中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初4294号原告：细胞内治疗公司，住所地美利坚合众国纽约州纽约市29街****，10016。法定代表人：劳伦斯P.文诺格勒，外部科学合作副总裁。委托诉讼代理人：陈润杰，北京市中咨律师事务所专利代理师。委托诉讼代理人：杨春刚，北京市中咨律师事务所律师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**>法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：赵贞贞，该局审查员。委托诉讼代理人：宋泳，该局审查员。原告细胞内治疗公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年9月18日作出的第162624号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年4月16日受理后，依法组成合议庭，于2020年10月13日公开开庭对本案进行了审理。原告的委托诉讼代理人陈润杰、杨春刚，被告的委托诉讼代理人赵贞贞、宋泳到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会就原告针对申请号为201410545375.6、名称为“有机化合物”的发明专利申请（简称本申请）所提复审请求而作出的。被诉决定中认定：1.针对本申请来说，权利要求1请求保护“游离或盐形式的下式化合物（6aR,9aS）-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-（苯基氨基）-2-（（4-（6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4（2H）-酮”。对比文件1公开了一类具有PDE1B选择性抑制活性的式1化合物，并且具体公开了具体化合物实施例12：以及实施例12的化合物对PDE1B的抑制活性（IC50值低于1μM，通常低于10nM）。本申请权利要求1的化合物与对比文件1中的实施例12相比，具有相同的主要结构单元，结构区别仅在于吡啶环6-位的取代情况不同，本申请吡啶环的6-位被F取代，对比文件1实施例12中吡啶环的6-位没有取代基。依据说明书第3页第3段的记载，本申请要解决的技术问题是寻找一种选择性抑制PDE1活性，尤其是PDE1B活性的化合物。权利要求1请求保护的具体化合物，对应于说明书中的实施例14，属于说明书中式1.54、1.55中列举的化合物中的一种。实施例15使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测量出式1.54和1.55化合物（包括实施例14）PDE1B抑制活性（IC50值），通常小于250nM。因此，本申请实际解决的技术问题是如何抑制PDE1B。对于所述区别，对比文件1中在结构上给出了明确的启示。对比文件1公开了式1化合物进一步优选的通式化合物式IV：，R2是H，且R3和R4一起形成三或四亚甲基桥，优选载有R3和R4的碳分别具有R和S构型，R6是苯基氨基或苄基氨基，R10是吡啶基（例如吡啶-2-基）（R10对应于本申请权利要求1中化合物的6-F取代的吡啶基），并且定义了杂芳基可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素等取代。而氟是药物设计中最常使用的一种卤素。可见对比文件1中给出了在其他基团如本申请权利要求1中化合物所述的基础上，R10优选吡啶-2-基，且吡啶-2-基可以是卤素（如F）取代的启示。由本申请及对比文件1说明书的记载可以看出，本申请权利要求1请求保护的实施例14与对比文件1实施例12的PDE1B的IC50活性基本相当。因为首先，本申请实施例15记载了式1.54和1.55化合物（包括实施例14）的PDE1B抑制活性（IC50值）通常小于250nM。其次，对比文件1说明书第3页[0007]段记载了其要解决的技术问题也是找到选择性抑制PDE1B活性的化合物，且其实施例24使用了与本申请实施例15完全相同的测定方法，对比文件1说明书最后一段记载了实施例1-14的IC50值低于1μM（即1000nM），通常低于10nM。最后，通过比较本申请与对比文件1说明书中对PDE1B抑制活性（IC50值）可以看出，本申请权利要求1请求保护的实施例14的PDE1B抑制活性（IC50值通常小于250nM）范围在对比文件1实施例12的PDE1B抑制活性（IC50值低于1μM，通常低于10nM）的活性区间内。因此，在寻找具有PDE1B抑制活性的化合物时，本领域技术人员有动机根据对比文件1明确给出的结构启示，即R10优选吡啶-2-基，且吡啶-2-基可以是卤素如F取代，在化合物主要结构不变的情况下，对对比文件1中实施例12进行结构改造，得到权利要求1所请求保护的化合物或盐形式，并依据对比文件1预料其具有基本相当的PDE1B抑制活性。因此，权利要求1相对于对比文件1不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。从属权利要求2进一步限定了权利要求1中所述的盐为药学上可接受的盐。对比文件1中公开了实施例12的化合物的盐。因而权利要求2的创造性取决于权利要求1的创造性，在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。根据上述理由，被告作出决定：维持国家知识产权局于2017年2月16日对本申请作出的驳回决定。原告不服被诉决定，提起行政诉讼称：一、本申请请求保护的具体化合物相对于现有技术是非显而易见的。1.