐温-80是聚山梨醇酯最常用的两种存在形式，因此被诉决定未遗漏区别技术特征。二、对比文件1已经公开了聚山梨醇酯（包括吐温-20和吐温-80）对重组人白介素-11具有稳定作用。三、本申请原始文件中从未记载或教导吐温-80相对于吐温-20在稳定重组人白介素-11方面具有优势，因此特宝公司在复审阶段补充提交的实验数据不能证明本申请具有创造性。综上，特宝公司的诉讼理由不能成立，请求法院驳回特宝公司诉讼请求。 原审法院认定事实： 本申请系申请号为201110298750.8，名称为“一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法”的发明专利申请，申请人为特宝公司，申请日为2011年9月28日，公开日为2012年1月18日。 经实质审查，国家知识产权局于2014年1月6日发出驳回决定，以权利要求1-9相对于对比文件1与本领域常规技术手段的结合是显而易见的，不符合《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款的规定为由驳回了本申请。该驳回决定引用的对比文件为对比文件1：US2004/0057927A1号美国专利文献，其公开日期为2004年3月25日。 该驳回决定针对的权利要求书如下： 1.一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：1)浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；2)维持pH在6.0-7.0范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；3)选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯的稳定重组人白介素11的稳定剂；4)选自甘氨酸和氯化钠的等渗剂；5)注射用水。 2.如权利要求1所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于所述的水溶液中各组分，每0.4ml中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/m1的重组人白介素-11：2mg；2)维持pH在6.0-7.0范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；3)稳定重组人白介素11的稳定剂按总体积的0.001％-1％加入；4)等渗剂按总体积的0.1-5％加入；5)注射用水加至0.4ml。 3.如权利要求2所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于所述的水溶液中各组分，每0.4m1中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/m1的重组人白介素-11：2mg；2)维持pH在6.0-7.0范围内的浓度为lmM-200mM的缓冲液体系：0.4-0.6mg；3)稳定重组人白介素11的稳定剂按总体积的0.01％-0.05％加入；4)等渗剂按总体积的0.1-5％加入；5)注射用水加至0.4ml。 4.如权利要求3所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，丁二酸盐缓冲液，Tris缓冲液中的一种；其中磷酸盐缓冲液，其组成为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠或者是磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；所述的醋酸盐缓冲液，其组成为醋酸和醋酸钠或者是醋酸和醋酸钾；所述的枸橼酸缓冲液，其组成为枸橼酸和磷酸氢二钠或者是枸橼酸和磷酸氢二钾；丁二酸缓冲液，其组成为丁二酸和丁二酸钠；Tris缓冲液，其组成为Tris碱和盐酸。 5.如权利要求4所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液。 6.如权利要求1所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。 7.如权利要求3所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的甘氨酸加入量为总体积的0.5-5％；氯化钠溶液的加入量为总体积的0.1-2.0％。 8.如权利要求7所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的甘氨酸加入量为总体积的2.3％。 9.一种如权利要求1所述的稳定的重组人白介素-11水溶液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；稳定剂按总体积的0.01％-0.05％量取；等渗剂按总体积的0.1-5％量取；依次用无菌无热源注射用水溶解、配制，除菌过滤后加入浓度为0.25-20mg/ml重组人白介素11原液2mg；注射用水稀释至0.4m1，再次过滤，混匀；所述的除菌过滤器用0.2μm孔径滤膜无菌滤器，分装前取样检测无菌、内毒素；分装在无菌灌封室层流罩内进行，分装于容量为2ml的西林瓶中，单剂量装每瓶0.5m1，得到各实施例制备的稳定的重组人白介素-11水溶液。 