中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初1098号原告勃林格殷格翰国际有限公司，住所地德意志联邦共和国莱茵河畔因格尔海姆宾格尔大街173号。法定代表人马库斯·韦曼，专利顾问。委托代理人封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。委托代理人罗天乐，北京坤瑞律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。委托代理人李婉婷，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人许雅卉（RENEEKOHYARHUI）。委托代理人唐嘉伟，上海市汇业律师事务所律师。原告勃林格殷格翰国际有限公司（简称勃林格殷格翰公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第33103号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，并通知许雅卉作为本案的第三人参加诉讼。2020年9月15日，本院依法公开开庭审理了本案。原告勃林格殷格翰公司的委托代理人封新琴、罗天乐，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托代理人李婉婷、刘新蕾到庭参加了诉讼。第三人许雅卉经本院依法传唤，未到庭参加诉讼，本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对许雅卉就勃林格殷格翰公司拥有的专利号为201310368328.4，名称为“吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法”的发明专利（简称本专利）所提无效请求作出的。专利复审委员会在该决定中认定：将权利要求1请求保护的化合物与证据1公开的实施例12化合物进行对比，区别仅在于R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，权利要求1中相应基团为四氢呋喃基而证据1实施例12中为甲基。关于权利要求1请求保护的化合物的技术效果，本专利说明书仅记载：本发明的目的是要找出新的吡喃糖基取代的苯衍生物，特别是对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT-2具有活性；以及“根据本发明的通式I化合物具有低于1000nM、优选低于200nM的EC50，最优选的通式I化合物具有低于50nM的EC50”。除此之外，本专利说明书并未给出任何针对具体化合物活性实验数据，更未给出任何涉及SGLT-1抑制活性的实验数据。在阅读本专利说明书内容后，本领域技术人员仅能够意识到本专利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性，而不会确信其具有超出现有技术常规水平的SGLT-2抑制活性，更不会确信其在具有显著地SGLT-2抑制活性的基础上不具有SGLT-1的抑制活性等其他预料不到的技术效果。此外，根据反证2的记载，参见反证2中文译文表5.7中的30n化合物即为证据1的化合物，30s化合物即为反证4的化合物，其SGLT-2抑制EC50为0.8和1.1，反证1中文译文第7页表格中披露的第一个化合物恩格列净（即本专利化合物）的EC50为3.1。首先，两份反证的公开时间相差很大，没有证据表明两份反证在同一实验条件下获得，对于本领域技术人员而言，酶抑制活性在不同实验条件下对于结论影响较大。其次，即使认为反证1和反证2的抑制实验是在相同实验条件下获得（然而这一前提并未获得证实），假设两篇文献的EC50值可直接比较，本专利的化合物对于SGLT-2抑制活性也是劣于现有技术中的化合物（如证据1的化合物和反证4的化合物）。由于证据1中已经公开了式1化合物（如实施例12）具有SGLT-2的抑制活性，并且证据1还意识到在糖尿病中，在肾脏中，90%的葡萄糖重摄取发生在肾皮质近端小管前S1段的上皮细胞中，而SGLT-2可能是负责该部位葡萄糖重摄取的主要转运蛋白，……预料SGLT-2的抑制将通过增加糖尿病患者的葡萄糖排泄来减少血浆葡萄糖水平。SGLT-1，另一种钠-依赖性糖协同转运蛋白表达与小肠和肾近端小管较远端的S3节段中，尽管它们的序列类似，但人SGLT-1和SGLT-2仍是生物化学上可区别的。然而这两种转运蛋白在它们对糖如半乳糖的底物的特异性方面确实不同，半乳糖仅为SGLT-1的底物，……抑制SGLT-1也可具有严重的不利后果，如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍所说明的，其中SGLT-1协同转运蛋白的突变引起小肠的葡萄糖摄取受损，以及威胁到生命的腹泻和脱水，SGLT-2和SGLT-1之间的生物化学的差别，以及它们之间序列差异程度，使得可以鉴定选择性的SGLT-2抑制剂。