中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初1460号原告辉瑞产品公司，住所地美利坚合众国康涅狄格州格鲁顿东点路。法定代表人阿德里安·卢尼。委托代理人封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。委托代理人陈桉，北京坤瑞律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。委托代理人侯曜，该局审查员。委托代理人刘亚，该局审查员。第三人正大天晴药业集团股份有限公司，住所地中华人民共和国江苏省连云港市郁州南路369号。法定代表人谢炳，董事长。委托代理人何可，北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司专利代理人。委托代理人沈军，正大天晴药业集团股份有限公司员工。原告辉瑞产品公司（简称辉瑞公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年8月8日做出的第36902号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年2月13日受理后，依法组成合议庭，并通知正大天晴药业集团股份有限公司（简称正大天晴公司）作为第三人参加诉讼，于2020年11月16日公开开庭进行了审理。辉瑞公司的代理人封新琴、陈桉，中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的代理人侯曜、刘亚，正大天晴公司的代理人何可、沈军到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对正大天晴公司就辉瑞公司拥有的名称为“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的00816941.1号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而做出。专利复审委员会经审查认定：本专利说明书未能充分公开权利要求1-3的技术方案，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十六条第三款的规定，决定宣告本专利全部无效。原告辉瑞公司不服被诉决定，向本院起诉称：本专利说明书充分公开了本专利化合物的制备方法、结构和用途，本领域技术人员在说明书的基础上，能够制备出本专利的化合物，并且根据说明书确定其结构和用途，说明书对权利要求1-3作出了清楚、完整的说明。本专利符合专利法第二十六条第三款的规定，被诉决定认定事实有误，请求法院判决撤销被诉决定，并判令国家知识产权局重新做出无效宣告审查决定。被告国家知识产权局答辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。第三人正大天晴公司述称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本专利是专利号为00816941.1、名称为“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的发明专利，优先权日为1999年12月10日，申请日为2000年11月23日，授权公告日为2005年4月6日，专利权人为辉瑞公司。本专利说明书记载了如下内容：本发明涉及通式I的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物或其盐、制备方法、药物组合物和制药用途，“它们是蛋白激酶，例如Janus激酶3(以下也称为JAK3)的一种抑制剂，因此作为免疫抑制剂，可用于治疗器官移植物、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海致氏病、白血病和其他需要免疫抑制作用的适应症。……JAK3是Janus族蛋白激酶的成员。……动物研究已经提示，JAK3不仅在B与T淋巴细胞的成熟中具有主要作用，而且JAK3是维持T细胞功能所必需的。通过这种新颖的机理调制免疫活性，能够证实可用于治疗T细胞增殖性障碍，例如移植物排斥和自体免疫疾病”(参见说明书第1页发明背景部分)。说明书第10-19页给出了通式I化合物及其盐的通用制备方法和一些反应条件。说明书第22页第2段-23页第3段的生物测定实验包括“JAK3(JHI：GST)酶测定”和“人工L-2依赖性T-胚细胞增殖的抑制作用”两项实验，说明书指出，所述“体外测定试验显示出式I化合物或其药学上可接受的盐抑制Janus激酶3、故而证明它们治疗以Janus激酶3为特征的障碍或疾病的有效性的能力”。说明书第23-28页实施例1-26提供了26个具体化合物，其中，实施例1通过方法A-D四个步骤，从1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮出发，依次经(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺、(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺、以及甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺，最终制得了目标化合物1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(反应路径如下):实施例2-26标题化合物是通过“类似于实施例1所述的方法”制备的(参见本专利说明书第25页第2段)。如前所述，权利要求1化合物对应于本专利说明书实施例14，该实施例提供了两个具体化合物名称，包括下式的目标化合物(即权利要求1化合物)和3-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基-3-氧代-丙腈)。2018年1月29日，正大天晴公司请求专利复审委员会宣告本专利权利要求全部无效，其理由是：1.权利要求1-10的技术方案在说明书中公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定；2.权利要求1-10得不到说明书支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；3.权利要求1、5和9不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性；4.权利要求1-10不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。同时提交了如下证据：证据1：本专利授权公告文本，授权公告日2005年4月6日；证据2：WO99／62518A1，公开日为1999年12月9日，及其部分中文译文；证据3：EPO795556A1，公开日为1997年9月17日，及其中文译文；证据4：US5646152A，公开日为1997年7月8日，及其部分中文译文；证据5：CN1128263A，公开日为1996年8月7日，共57页；证据6：CN1194647A，公开日为1998年9月30日，共85页；证据7：WO9924035A1，公开日为1999年5月20日，及其部分中文译文。