特宝公司对上述驳回决定不服，于2014年4月21日向专利复审委员会提出了复审请求。其认为：1.对比文件1仅涉及改善重组人白介素11在冷冻干燥后的稳定性问题，而本申请解决了重组人白介素11水溶液产品外观不佳、不溶性微粒偏高和可见异物超标等问题；2.对比文件1实施例2的数据仅证实了吐温-20在16小时期间对重组人白介素11的短期稳定作用，并未教导或涉及获得长期稳定的重组人白介素11水溶液的技术方案。 经形式审查合格，专利复审委员会依法受理了该复审请求，于2014年6月13日发出复审请求受理通知书，并将案卷转送至原审查部门进行前置审查。 原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。 专利复审委员会于2015年11月25日向特宝公司发出复审通知书，指出：权利要求1-9相对于对比文件1及本领域常规的技术手段的结合不符合专利法第二十二条第三款的规定。 特宝公司于2016年3月9日提交了意见陈述书，对权利要求书进行了如下修改：删除了权利要求1中稳定剂的并列选项“聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯”，并删除了从属权利要求6。修改后的权利要求1如下： “1.一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：1)浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；2)维持pH在6.0-7.0范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；3)选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的稳定重组人白介素11的稳定剂；4)选自甘氨酸和氯化钠的等渗剂；5)注射用水。” 同时，特宝公司向专利复审委员会补充提交了如下附件： 附件2：名称为“一种稳定的重组人白介素-11水溶液(申请号：201110298750.8)处方与对比文件1(US2004/0057927A1)比较研究”，共11页（其中包括中文3页，英文8页）。 特宝公司认为，附件2所载实验比较了吐温-80与对比文件1中吐温-20对于重组人白介素-11水溶液的长期稳定作用的差异。该实验按照对比文件1实施例2所述配制配方和相应样品：4.8mg/ml重组人白介素-11，2.3％甘氨酸，10mM磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。在不同吐温-80/吐温-20含量、pH，置于高温（45℃）加速考察条件下，分别在0天、1天、3天、5天、7天取样进行检测，分析各样品的稳定性情况。如附件2结果所示，在实验第7天时，使用吐温-20作为稳定剂的重组人白介素-11水溶液中重组人白介素-11的纯度均低于95％，而使用吐温-80作为稳定剂的重组人白介素-11水溶液中重组人白介素-11的纯度均高于95％。满足了《中国药典》（2015年版）关于注射用的重组人白介素-11的纯度按高效液相色谱法测定的主峰面积应不低于总面积的95％的要求。由此可见，吐温-80作为稳定剂能够使得重组人白介素-11水溶液保持长期稳定，而使用吐温-20并不能使得重组人白介素-11水溶液保持长期稳定。 2016年7月22日，专利复审委员会作出被诉决定，认定： 权利要求1请求保护一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：1)浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；2)维持pH在6.0-7.0范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；3)选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的稳定重组人白介素11的稳定剂；4)选自甘氨酸和氯化钠的等渗剂；5)注射用水。其是复审通知书所针对权利要求1中的部分并列技术方案：即，稳定剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（即吐温-80），等渗剂为甘氨酸或氯化钠。 与本申请属于同一技术领域的对比文件1公开了吐温-80（即本申请的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯）和吐温-20作为的稳定剂重组人白介素11水溶液（见对比文件1说明书第[0012][0026]段、[0043]到[0046]段），并具体测试了聚山梨酯-20（吐温-20）对重组人白介素-11水溶液稳定性的影响。