可见，证据1已经意识到在糖尿病治疗某些情况下，SGLT-2相对于SGLT-1的抑制是更有利的，并且证据1的化合物明确公开了其具有SGLT-2抑制作用。因此，本领域技术人员将本专利与证据1对比之后不能够得出本专利相对于证据1具有更加优异技术效果的结论，在此基础上，本专利相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种具有一般SGLT-2抑制活性的替代化合物。对此，证据1还公开了式I化合物中R3和R4独立为氢、OH、O芳基、OR5a……，OR5a…表示烷基（参见证据1权利要求1），并且公开式I化合物具有作为发现于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）抑制剂的活性，治疗或延缓下列疾病的发展或者发作方法：糖尿病……（参见说明书第1页第1段和第8页最后一段）。可见，证据1公开了与权利要求1请求保护的化合物具有相同主结构的式I化合物，其中取代基R3和R4具有多种选择，其中包括含有为氧烷基的情况，并且证据1已经公开的具有相同母核结构的化合物在R3、R4位置取代基具有多种选择，如氢、羟基、O芳基、OCH2芳基、烷基、环烷基、……含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5、6或7元杂环……，可见，证据1公开了在R3、R4位置取代基可以为多种不同结构的选择，其中不乏有氢和芳基等结构和性质差异较大的取代基。根据证据1的教导，这类式I的化合物整体均具有SGLT-2的抑制活性，因此基于证据1，本领域技术人员能够明确在母核结构不变的情况下，可以对该化合物末端取代基进行多种基团常规的变换，而且变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。在此基础上，本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物以及实施例12的化合物的基础上，为了获得结构类似、活性相当的替代化合物，有动机根据证据1的通式化合物公开的内容在R3和R4末端位置使用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换，这属于常规的结构修饰，是本领域技术人员解决获得替代化合物这一技术问题的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在证据1公开的内容的基础上获得权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。将权利要求3请求保护的中间体化合物与证据1公开的上述中间体IV进行比较，区别仅在于R1、R2、R2a的基团限定不同以及R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，权利要求3中的化合物R3或者R4基团为四氢呋喃基而证据1化合物为多种取代基；权利要求3中化合物R1、R2、R2a为限定的氢、氯或者甲基，而证据1的权利要求1中公开R1、R2、R2a独立为氢、OH、OR5a、烷基……，R3和R4独立为氢、OH、O芳基、OR5a……，OR5a…表示烷基（参见证据1权利要求1）。该权利要求相对于证据1实际要解决的技术问题仅为：采用其他取代基来替代R1至R4位置的取代基以获得用以制备相应的目标化合物的中间体化合物。然而，证据1还公开了该中间体化合物中的R1、R2、R2a以及R3和R4基团有多种选择，如独立为氢、OH、OR5a……（参见权利要求1）。由此可见，证据1公开了中间体化合物基团可选自烷基等其他取代基的技术启示。因此，本领域技术人员在证据1的基础上采用其他取代基进行替换获得本专利权利要求3的技术方案是显而易见的。并且，没有证据证明该中间体化合物进一步解决了其他技术问题。综上所述，权利要求3的技术方案相对于证据1不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。据此，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权利要求1和3无效，在权利要求2基础上维持本专利有效。原告勃林格殷格翰公司不服被诉决定，在法定期限内起诉称：本专利说明书中隐含记载了SGLT-1高选择性这一技术效果，且原告补充提交的实验数据亦证明在申请日之前原告已验证了这一效果，故本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种具有SGLT-1高选择性的SGLT-2抑制剂，被诉决定认定的技术问题为提供一种具有一般SGLT-2抑制活性的替代化合物，该认定有误。此外，本专利权利要求1相对于证据1的区别特征为权利要求1中的基团为四氢呋喃基而证据1实施例12中为甲基，本领域技术人员不易想到采用四氢呋喃替代甲基，因此，该区别特征的获得需要付出创造性劳动。