对比文件1整体上并不能给出技术启示，使得本领域技术人员想到对化合物的R10取代基进一步取代；对比文件1整体上回避对R10取代的做法，甚至教导本领域技术人员不对其进行任何进一步取代，从而最终不可能获得本申请的技术方案。2.本申请所属领域的公知常识不能为本发明提供技术启示。在没有任何现有技术指引的情况下，将现有技术的药物结构中某部位的未取代状态改变为取代状态，并非一件显而易见的事情；进一步以必然会引起药物分子电性分布变化的强吸电子基团F替代H，其对药物活性会产生何种影响，更不是本领域技术人员可以预见到的。3.本申请所属PDE1抑制剂领域的相关现有技术给出了相反教导。本领域技术人员基于证据6公开的内容，在基于相同母核结构开发新的PDE1抑制剂的过程中，首先不会想到在右侧环的N2位置上添加大体积取代基，如苯基或苄基，更不会有动机去引入被吡啶基进一步取代的苄基，而且吡啶基又进一步被氟取代。综上，现有技术整体上完全不能给出针对本申请权利要求的技术启示，本申请权利要求的化合物是非显而易见的，具备突出的实质性特点。二、本申请权利要求的化合物具有显著的进步，产生了有益的技术效果。1.权利要求1的化合物比对比文件1的实施例12化合物具有显著更高的活性（高50％-100％）。本领域技术人员根本无法预料仅在对比文件1实施例12的吡啶基环的6位上用氟取代H，可使化合物活性增加高达50％-100％。可见，权利要求1的化合物相对于对比文件1的实施例12化合物取得了预料不到的技术效果。2.无论是体外试验还是体内试验，均可表明本申请权利要求的化合物具有更好的代谢稳定性，导致更长的半衰期和更好的疗效，这些同样是基于现有技术完全无法预料到的。综上，本申请请求保护的化合物，不仅在结构上是基于现有技术整体无法显而易见获得的，而且产生了有益的技术效果，尤其是相对现有技术还取得了预料不到的技术效果，完全满足专利法和审查指南的各项规定，具有创造性。三、被诉决定事实认定不清、主要证据不足、适用法律法规错误。1.被告关于对比文件1的认定是错误的。（1）被诉决定有关“对比文件1在结构上给出了明确启示”的认定是错误的。（2）被诉决定有关“对比文件1在取代的位置和类别也给出了明确的启示”的认定毫无根据。对比文件1整体上根本没有启示R10取代的位置和类别。2.被诉决定关于“本申请实施例14化合物与对比文件1实施例12化合物的PDE1BIC50活性基本相当”的认定是不准确的。综上，被诉决定认定“本申请实施例14化合物的PDE1B抑制活性的IC50值在小于250nM的范围”是不准确的，未能从整体上考虑本申请的公开内容，其完全可以判断为处于“小于25nM”中的较低水平如pM水平；继而可以合理地判断，本申请实施例14化合物与对比文件1实施例12化合物相比具有更高的活性。3.被诉决定在做出结论过程中未能正确适用审查指南的相关规定。（1）被诉决定未能从整体上理解本申请，也未能从整体上判断现有技术是否存在启示，违反创造性审查的整体原则，证据不足，导致结论错误。（2）被告不接受原告提交的补充试验数据，违背了审查指南规定的实质精神。综上，被诉决定存在事实认定不清、主要证据不足、适用法律法规错误等问题，导致结论错误，请求法院依法撤销。被告辩称：本案请求保护具体化合物，争议焦点在于：补充的活性数据IC5058±46pM是否属于本申请化合物原始记载的效果。具体而言，对于请求保护的具体化合物（实施例14），说明书中并未记载其活性的具体数值，仅记载了活性的范围：PDE1B抑制活性IC50通常小于250nM。原告补充的活性数据IC5058±46pM（约0.058nM）与250nM相差近4个数量级；说明书第54页实施例15记载的0.0037nM至80，000nM范围代表的是测量荧光偏振△mp时的所取药物浓度范围而非IC50范围,0.0037nM与80,000nM浓度也相差107倍，因此不能认为由说明书的记载可以得出本申请请求保护的实施例14具有250nM的千分之一量级之低的IC50值。对比文件1中结构最接近的实施例12对PDE1B的抑制活性（IC50值低于1μM，通常低于10nM）。本申请请求保护的化合物与之相比，结构区别仅在于本申请化合物吡啶环的6-位被F取代，对比文件1实施例12中吡啶环的6-位没有取代基，且活性水平相当。本申请实际解决的技术问题仅是如何抑制PDEB。对比文件1的通式定义中对于“吡啶环的6-位被F取代”有明确的启示，如R10可以是吡啶2-基，并且杂芳基可以是任选被卤素取代的。而氟是药物设计中最常使用的一种卤素。因此，权利要求1-2不具备创造性。综上，被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院予以驳回。本院经审理查明：本申请是申请号为201410545375.6、申请日为2009年2月24日、发明名称为“有机化合物”的发明专利申请。本申请的申请人为原告（由“武田药品工业株式会社”变更而来），申请日为2008年12月6日，优先权日为2007年12月6日，公开日为2015年3月11日。被诉决定所针对的审查文本为原告于分案申请递交日2014年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-55页；2015年5月15日提交的权利要求第1-2项。被诉决定所针对的权利要求书为：“1.游离或盐形式的下式化合物（6aR,9aS）-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-（苯基氨基）-2-（（4-（6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4（2H）-酮2.根据权利要求1的化合物，其中所述的盐为药学上可接受的盐。”经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年2月16日以权利要求1-2不具备创造性为由驳回了本申请。