具体步骤为：重组人白介素-11溶解在10mM磷酸钠（相当于权利要求1所述的缓冲液体系）、300mM甘氨酸（即权利要求1所述的等渗剂）得pH7.0的组合物，然后将1mL上述重组人白介素-11水溶液（4.8mg/mL）加入到2ml小管中（浓度约为1.6mg/mL，落在本申请权利要求1数值范围内），并添加0、0.005、0.01、0.02％聚山梨酯-20（即权利要求1中的稳定剂聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯），实验结果表明聚山梨酯-20的加入增加了重组人白介素-11水溶液的稳定性（参见对比文件1说明书第[0026]段、[0043]到[0046]段）。经计算，添加稳定剂后的重组人白介素-11水溶液的浓度也落入权利要求1限定的重组人白介素-11的浓度范围内。权利要求1与对比文件1公开的技术方案相比，区别在于：权利要求1中明确配置溶液所用水为注射用水。然而，注射用水为配制水溶液时常规使用的一种水，本领域技术人员为了提供一种稳定的重组人白介素-11水溶液，很容易想到使用注射用水来配制重组人白介素-11水溶液。由此可见，本领域技术人员在对比文件1公开的技术方案的基础上，结合常规的技术手段从而得到权利要求1中的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1中的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。 此外，对比文件1中还公开了氯化钠作为等渗剂（见对比文件1说明书第[0010]段）。同理，权利要求1中等渗剂为氯化钠的技术方案相对于对比文件1也不具备创造性。 从属权利要求2-3分别在其直接和间接引用权利要求1基础上，对水溶液中各组分的用量作了进一步限定。这些用量数值范围或与对比文件1重合，或是在本领域技术人员配制重组人白介素-11水溶液常规用量。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性。 从属权利要求4-5分别在其引用的权利要求基础上，对缓冲体系作了进一步限定。对比文件1公开的重组人白介素-11水溶液中使用的缓冲体系为磷酸钠，此外，“缓冲介质”可包括磷酸盐（钠盐或钾盐）、组氨酸、丁二酸盐、tris缓冲液等（参见对比文件1说明书第[0026]段）。同时，权利要求4中限定的各缓冲液的组成也均为本领域常规使用的缓冲体系，本领域技术人员在对比文件1的基础上，选择上述常规使用的缓冲体系来配制重组人白介素-11水溶液，从而得到权利要求4-5也是显而易见的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4-5也不具备创造性。 从属权利要求6-7分别在其引用权利要求基础上，对等渗剂的种类和加入量作了进一步限定。甘氨酸和氯化钠是本领域常用的等渗剂，其在水溶液中的加入量也是本领域技术人员的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6-7也不具备创造性。 权利要求8要求保护一种如权利要求1所述的稳定的重组人白介素-11水溶液的制备方法。对比文件1公开了一种重组人白介素-11水溶液及其制备方法，具体内容参见上述权利要求1的评述。权利要求8与对比文件1相比，区别在于：①水溶液中各组分的用量与对比文件1并非一一对应；②权利要求8还具体限定了该水溶液的制备步骤。对于区别①，本领域技术人员在合理范围内变动各成分用量是常规操作，且效果可以预料；对于区别②，权利要求8中限定的称取或量取各组分、无菌无热源注射用水溶解、除菌过滤、混匀、检测内毒素、无菌分装等均为制备水溶液时的常规制备步骤，而对于除菌过滤器的选择、无菌分装室的选择以及西林瓶中的单剂量分装量亦为本领域的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合水溶液制备过程中的常规技术手段从而得到权利要求8的制备方法是显而易见的。因此，权利要求8不具备创造性。 特宝公司提交了附件2，并基于其中的对照试验证明吐温-80相比于吐温-20取得了预料不到的技术效果。对此原专利复审委员会认为：吐温-80和吐温-20是本领域技术人员经常交互使用的常规试剂，本申请原始说明书中从未明确记载吐温-80相比于吐温-20在稳定重组白介素-11上能取得预料不到技术效果，因此附件2中的实验结果不能用于证明本申请具有创造性。对比文件1中公开了吐温-80（即聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯）作为稳定剂（见对比文件1说明书第[0012]段）的技术方案。因此，吐温80不构成本申请和对比文件1的区别技术特征，吐温80在本申请中所带来的技术效果在对比文件中也必然存在，本申请和对比文件1的区别仅在于使用了注射用水，如前文所述，本领域技术人员有足够动机通过注射用水的替换得到本申请请求保护的技术方案，在对比文件1基础上结合公知常识得到本申请请求保护技术方案是显而易见的。 基于上述理由，专利复审委员会作出被诉决定：维持国家知识产权局于2014年1月6日对本申请作出的驳回决定。 