据此，本专利权利要求1相对于证据1具备创造性。基于与权利要求1具备创造性的相同理由，权利要求3亦具备创造性。综上，被诉决定认定有误，请求法院依法予以撤销，并责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局认为被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。第三人许雅卉未参加庭审，也未提交书面答辩意见。本院经审理查明：本专利系名称为“吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法”的第201310368328.4号发明专利，申请日为2005年3月11日，优先权日为2004年3月16日，授权公告日为2016年3月16日，专利权人为勃林格殷格翰公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：“1.通式I.2c的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1选自氯或甲基，R2为氢，以及R3选自四氢呋喃-3-基氧基，R4、R5彼此独立地表示氢或氟，R6表示氢，R7a、R7b和R7c为氢，或其生理上可接受的盐。2.一种制备通式II化合物的方法其中R'表示H或C1-3-烷基，R8d、R8a、R8b和R8c彼此独立地表示氢、C1-4-烷基羰基或苄基，R1至R5具有权利要求1所给予的意义，其中苯基上的R1在吡喃葡萄糖基的对位，且苄基上的R3在-CH2-桥连基的对位，所述方法包括通过卤素-金属交换或通过将金属插入通式IV的卤素-苄基苯化合物的碳-卤素键而取得有机金属化合物(V)其中Hal表示Cl、Br与I，而R1至R5如上文所定义，以及任选地接着的转金属化，加至通式VI的葡萄糖内酯中其中R8a、R8b、R8c、R8d如上文所定义，而且然后，使该生成的加合物在有酸存在的情形下与水或其中R'表示C1-3-烷基的R'-OH醇进行反应。3.中间体化合物：其中Hal表示氯、溴或碘，其中苯基上的R1在Hal的对位，且苄基上的取代基R3在-CH2-桥连基的对位，其中各基团R1、R2、R3、R4、R5如权利要求2所定义。”针对本专利，许雅卉于2016年12月9日向专利复审委员会提出无效宣告请求，同时提交了相关证据，其中：证据1：公开号为CN1407990A的中国发明专利申请公开说明书，公开日为2003年4月2日，复印件。证据1公开了一种具有SGLT-2抑制活性的式I结构吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具体公开了实施例12的化合物，此外，证据1还公开了上述化合物为在肠和肾中的钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT-2的抑制剂（参见证据1说明书第1页第1段和第12页流程1中式I以及第74页实施例12）。证据1还公开了式I化合物中R3和R4独立为氢、OH、O芳基、OR5a……，OR5a…表示烷基（参见证据1权利要求1），并且公开式I化合物具有作为发现于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）抑制剂的活性，治疗或延缓下列疾病的发展或者发作方法：糖尿病……（参见说明书第1页第1段和第8页最后一段）。专利复审委员会受理上述无效宣告请求后，勃林格殷格翰公司针对上述无效宣告请求于2017年3月28日提交了意见陈述书，同时，勃林格殷格翰公司还提交了反证1-5，其中：反证3：本专利的发明人之一彼得·艾克尔曼的声明和相关实验记录数据，以及中文译文，复印件。反证3第238-241页显示有名为“14C-AMG在hSGLT2细胞中的吸收”及“14C-AMG在hSGLT1细胞中的吸收”的实验图表，四张图表中均显示有“MS04033/27.05.2004”。勃林格殷格翰公司在2017年7月10日再一次提交了意见陈述书，以及与反证3中彼得·艾克尔曼同一课题组的实验人员RudigerStreicher博士的证言和相应数据的中文译文复印件，勃林格殷格翰公司在意见陈述书中仅指出此次提交的附件作为反证6。此后，专利复审委员会于2017年7月28日举行了口头审理，并于2017年8月15日作出被诉决定。另查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本专利授权公告文本、证据1、反证3及庭审笔录在案佐证。本院认为：原告认为SGLT-1高选择性是本专利实际解决的技术问题之一，被诉决定中对此未提及，该认定有误。庭审中原告认可该效果在说明书中并无明确记载，但主张说明书发明目的部分的如下记载隐含了这一技术效果，“本发明的目的是要找出新的吡喃糖基取代的苯衍生物，特别是对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT2具有活性。