中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初6220号原告：遗传技术研究公司（GENENTECH,INC.），住所地美利坚合众国加利福尼亚州南旧金山DNA道1号。法定代表人：肖恩·A·约翰斯顿（SeanA.Johnston），高级副总裁、法律总顾问兼首席合规官。（未到庭）原告：库里斯公司（CURIS，INC.），住所地美利坚合众国马萨诸塞州列克星敦马奎尔路4号。法定代表人：马克·诺埃尔（MarkNoel），副总裁。（未到庭）二原告之委托诉讼代理人：左路，男，永新专利商标代理有限公司专利代理师。（到庭）二原告之委托诉讼代理人：邰红，女，北京市金杜律师事务所专利代理师。（到庭）被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。（未到庭）委托诉讼代理人：周子文，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托诉讼代理人：史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）案由：发明专利申请驳回复审行政纠纷被诉决定：第134661号复审请求审查决定被诉决定做出时间：2017年11月28日本院受理时间：2018年6月22日开庭审理时间：2020年11月10日被诉决定系原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）针对原告就申请号为201210105459.9、名称为“Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂”的发明专利（以下简称本申请）提出的驳回复审申请而作出的。专利复审委员会在该决定中认为：一、审查文本的认定。被诉决定针对的审查文本为：原告于分案申请递交日2012年4月11日提交的说明书第1-229页和说明书摘要，于2017年9月14日提交的权利要求第1-19项。二、关于创造性。1.权利要求1要求保护所述的式I化合物及其盐（具体参见案由部分），根据本申请说明书的记载，式I化合物可用于抑制细胞中hedgehog信号传导，从而可用于治疗哺乳动物中与hedgehog信号传导有关的疾病，如癌症。对比文件8公开了用于治疗由细胞中hedgehog信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病（参见对比文件8的说明书第8-10页）的式I化合物R1-L-X1-Y1-Z1-L-X2-Y2-Z2-L-R2，并还具体公开了式II的化合物，式II比较本申请权利要求1的式I化合物和对比文件8公开的式II化合物，本申请式I化合物的、Y、、X、R1基团或结构片段，分别对应于对比文件8式II化合物的R2（可以为任选被取代的杂芳基）、L（可以为不存在）、Z（可以为杂环基）、（其中，L可以为不存在，X可以为-N(R8)-，R8可以为氢或低级烷基，Y可以为-C(=O)、-S(O2)-）、。由此可见，本申请权利要求1所述的式I化合物与对比文件8公开的上述式II化合物相比，区别在于：（1）权利要求1化合物中的和R1分别为所述的苯基，而对比文件8相应片段分别可以为所述的杂环基；（2）权利要求1化合物中所定义的吡啶环、Y和X，分别是在对比文件8的式II化合物所定义的相应的基团或结构片段中的具体选择或限定。本申请说明书记载式I化合物可用于抑制细胞中hedgehog信号传导，可用于治疗哺乳动物中与hedgehog信号传导有关的疾病如癌症，说明书实施例1-319记载了式I化合物中的具体化合物的制备，实施例320记载了Hedgehog信号传导抑制测定方法，记载了按照该测定测试的本发明的化合物降低了报告子细胞系中的Gli表达，表明Hedgehog途径信号传导抑制，但是说明书中没有记载本申请化合物的具体效果实验数据，也没有记载化合物在治疗癌症方面的具体效果实验数据。对比文件8记载了式II化合物可用于治疗由细胞中hedgehog信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病，说明书第87-89页和表1中记载了式II化合物中代表性化合物Hedgehog信号传导抑制IC50值。基于本申请和对比文件8的记载，专利复审委员会认为，由于本申请没有记载化合物在Hedgehog信号传导抑制测试中的具体效果实验数据，基于本申请和对比文件8所记载的内容并不能确定本申请要求保护的式I化合物相比对比文件8公开的式II化合物在Hedgehog信号传导抑制和/或治疗癌症方面具有更好的或者预料不到的技术效果。因此，本申请实际要解决的技术问题是提供一种具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物。