经查，本申请说明书的“发明内容”部分有如下记载（参见本申请说明书第[0008][0014][0018]段）： 本发明的目的在于创造性地发明一种稳定的rhIL-11水溶液及其制备方法用于改善rhIL-11粉针重建溶液外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，而且rhIL-11水溶液产品质量比粉针剂型有显著提高。本发明中适宜的稳定剂和缓冲体系是rhIL-11在溶液状态下保持稳定的关键要素。 所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯中的一种。（购买厂商：德国默克） 所述的稳定剂优选采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。 本发明的有益效果为：本发明的独特之处在于不仅能保证水溶液的稳定性，解决了粉针剂型外观不佳的问题，而且首次发现pH对于降解物有关键的影响，发明的水针处方与冻干粉针剂型相比，质量有显著的提高。首先聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的选择是本发明的一个独特之处，它既是非离子型表面活性剂，也是rhIL-11的稳定剂。该稳定剂可保持rhIL-11的水溶液澄清和性质稳定。适用于本发明的非离子表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。 本申请说明书的“具体实施方式”部分记载了20个实施例及相关试验方案和试验结果（参见本申请说明书第[0020]-[0022]段和表1-6）。其中，各实施例的配方如表1-5所示： 实施例1-20均放置在45℃加速培养箱中考察，比较实施例1-20在0天与加速10天的不溶性微粒检测结果，不溶性微粒按照《欧洲药典》第7版《不溶性微粒检查法》进行，使用激光注射液微粒分析仪检测。实施例1-20在45℃加速考察10天不溶性微粒比较结果见表6，结论为：实施例17在45℃加速考察10天不溶性微粒有明显升高，其它实施例加速10天均无显著变化。说明增加聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯能减少不溶性微粒增加，因此对水溶液外观有明显改善作用。 另查，对比文件1公开了用作药品的重组人白介素-11的新组合物和提供重组人白介素-11的浓缩制品的方法，其中包括如下具体内容： 本发明的一个方面提供了用作药品的IL-11的新组合物和提供IL-11的浓缩制品的方法。这些组合物，冷冻的、液体的或冻干的（优选冻干的），包含IL-11、填充剂和冷冻保护剂，以及任选包括聚山梨醇酯、甲硫氨酸和维持所述组合物的pH值在大约6.0至大约8.0范围的缓冲剂。（参见对比文件1说明书第[0008]段） 优选地，聚山梨醇酯选自吐温-20和吐温-80，最优选吐温-20。在某些实施方案中，聚山梨醇酯以大约0.001%至0.1%的浓度、优选以大约0.005%至大约0.1%的浓度、最优选以大约0.02%的浓度存在。也可以使用多种聚山梨醇酯。（参见对比文件1说明书第[0012]段） 实施例2：聚山梨醇酯的作用 聚山梨醇酯-20对于液体rhIL-11的稳定性的作用在短期摇动研究中检测。于10mM磷酸钠、300mM甘氨酸、pH7.0组合物（基础配方）中的rhIL-11通过将1mlrhIL-11溶液（4.8mg/ml）加入具有0、0.005、0.01和0.02%聚山梨醇酯-20的2ml试管中而在具有和不具有聚山梨醇酯-20的情况下检测。（参见对比文件1说明书第[0043]段） 总之，16小时摇动数据示出向rhIL-11液体配方加入聚山梨醇酯-20通过显著降低在320nm的光散射和产生的rhIL-11多聚体的百分比而有益于稳定性。（参见对比文件1说明书第[0046]段） 在本案原审开庭审理过程中，特宝公司当庭表示，其基于以下两个理由主张本申请的原始文件记载了吐温-80相比于吐温-20在提高重组人白介素-11水溶液稳定性上具有预料不到的技术效果：首先，本申请说明书中有“所述的稳定剂优选采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯”和“聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的选择是本发明的一个独特之处”的文字记载；其次，鉴于不溶性微粒数量是指示重组人白介素-11水溶液稳定性的指标，本申请说明书所载使用吐温-80的实施例4可以与使用吐温-20实施例14形成对照组，表6中关于不溶性微粒数量的比较结果可以证明吐温-80相比吐温-20具有减少不溶性微粒增加的更优的技术效果。 原审法院认为： 专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。当发明取得了预料不到的技术效果时，也可以认定该发明具有创造性。发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，故而该发明具有创造性。 在判断发明是否具有创造性时，应在确定最接近的现有技术的基础上界定发明的全部区别特征，从而判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。 