本发明的另外的目的是要说明吡喃糖基取代的苯衍生物，其在体内和／或在体外与已知的类似结构的化合物比较，对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具有增强的抑制效果，和／或具有较佳的药理或药物动力学性质”。虽然上述记载中提及了SGLT以及SGLT-2，但全部内容中均无法看出其隐含了SGLT-1具有高选择性这一技术效果。据此，原告有关说明书隐含记载了这一效果的主张不能成立。除说明书上述记载外，原告还主张其补充提交的实验时间在申请日之前的原始实验数据打印件可以证明SGLT-1高选择性是本专利的技术效果。虽然该打印件中有时间记载，但其具有随意更改的可能性，在原告未提交其他证据对上述形成时间进行佐证的情况下，仅依据打印件无法证明上述数据形成于打印件所标注的时间。退一步讲，即使上述实验数据确实产生于标注时间，但标注时间中最早的为2004年5月27日，晚于本专利的优先权日2004年3月16日，可见，即便上述技术效果确定存在，亦并非原告在申请日之前已发现的技术效果。据此，原告有关其在申请日之前已发现该技术效果的主张不能成立。实际上，即便上述证据可以证明原告在申请日前已发现上述技术效果，但在其未被说明书记载的情况下，除非本领域技术人员基于其对申请日之前现有技术的了解可知晓该技术效果，否则在创造性判断中原则上亦不予考虑，以避免专利权人基于其未公开的内容而获得专利权，违背公开换保护的基本原则。本案中，因原告并不主张本领域技术人员知晓这一技术效果，且现有证据亦无法看出本领域技术人员基于说明书的记载以及其对申请日之前现有技术的了解知晓该技术效果，故即便原告可以证明其在申请日之前已验证该技术效果，该效果在创造性判断中亦不予以考虑。本案中，原告补充提交的实验数据至多可以证明原告在申请日后发现了这一技术效果。对于申请日后发现的技术效果，其在创造性判断中的适用原则与申请日之前发现但未记载在说明书中的技术效果并无不同。只是相较于申请日之前发现的技术效果，申请日之后发现的技术效果不予考虑的因素除公开换保护原则外，还包括对先申请制度的维护，避免专利权人获得的保护超出其申请日时的技术贡献。以本案为例，如果考虑SGLT-1高选择性这一技术效果，则意味着其在2004年5月27日及之后获得的实验结果，可以用来证明以2004年3月16日为申请日的本专利的创造性，显然有悖先申请原则。基于上述分析，本院认为，无论基于任一角度分析，原告主张的SGLT-1高选择性这一技术效果在本案中均无需考虑，相应地，原告有关被诉决定中所认定实际解决的技术问题有误的主张不能成立。此外，原告主张本领域技术人员不容易想到将证据1实施例12中的甲基替换为本专利权利要求1中的四氢呋喃基。本院认为，因本专利权利要求1相对于证据1而言实际解决的技术问题是提供一种具有一般SGLT-2抑制活性的替代化合物，因此，需要判断的是本领域技术人员为解决上述问题是否容易想到将实施例12中的甲基替换为本专利权利要求1中的四氢呋喃基。本案中，最接近现有技术是证据1实施例12，其为证据1式I化合物中的一个具体化合物。因实施例12与本申请权利要求1具有相同的母核结构，区别仅在于R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，而证据1公开了式I化合物在R3、R4位置的取代基上可以是氢和芳基等结构及性质差异较大的基团，虽然四氢呋喃基与甲基具有一定区别，但因其均是常见基团，在证据1已公开式I化合物对于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）具有抑制活性的基础上，为了获得具有一般SGLT-2抑制活性的替代化合物，本领域技术人员有动机使用本领域常见基团四氢呋喃基替换甲基，这一替换无需付出创造性劳动。鉴于原告有关本专利权利要求1具备创造性的理由均不能成立，故对其有关权利要求1具备创造性的主张本院不予支持。相应地，对于原告有关基于与权利要求1相同的理由，故权利要求3具备创造性的主张，本院亦不予支持。综上，原告的诉讼请求缺乏事实和法律依据，本院不予支持。被诉决定认定正确，本院依法予以维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告勃林格殷格翰国际有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告勃林格殷格翰国际有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告勃林格殷格翰国际有限公司、第三人许雅卉可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，同时交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  芮松艳人民陪审员  刘 芳人民陪审员  郑伯巍二〇二〇年十二月十五日法官 助理  段重合技术调查官马秋娟书记员刘海璇