对于上述区别（1），对比文件8所定义的杂环基包括了多种类型的杂环基片段，其中也公开了含氮六元芳杂环如吡啶基等（参见对比文件8说明书第33页倒数第一段），本领域技术人员由此获得技术启示，相应位置上的结构片段可以是多种类型的结构片段，所获得的具有式I和/或式II结构类型的化合物预期都具有所述的用于治疗由细胞中hedgehog信号传导活化所引起的细胞异常生长的疾病的用途，本领域中苯基与吡啶基属于电子等排体，在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此，为解决本申请所述技术问题，即提供一种具有Hedgehog信号传导抑制活性的化合物，在对比文件8公开的化合物基础上，本领域技术人员会想到用苯基替换相应上位置上的杂环基，并预期所得到的化合物具有相同用途；对于上述区别（2），对于本领域技术人员来说，为解决上述技术问题，在对比文件8公开的式II化合物的基础上，通过对其中所定义的基团或结构片段进行具体选择或限定而获得结构相似、具有同样用途的化合物，是显而易见的。因此，相对于对比文件8，权利要求1所要求保护的化合物不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。……三、针对原告的复审请求意见。1.本申请和对比文件8都是提供具有抑制Hedgehog途径信号传导用途和效果的化合物，而且本申请说明书中记载的具有通式I的hedgehog抑制剂化合物所概括化合物的范围同样也是非常宽泛，并且如上文中所评述的，本申请的通式I化合物所概括的化合物与对比文件8的通式I或II化合物所概括的化合物在结构上近似，对比文件8公开的化合物制备方法与本申请化合物制备方法也接近，因此本领域技术人员在面对本申请要解决的技术问题，即提供一种具有抑制Hedgehog途径信号传导用途和效果的化合物，有动机从对比文件8中获得技术启示。2.本申请要求保护的化合物在化学结构上不同于对比文件8所公开的化合物，只是说明了本申请化合物与对比文件8相比具备新颖性，并不能由此说明了本申请化合物同时具备了创造性；对比文件8公开的通式化合物范围宽泛，对于本领域技术人员来说，为了获得具有同样性能和/或用途的化合物，在其基础上，通过对所定义的基团或片段进行具体选择、限定和/或常规的替换，进而获得在结构上不同于对比文件8所具体公开的化合物。专利复审委员会注意到修改后权利要求书相对于修改前权利要求书所主张化合物的保护范围进行了大幅缩减，但是如上文中所评述，由于本申请说明书没有记载任何化合物在Hedgehog信号传导抑制测试中的具体效果实验数据，基于本申请和对比文件8所记载的内容同样不能确定修改后权利要求书所要求保护的式I化合物相比对比文件8公开的化合物在Hedgehog信号传导抑制和/或治疗癌症方面具有更好的或者预料不到的技术效果。3.所提供的实施例37化合物的活性测试数据，该试验数据没有记载在原始说明书中，本领域技术人员基于现有证据也无法确定该试验数据属于本申请的现有技术内容，因此，其不能作为证据用来证明本申请的创造性；并且，该试验数据所说明的本申请化合物具有抑制hedgehog途径信号传导的用途和效果，如上文中所述，对比文件8已经公开了这类化合物具有抑制hedgehog途径信号传导的用途和效果，本申请化合物所具有抑制hedgehog途径信号传导的用途和效果，是本领域技术人员基于对比文件8的记载可以预期到的。综上所述，本申请权利要求1-19相对于对比文件8不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。原告诉称：一、被诉决定适用法律错误，本申请的权利要求1保护的化合物相比对比文件8具有创造性。对比文件8式II的化合物中仅有4-嘧啶酮结构且为非变量，其基本核心部分或者基本的环为4-嘧啶酮结构。但本申请的化合物完全不涉及4-嘧啶酮结构。显然，本申请的化合物与对比文件8的化合物不具有相同的基本核心部分或者基本的环，二者在结构上不接近。因此，本申请权利要求1的化合物属于结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并有一定用途或者效果，因而应认定其具备创造性。二、被诉决定事实认定不清。首先，对比文件8的式II表示的是众多技术方案的合集。被告没有在被诉决定中清楚地指明对比文件8公开的哪个技术方案是与本申请权利要求1的化合物最接近的现有技术。其次，被告未提供任何证据证明区别特征中基团的选择替换是存在技术启示的，本领域技术人员没有动机去改变对比文件8的核心结构。最后，对于补交的实施例37化合物的活性测试数据所证明的技术效果是本领域技术人员能够从本申请原始说明书中得到的，可以作为证据用来证明本申请的创造性。综上，被诉决定有误，请求法院依法予以撤销，并责令被告重新作出决定。被告辩称：一、在判断化合物是否结构相近时，不能将决定其活性的核心部分割裂来判断，需要结合说明书以及现有技术的信息进行综合考量。本申请化合物与对比文件8的化合物具有相对应的基团或结构片段，结构接近，可以预期都具有Hedgehog信号传导抑制活性。