一、本申请权利要求1是否具有创造性 （一）关于被诉决定是否遗漏了使用吐温-80作为稳定剂这一区别技术特征 被诉决定认定，本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征仅在于权利要求1明确限定配置溶液所用水为注射用水。 特宝公司主张，对比文件1的实施例2系单独的技术方案，其为评价本申请创造性的最接近现有技术，因对比文件1实施例2仅公开了以吐温-20作为稳定剂，故本申请权利要求1与其相比的区别技术特征除被诉决定的上述认定之外还包括：使用吐温-80作为稳定剂。 对此原审法院认为，对比文件1公开了以冷冻的、液体的或冻干的形式存在的用作药品的重组人白介素-11组合物，并具体公开了其成分和制备方法。根据对比文件1的记载，该组合物包含聚山梨醇酯，聚山梨醇酯选自吐温-20和吐温-80，也可以使用多种聚山梨醇酯。对比文件1进一步记载了研究聚山梨醇酯作用的实施例2。该实施例虽仅涉及吐温-20对于液体重组人白介素-11的稳定性作用的试验，但鉴于对比文件1已经明确公开了聚山梨醇酯可选自吐温-20和吐温-80，故本领域技术人员明确可知吐温-20和吐温-80均对液体形式的重组人白介素-11具有稳定作用，二者均可作为重组人白介素-11溶液的稳定剂。根据对比文件1公开的上述技术方案，使用吐温-80作为稳定剂并不属于本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征。因此，被诉决定并未遗漏区别技术特征，特宝公司的主张不能成立，原审法院不予支持。 在正确认定本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征的基础上，被诉决定亦正确认定了本领域技术人员容易想到使用注射用水配置重组人白介素-11水溶液，从对比文件1的技术方案出发，结合常规技术手段从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，原审法院经审查对此予以确认。 （二）关于是否应当接受特宝公司补交的用于证明本申请取得了预料不到的技术效果的实验数据 特宝公司在复审期间提交了补充实验数据（即附件2），用以证明本申请选择吐温-80而非吐温-20作为稳定剂具有预料不到的技术效果。被诉决定认为特宝公司所述的预料不到的技术效果在本申请的原始文件中从未明确记载，故特宝公司提交的补充实验数据不能用于证明本申请具有创造性。 特宝公司在诉讼中进一步主张，本申请说明书中有关于选择吐温-80系“优选采用”和“本发明的一个独特之处”等表述；本申请说明书所载实施例14也可以证明吐温-20作为稳定剂在减少重组人白介素-11水溶液的不溶性微粒数量方面劣于吐温-80。故吐温-80所具有的预料不到的技术效果已经被记载于说明书中，补充实验数据应当被接受并用于证明本申请具有创造性。 针对特宝公司所主张的本申请说明书中的相关文字记载，原审法院认为，“优选采用”“本发明的一个独特之处”等表述并未明确反映吐温-80作为稳定剂具有任何明显优于吐温-20的技术效果。事实上，本申请即使优选采用吐温-80，也可能基于多种原因，在上下文均明确记载了稳定剂可以选择吐温-80或者吐温-20的情况下，本领域技术人员在看到上述表述时，并不能明确得知选择吐温-80相对于吐温-20有何“优选”或“独特”之处。故不能仅据上述文字表述即认定本申请说明书记载了吐温-80具有预料不到的技术效果。 针对特宝公司所主张的本申请说明书中的相关实验数据，原审法院认为，化学是实验科学，组合物中组分的实际效果的优劣只有通过科学严谨的实验验证方可确定。本申请说明书所列举的20个实施例中仅实施例14使用吐温-20作为稳定剂，而其他使用吐温-80作为稳定剂的实施例均因其他组分或其他组分的含量与实施例14不同而无法与之形成实验意义上的对照。即使如特宝公司所主张，不溶性微粒数量是指示重组人白介素-11水溶液稳定性的指标，本申请说明书中所载的上述实施例的实验结果亦不能证明吐温-80具有显著优于吐温-20的稳定重组人白介素-11水溶液的技术效果。事实上，本申请说明书在介绍实验结果时，亦从未指出吐温-80作为稳定剂优于吐温-20。故本申请说明书中的相关实验数据亦不能证明吐温-80具有预料不到的技术效果。 综上，补充实验数据所欲证明的实验效果在原申请文件中并无明确记载。在这种情况下，法院能否考虑该实验数据，已有在先生效判决作出过判定。最高人民法院作出的（2012）知行字第41号行政裁定书（以下简称第41号裁定）中载明，“当专利申请人或专利权人欲通过提交对比实验数据证明其要求保护的技术方案相对于现有技术具备创造性时，接受该数据的前提必须是针对在原申请文件中明确记载的技术效果。武田药品工业株式会社提供反证7欲证明吡格列酮与格列美脲的联合用药方案相对于单独用药方案以及其他联合用药方案均取得了意料不到的降血糖效果。但是，本专利说明书仅通过吡格列酮与伏格列波糖联用以及吡格列酮与优降糖联用的实验结果，证明胰岛素敏感性增强剂与胰岛素分泌增强剂联用相对于其中一类药物单独用药有更好的降血糖效果，并没有提及各种不同的药物联用方案之间效果的优劣。武田药品工业株式会社提交实验数据所要证明的技术效果是原始申请文件中未记载，也未证实的，不能以这样的实验数据作为评价专利创造性的依据。”