该驳回决定中引用了以下对比文件：对比文件1：WO2006/133261A2，公开日2006年12月14日。经查，对比文件1公开了一类具有PDE1B选择性抑制活性的式1化合物，并具体公开了具体化合物实施例12以及实施例12的化合物对PDE1B的抑制活性（IC50值低于1μM，通常低于10nM）。原告不服上述决定，于2017年6月2日向专利复审委员会提出了复审请求，其认为：（1）对比文件1仅是一般性地公开了R10可以是芳基或杂芳基，示例化合物没有一个含有取代的芳基或杂芳基的R10基团，更不用说为在6-位氟取代的芳基或杂芳基的R10基团。没有启示从所有已知的PDE1抑制剂中选择对比文件1实施例12化合物作为先导化合物。在吡啶基环的6位上引入氟不是一种保守的改变，无法预期至少不会损害所述化合物的活性。没有启示从无数可能的修饰中选择这种特定的修饰。（2）补充的对比数据中，本申请权利要求1化合物的IC50是58±4.6pM（N=3），落在说明书中测定IC50值的实验中的测试化合物的浓度范围（0.0037nM至80,000nM）内。因此本领域技术人员完全能够确知本申请确实准确地测定权利要求1的化合物的具体IC50值。本领域技术人员根本无法预料在对比文件1实施例12的吡啶基环的6位上用氟取代基取代可使化合物活性增加高达50％-100％。所述对比数据已经被日本、美国和欧洲专利局所接受。实审审查员和复审委越来越多地合理考虑补充的实验数据。（3）附件1说明本申请请求保护的实施例14化合物具有其他预料不到的效果，如更好的血脑屏障穿透和代谢稳定性。经形式审查合格，专利复审委员会于2017年6月2日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。2018年9月18日，被告作出被诉决定。诉讼中，被告向本院提交了被诉决定所针对的审查文本、对比文件1。原告向本院提交了对比文件1及相关部分中文译文、关于PDE1抑制活性的补充试验数据、关于代谢稳定性和僵住行为的补充试验数据以及部分公知常识证据。另查，根据中央机构改革部署，专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、当事人提交的证据材料以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。本案中，本申请权利要求1请求保护一种游离或盐形式的化合物，并在说明书中指出该化合物能够选择性抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性；对比文件1亦公开了一类具有PDE1B选择性抑制活性的式1化合物。本申请权利要求1所要求保护的化合物与对比文件1中实施例12的化合物相比，具有相同的主要结构单元，结构区别仅在于吡啶环6-位的取代情况不同，本申请吡啶环的6-位被F取代，对比文件1实施例12中吡啶环的6-位没有取代基。首先，对比文件1公开了式1化合物进一步优选的通式化合物式IV，其中R10是吡啶基，相对应于本申请权利要求1中化合物的6-F取代的吡啶基，并且定义了杂芳基可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素等取代。而F（氟）是药物设计中的一种常用卤素，可见对比文件1中已给出了在其他基团如本申请权利要求1中化合物所述的基础上，R10优选吡啶-2-基，且吡啶-2-基可以是F（氟）取代的启示。因此，原告关于对比文件1未对吡啶环的取代位置和类别给出明确启示的主张不能成立。其次，本申请实施例15记载了式1.54和1.55化合物的PDE1B抑制活性（IC50值）通常小于250nM；而对比文件1的说明书中记载了在与本申请完全相同的测定方法下，其实施例1-14的IC50值低于1μM（即1000nM），通常低于10nM的活性区间内，与本申请的活性水平相当。因此，本领域技术人员根据对比文件1已明确给出的结构启示，在寻找具有PDE1B抑制活性的化合物时，在化合物主要结构不变的情况下，有动机对对比文件1中实施例12进行结构改造，并得到权利要求1所请求保护的化合物或盐形式，且该PDE1B抑制活性的效果与对比文件1相较并非是预料不到的，故被诉决定关于本申请权利要求1相对于对比文件1不具备创造性的结论并无不当。本申请权利要求2进一步限定了权利要求1中所述的盐为药学上可接受的盐，而对比文件1中亦公开了实施例12的化合物的盐，因此，在权利要求1不具有创造性的情形下，权利要求2也不具备创造性。最后，原告在申请日之后所补充的关于PDE1抑制活性的补充试验数据显示，本申请权利要求1中化合物的IC50能够达到58±46pM（约0.058nM），该数值与其说明书中记载的250nM相差近4个数量级，属于本申请原申请文件中并未记载的技术效果，不能作为评价本申请创造性的依据，故被诉决定中未予采纳上述试验数据并无不当。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法。原告细胞内治疗公司主张撤销被诉决定的理由均不能成立，对其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告细胞内治疗公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告细胞内治疗公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告细胞内治疗公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  逯 遥人民陪审员  任奋兰人民陪审员  张 利二〇二〇年十一月十日法官 助理  柴 鹏书 记 员  郑守瑛