二、首先，本申请与最接近的现有技术保护的化合物均为通式化合物，决定中已明确指出式II化合物中结构最为接近的部分技术方案。其次，对比文件8公开了含氮六元芳杂环如吡啶基等，本领域中苯基与吡啶基属于常见的电子等排体，在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此，为解决本申请所述技术问题，在对比文件8公开的化合物基础上，本领域技术人员会想到用苯基替换相应上位置上的杂环基，并预期所得到的化合物具有相同用途。最后，补充实验数据的技术效果是本领域技术人员无法从说明书记载的内容中获得的，因此，不能证明本申请具备创造性。综上，被诉决定所述理由充分，认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，请求法院予以维持。本院经审理查明：一、本申请（一）复审请求人：原告（二）发明创造名称：Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂（三）申请号：201210105459.9（四）申请日：2005年9月2日（五）复审请求日：2017年1月23日（六）本申请的权利要求：“1.式I的化合物及其盐：其中是环A2a：X是NR4C(O)或NR4SO2；Y不存在；R1是式IIa的基团：其中R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代；o是0-3；R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代；R4是H或烷基；并且m是0-3。2.权利要求1的化合物及其盐，其中X是NR4C(O)。3.权利要求1的化合物及其盐，其中X是NR4SO2。4.权利要求2的化合物及其盐，其中R4是H或Me。5.权利要求4的化合物及其盐，其中R4是H。6.权利要求1的化合物及其盐，其中R3是Me或F。7.权利要求6的化合物及其盐，其中R3是Me，且m是1或2。8.权利要求6的化合物及其盐，其中R3是F，且m是1或2。9.权利要求1的化合物及其盐，其中m是0。10.权利要求1的化合物及其盐，其中R6是烷氧基，且o是1或2。11.权利要求1的化合物，其中R1选自式IIa1-IIa28：……12.权利要求1的化合物及其盐，其中R6是烷基或卤代烷基。13.权利要求1的化合物及其盐，所述化合物具有下式：14.一种组合物，其含有权利要求1-13之任一项的化合物或其盐和药学可接受的载体。15.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备治疗哺乳动物中的癌症的药物的用途。16.权利要求15的用途，其中所述癌症是基底细胞癌、髓母细胞瘤、胰腺腺癌、小细胞肺癌、乳癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌或胆道癌。17.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备抑制哺乳动物中的血管发生的药物的用途。18.权利要求1-13之任一项的化合物或其盐用于制备抑制细胞中的hedgehog途径信号转导的药物的用途。19.权利要求5的化合物的制备方法，所述方法包括：-使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应，得到式(c)的化合物其中Q是Cl、Br或I；其中L是Br、I或OTf；-将所述式(c)的化合物还原，得到式(d)的化合物和-使所述式(d)的化合物与式(e)的化合物反应，得到权利要求5的化合物其中B是苯基环，Q’是卤素、OH、OR，其中R是活化基团。”二、对比文件对比文件8：WO01/19800A2，公开日为2001年3月22日；在本案诉讼阶段，原告提交了以下主要证据：1.莫琳·伯莱斯尼博士的声明及其译文；2.Long-termsafetyandefficacyofvismodegibinpatientswithadvancedbasalcellcarcinoma:finalupdateofthepivotalERIVANCEBCCstudy,Sekulicetal.,[2017]BMCCancer,17:332和其译文；3．Identificationofasmallmoleculeinhibitorofthehedgehogsignalingpathway:Effectsonbasalcellcarcinoma-likelesions，Williamsetal.，[2003]PNAS，Vol.100,No.8:4616-4621和其译文；4.US6545005B1，Baxteretal.[2003]美国专利公开文本和其译文;5.WO01/19800A2，Baxteretal.[2000]国际申请申请公开文本和其译文;6.