在该案中明确了“接受该数据的前提必须是针对在原申请文件中明确记载的技术效果”，即如果补充实验数据所欲证明的实验效果在原申请文件中未记载亦未证实的，则不能考虑该实验数据。与第41号裁定相比，本案中补充实验数据所欲证明的实验效果在原申请文件中同样没有记载，故第41号裁定的认定可以适用于本案，不能对特宝公司的补充实验数据予以考虑。基于此，特宝公司的相关诉讼主张不能成立，原审法院不予支持。 综上所述，本申请权利要求1要求保护的技术方案系本领域技术人员结合对比文件1和常规技术手段容易想到的，且并未产生预料不到的技术效果，因此不具有创造性。被诉决定的认定正确，原审法院予以支持。 二、本申请权利要求2-8是否具有创造性 本申请权利要求2-3对重组人白介素-11水溶液中各组分的用量进行了进一步限定，上述用量的数值或与对比文件1公开的数值重合，或是本领域的常规用量，在权利要求2-3直接或间接引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具有创造性。权利要求4-5对重组人白介素-11水溶液的缓冲体系进行了进一步限定，对比文件1公开了缓冲体系和所谓缓冲介质，在此基础上，本领域技术人员选择上述常规使用的缓冲体系配置水溶液也是常规技术手段，在权利要求4-5直接或间接引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4-5也不具有创造性。权利要求6-7对等渗剂的种类和用量进行了进一步限定，而使用甘氨酸和氯化钠作为等渗剂是本领域常规技术手段，上述等渗剂的用量也在常规选择范围之内，在权利要求6-7引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6-7也不具备创造性。 权利要求8要求保护一种如权利要求1所述的重组人白介素-11水溶液的制备方法，其与对比文件1相比，区别在于：（1）权利要求8中该水溶液各组分的含量与对比文件1并非一一对应；（2）权利要求8还限定了该水溶液的制备步骤。水溶液中各组分的含量均在常规选择范围内，权利要求8所限定的含量并未带来预料不到的技术效果；且权利要求8所限定的称取、量取、溶解、除菌过滤、取样检测无菌和内毒素和无菌分装等制备步骤均为制备水溶液的常规制备步骤，而对除菌过滤器、无菌分装环境和容器规格等的选择亦为本领域的常规技术手段，故本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上，结合本领域的常规技术手段从而得到权利要求8所要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求8亦不具备创造性。被诉决定对本申请权利要求2-8均不具备创造性的认定结论正确，原审法院经审查予以确认。 综上，原审法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回特宝公司的诉讼请求。案件受理费100元，由特宝公司负担。 二审中，特宝公司为证明其主张向本院提交了《特宝生物申报专利处方（吐温80，pH6.5）与国外专利处方（吐温20，pH7.0）第二次补充稳定性考察研究总结》，证明本申请配方优于对比文件1的配方。 国家知识产权局对此的质证意见为：对该证据合法性不予认可。该证据是单方实验数据，在复审程序和本案原审程序中没有提交过，不属于新证据，对证据的采纳违背专利法先申请制和行政诉讼法的相关规定。 本院的认证意见为：特宝公司提交的补充实验数据所欲证明的实验效果在原申请文件中并无明确记载，本院对该份证据不予采信。 二审庭审中，特宝公司申请以上实验操作人雷利芳作为证人出庭作证，证明本申请配方优于对比文件1的配方。 国家知识产权局对证人雷利芳证言的质证意见为：证人并非补充实验真正实验者，补充实验本身进行对比不能证明本申请中吐温80优于吐温20的技术效果。 本院的认证意见为：鉴于本院对特宝公司提交的补充实验数据不予采信，证人雷利芳的证言失去证明基础，本院对其证人证言亦不予采信。 原审法院查明的事实属实，本院予以确认。 本院认为，本案的争议焦点问题是本申请权利要求1、2、4是否具备创造性，即：原审判决是否遗漏特宝公司主张的区别技术特征“吐温-80”；以及原申请文件是否记载了吐温-80效果优于吐温-20的效果。 一、关于原审判决是否遗漏特宝公司主张的区别技术特征“吐温-80”问题。 特宝公司上诉认为，被诉决定和原审判决遗漏了区别特征“吐温-80”。依据该区别特征，本申请实际解决的技术问题应为“提供一种外观澄清、不溶性微粒有效减少的具有很好的长期稳定性的重组人白介素-11水溶液”，由于对比文件1未提及或教导利用吐温-80改善IL-11的水溶液长期稳定性，因此，现有技术没有启示将吐温-80和注射用水应用于对比文件1以解决所述长期稳定性的问题。 经查，对比文件1说明书第[0012]段和第[0016]段承接第[0008]段，第[0008]段记载“这些组合物，冷冻的、液体的或冻干的，包含IL-11、填充剂和冷冻保护剂”，第[0012]段记载聚山梨醇酯选自吐温-20和吐温-80，第[0016]段记载“本发明特别优选的实施方案包含大约1至大约mg/ml的IL-11，大约300mM的甘氨酸，大约1%的蔗糖，并具有大约7.0的pH，特别优选的实施方案还任选地包含大约0.02%的聚山梨醇酯和大约10mM的甲硫氨酸”。对比文件1实施例2（即第[0043-0046]段）公开了IL-11水溶液中包含4.8mg/mL的IL-11、10mM磷酸钠、300mM甘氨酸，pH7.0。分别测试了浓度为0、0.005、0.01和0.02%吐温-20对IL-11稳定性的影响，结果显示16小时摇动IL-11水溶液组合物，加入吐温-20能够显著降低IL-11多聚体的产生，起到稳定作用。 引用对比文件判断发明的创造性时，应当以对比文件公开的技术内容为准。该技术内容不仅包括明确记载在对比文件中的内容，而且包括对于所属技术领域的技术人员来说，隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。如果对比文件是专利文献，说明书通常采用先总体概述发明涉及的技术方案，继而在实施例中对特定方案进行具体实施示例的方式撰写，由于涉及可选择的技术方案较多，无法将所涉及的每一技术方案逐段或逐一以实施例的方式撰写，因此，对于专利文献公开的技术方案不应简单、机械地按照文字所处段落或所处实施例进行确认，而应基于本领域技术人员通过说明书记载的内容以及由此内容能直接地、毫无疑义确认的技术方案为准。 本案中，对比文件1是专利文献，其发明概述部分第[0012]段和[0016]段承接第[0008]段，第[0008]段明确记载IL-11组合物可以是液体的，第[0012][0016]段均进一步明确了所述IL-11的组合物中可以包含吐温-20和吐温-80。基于对比文件1说明书第[0012]段、第[0016]段可以认定，吐温-20或吐温-80可以相互替换的加入至IL-11的液体制剂中。对比文件1的实施例2具体示例了包含吐温-20的IL-11液体制剂，研究了吐温-20对液体制剂稳定性的影响。在实施例2的基础上，本领域技术人员能够确认包含了吐温-20的IL-11液体制剂具有优良的稳定性。由于本领域公知吐温-20和吐温-80是本领域经常交互使用的常规试剂，并且结合对比文件1第[0012][0016]段以及实施例2公开的信息，虽然对比文件1没有具体实施包含吐温-80的IL-11液体制剂的稳定性情况，但本领域技术人员能够从对比文件1公开的信息直接、毫无疑义地确认吐温-80可以与吐温-20相互替换，被选择性的加入到实施例2中的IL-11液体制剂中，并且预期吐温-80与吐温-20具有相似的稳定性作用。也即对比文件1实质上公开了包含吐温-80的IL-11液体制剂的技术方案。因此，“吐温-80”不构成对比文件1和权利要求1的区别技术特征，在此基础上，被诉决定及原审判决没有漏评“吐温-80”这一特征。 二、关于原申请文件是否记载了吐温-80效果优于吐温-20的效果 特宝公司上诉认为：本申请说明书第[0014][0018]段记载“优选吐温80”“吐温80是本发明的一个独特之处”，实施例中表6中示出了在45℃加速考察10天的不溶性微粒的结果，吐温-80作为稳定剂的配方（实施例1-13、15和18-20）中不溶性微粒数目少于吐温-20作为稳定剂的配方（实施例14），因此，从作为稳定性重要指标的不溶性微粒来看，本发明说明书已经给出了数据说明：对于IL-11的长期稳定性，吐温-80的效果优于吐温-20。因此，原申请文件记载了吐温80优于吐温20，进而，申请日后的对比实验是发明效果的补强，能用于证明创造性。被诉决定和原审判决关于补充实验数据不予考虑的认定是错误的。 经查，本申请说明书除了记载吐温-80的“优选采用”以及是“本发明的一个独特之处”等表述，还记载“所述稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（吐温-80）、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯中的一种（吐温-20）”“适用于本发明的非离子表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯”，并且在对实施例1-20所述IL-11组合物（实施例14包含吐温-20）比较不溶性微粒及纯度变化情况时，描述“实施例17（不包含吐温-20和吐温-80）在45℃加速考察10天不溶性微粒有明显提升，其它实施例加速10天均无显著变化”“实施例1-20在45℃考察10天纯度（HPLC-RP）均略有降低，其中实施例1、2、7、11、12、15比其它实施例纯度降低稍明显”“实施例1-17在45℃考察10天均发现rhIL-11有少量降解物产生，降解物的大小与缓冲液pH有关，pH值过高或过低时降解物均会增加”。由这些实施例结果描述看，本申请没有表明包含吐温-20的实施例14效果劣于吐温-80的信息。因此，综合本申请发明概述部分以及实施例文字记载内容可以确认，本申请说明书整体内容上没有明确反映吐温-80作为稳定剂具有何种明显优于吐温-20的技术效果，不能明确得知选择吐温-80相对于吐温-20有何“优选”或“独特”之处。故不能仅依据上述文字表述即认定本申请说明书记载了吐温-80具有预料不到的技术效果。 