《基础药物设计学》陈芬儿主编，华中理工大学出版社出版[1995]；7.PotentialInhibitorsoftheHedgehogSignalingPathway,Bruntonetal.,J.Med.Chem.,Vol.51Issue5:1108-1110[2008]和其译文;8.Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,SixthEdition,Vol.1:DrugDiscovery,DonaldJ.Abraham,publishedbyAJohnWileyandSons，Inc.，pp687-694[2003]和其译文。另查，根据中央机构改革部署，专利复审委员会的相关职责由本案被告中华人民共和国国家知识产权局统一行使。上述事实，有被诉决定、本专利授权公告文本、对比文件8及庭审笔录在案佐证。本院认为：本案的争议焦点是本申请权利要求1的化合物相对于对比文件8的化合物是否具有创造性。对于原告主张的本申请化合物与对比文件8化合物不具有相同的基本核心结构，二者在结构上不接近。对此，本院认为，在判断化合物是否结构接近时，应当结合其技术领域加以考虑，不能将决定其活性的核心部分割裂来判断，需要结合说明书以及现有技术的信息进行综合考量。本案中，比较本申请权利要求1的化合物和对比文件8公开的化合物结构可知，二者均为通式化合物，即所概括化合物的范围非常宽泛，其中对比文件8公开的式II化合物的核心结构部分具有多个基团或结构片段，并非仅以4-嘧啶酮为该化合物的核心结构部分。且对比文件8公开的化合物所包含的杂环和杂芳环系与本申请所概括的碳环和杂环接近，基于相似的化学结构将具有相似活性的合理推测，本领域技术人员可以推测本申请化合物可能具有与对比文件中已知化合物类似的hedgehog途径信号转导抑制活性。具体而言，本申请权利要求1的式I化合物与对比文件8公开的化合物相比，存在以下区别特征：（1）权利要求1化合物中的和R1分别为苯基，而对比文件8中的相应片段分别可以为杂环基；（2）权利要求1化合物中所定义的吡啶环、Y和X，分别是在对比文件8化合物所定义的相应的基团或结构片段中的具体选择或限定。对比文件8公开了式I和式II的通式化合物，式II为式I中更下位的通式结构，因而式I中的结构教导也可以作为在式II中结构改进的启示。对于区别特征（1），对比文件8式I中所定义的杂环基包括了多种类型的杂环基片段，其中也包括含氮六元芳杂环如吡啶基等，本领域技术人员由此获得技术启示，相应位置上的结构片段可以是多种类型的结构片段，如式II中选择的稠合嘧啶酮，同时依据式I对应Z1基团为杂环的教导，也可以将式I中对应的稠合嘧啶酮环替换为吡啶，而本领域中，苯基与对比文件8教导的杂环吡啶属于常见的电子等排体，二者在化合物结构改造或修饰中通常容易想到作为同类的结构片段或者取代基进行相互替换，因此可以想到用苯基来替代对比文件8中相应的杂环，即用苯基替代式II中的稠合嘧啶酮环以及式II的杂环Z，由此得到本申请所选择的化合物。故在对比文件8公开的化合物基础上，依据对比文件8的教导，本领域技术人员采用惯用的电子等排体的结构修饰手段，用苯基替换对比文件8式11中相应的两个杂环式不需要付出创造性劳动。对于区别特征（2），在本申请化合物中，X为环A和R1两个环系的连接片段酰胺基或磺胺基，对比文件8公开了相同的连接基也可以是酰胺基或磺胺基，只是在连接式II中两个环系时方向相反。考虑到在药物设计领域，本领域技术人员能够知晓，基团反转是形成非经典生物电子等排体的公知技术手段，也是对药物化合物进行改性的惯用手段，当酰胺基作为连接片段时，将其反转方向是惯用手段，且没有足够的证据证明，基团反转后对化合物的活性会产生实质改变。因此，本领域技术人员在对比文件8公开的式II化合物的基础上，通过对其中所定义的基团或结构片段进行具体选择或限定，获得结构相似、具有同样用途的化合物是显而易见的。关于原告在本申请审查过程中提交的补充实验数据，本院认同被诉决定的审查意见，在此不再赘述。因此，相对于对比文件8，权利要求1所要求保护的化合物不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。综上，被诉决定的事实认定清楚，法律适用正确，作出程序合法。原告的诉讼请求与理由缺乏事实或法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告遗传技术研究公司、库里斯公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告遗传技术研究公司、库里斯公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告遗传技术研究公司、库里斯公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  宋 堃人民陪审员  任奋兰人民陪审员  王锦阳二〇二〇年十二月二十九日法官 助理  李 适书 记 员  赵延冰