针对特宝公司所主张的本申请说明书中的相关实验数据，化学是实验科学，组合物中组分的实际效果的优劣只有通过科学严谨的实验验证方可确定。本申请的目的是获得长期稳定保存的液体IL-11组合物，本申请所列举的20个实施例中仅实施例14使用吐温-20作为稳定剂，并且20个实施例中等渗剂、缓冲液、pH等各有不同，而这些成分及其浓度、数值均对液体IL-11组合物的长期稳定性产生影响。如实施例15组合物中包含吐温-80，等渗剂为氯化钠、缓冲液为磷酸盐缓冲液、pH为6.5，其在45℃加速考察10天不溶性微粒增长不明显，但其在2-8℃保存3个月时已经产生大量不溶性颗粒（表10-11），不适宜制备长期保存的IL-11液体组合物，由此可以进一步确认，虽然实施例15含有吐温-80作为稳定剂，但其并不适宜长期保存，也即不仅吐温-80对液体组合物的长期稳定性产生影响，组合物中其他成分的选择、浓度的确认以及pH条件的限定均会对液体组合物长期稳定保存产生影响。因此，因其他实施例中各组分或各组分的含量与实施例14不同而无法与之形成实验意义上的对照，仅依据表6中实施例1-20的不溶性微粒数据，不能证明包含吐温-80的液体IL-11组合物相对于包含吐温-20的组合物具有预料不到的技术效果。本申请原申请文件没有记载包含吐温-80的IL-11液体组合物具有明显优于包含吐温-20组合物的效果。被诉决定及原审判决的相关认定并无不当。 综上所述，特宝公司上诉请求不能成立，应予驳回；原审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判， 二审案件受理费100元，由厦门特宝生物工程股份有限公司负担。 本判决为终审判决。 审判长  徐燕如 审判员  马 军 审判员  刘晓梅 二〇二〇年十一月二十五日 法官助理赵云 技术调查官张秀丽 书记员谭秀娇 裁判要点                            案  号                       （2020）最高法知行终100号                               案  由                       发明专利申请驳回复审行政纠纷                               合议庭                       审判长：徐燕如             审判员：马军、刘晓梅                                                     法官助理：赵云                       书记员：谭秀娇                               技术调查官                       张秀丽                               裁判日期                       2020年11月25日                               本申请                       “一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法”发明专利（201110298750.8）                               关键词                       创造性；补充实验数据                               当事人                       上诉人（原审原告）：厦门特宝生物工程股份有限公司             被上诉人（原审被告）：国家知识产权局                               裁判结果                       判决：驳回上诉，维持原判。             （原判主文：驳回厦门特宝生物工程股份有限公司的诉讼请求。             第112031号复审请求审查决定主文：维持国家知识产权局于2014年1月6日对本申请作出的驳回决定。）                               涉案法条                       《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款                               法律问题                       专利的创造性评判以及补充实验数据是否应采纳                               裁判观点                       创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。对于专利文献公开的技术方案不应简单、机械的按照文字所处段落或所处实施例进行确认，而应基于本领域技术人员通过说明书记载的内容以及由此内容能直接地、毫无疑义确认的技术方案为准。如果补充实验数据所欲证明的实验效果在原申请文件中未记载亦未证实的，则不能考虑该实验数据。                               注：本摘要并非判决书之组成部分，不具有法律效力。