2018年2月6日，专利复审委员会受理上述无效宣告请求。2018年3月21日，辉瑞公司提交了意见陈述书，并提交了如下反证：反证1：DiscoveryofCP-690,550:APotentandSelectiveJanusKinase(JAK)InhibitorfortheTreatmentofAutoimmuneDiseasesandOrganTransplantRejection，M.E.Flanagan等人，JournalofMedicinalChemistry，2010年12月23日，第53卷第24期，第8468-8484页，复印件，以及部分中文译文；经查，反证1公开了化合物18m的化学名称和分子结构，，其中化合物18m的R为，并在第8473页表4中记载了其JAK3IC50为3.3nM。关于反证1中化合物的构型，反证1第8481页左栏第5段记载了经顺式中间体—顺式-N-甲基-N-(4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，制备获得顺式构型的化合物17a；第8482页左栏第2段记载了经同一顺式中间体制备化合物18a——顺式-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)(4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的完整制备方法，其结果显示，产品为无色油状物(非对映异构体的3：1混合物)；接下来第3段第1-2行记载了“以与前述制备17a方式类似的方式制备化合物18b至18m”，而根据反证1第8482页左栏第4段至8483页左栏第4段的具体记载，所述化合物18b-18m中有些是顺式构型，有些则没有提及具体构型。反证2：PhosphorylationandactivationoftheJak-3JanusKinaseinresponsetointerleukin-2，JamesA.Johnston等人，Nature，1994，第370卷，第151-153页，1994年7月14日，复印件，以及部分中文译文；反证3：InvolvementoftheJak-3JanusKinaseinsignallingbyinterleukins2and4inIymphoidandmyeloidcells，BruceA．Witthhuhn等人，Nature，1994，第370，第153-157页，1994年7月14日，复印件，以及部分中文译文；反证4：证据2说明书的中文译文；反证5：据称为原告的原始实验记录，复印件12页，及其中文译文。同时，辉瑞公司提交了权利要求书的替换页，将本专利权利要求修改如下：“1.化合物，它是3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈或其可药用盐。2.药物组合物，该组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制哺乳动物Janus激酶3的药物的用途。”2018年5月14日，正大天晴公司再次提交了如下证据：证据8：CN1237177A，公开日为1999年12月1日；证据9：TECHNICALINFORMATION，MPBiomedicals，LLC，复印件2页，以及部分中文译文；证据10：叠氮钠对ELISA的影响，潘芝芳等人，南京医科大学学报，1995年第15卷第1期，第40-44页，复印件；参考资料1：(2014)行提字第8号中华人民共和国最高人民法院行政判决书；参考资料2：(2015)知行字第352号中华人民共和国最高人民法院行政判决书。2018年5月21日，专利复审委员会举行口头审理。正大天晴公司当场补充了以下证据：证据11：免疫学实验，林清华编，武汉大学出版社，1999年5月第1版，封面，出版信息页，第42页；证据12：药物化学总论，郭宗儒编著，中国医药科技出版社，封面，出版信息页，1994年11月第1版，第276-277、71-72页；证据13：医学免疫学，吴敏毓等编著，中国科学技术大学出版社，1995年9月第2版，封面、出版信息页、第132、151、155-156页。2018年5月21日，专利复审委员会组织双方进行了口头审理，并记录了以下事项：第一，正大天晴公司认可辉瑞公司对权利要求书进行的修改；第二，正大天晴公司确认其无效宣告请求的理由为，权利要求1-3的技术方案在说明书公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款、第四款的规定，权利要求1-3不符合专利法第二十二条第三款的规定；第三，正大天晴公司提交以下作为公知常识性证据（编号续前）：证据11，免疫学实验，林清华编，武汉大学出版社，1999年5月第1版，封面，出版信息页，第42页；证据12，药物化学总论，郭宗儒编著，中国医药科技出版社，封面，出版信息页，1994年11月第1版，第276-277、71-72页；证据13，医学免疫学，吴敏毓等编著，中国科学技术大学出版社，1995年9月第2版，封面、出版信息页、第132、151、155-156页；经核实原件，辉瑞公司认可其真实性，但不认可证据11能够作为本领域的公知常识。2018年5月28日，正大天晴公司提交了意见陈述书，针对口头审理中的争议焦点补充了意见。2018年6月5日，辉瑞公司提交了意见陈述，反证5的公证认证文件及中文译文，并补充了反证6：(2018)京中信内经证字40576号公证书，及其中涉及的部分网页内容的中文译文。2018年6月22日、7月17日，正大天晴公司两次提交了意见陈述，对反证1、反证6的部分中文翻译及反证5的中文译文准确性没有异议。2018年8月8日，专利复审委员会做出了被诉决定。在本案开庭审理过程中，辉瑞公司当庭表示，其对于被诉决定之“一、案由”、“二、决定的理由”之“1.审查基础”“2.关于证据和无效宣告理由”部分均无异议。另查，根据中央机构改革部署，专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有经过庭审质证的本专利授权公告文本、各方当事人提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于化合物的制备本专利权利要求1保护一种化合物3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈或其可药用盐，该化合物是本专利说明书实施例14的目标化合物。在实施例1中，哌啶环上左侧“乙酰基”的位置实际上一直处于被苄基保护的状态，在吡咯并[2,3-d]嘧啶环与哌啶环连接后，经方法C脱保护，并最终在方法D中通过与乙酰氯的反应，使“乙酰基”进入化合物结构中。按照本领域的一般理解并参考本专利实施例1的内容，上述两个化合物中，后者应当是用于制备前者，也即目标化合物的中间体，因此，本领域技术人员首先想到的是如何使用该中间体获得权利要求1的化合物。比较中间体与最终产物的结构可知，最终产物的“上半部分”—已经由该中间体化合物固定下来，该中间体直接与反应，即可获得目标化合物。可见，尽管实施例14产物与实施例1产物的结构差异仅仅是哌啶环上的酰基取代基部分，但二者的整体合成思路，并且恰恰是哌啶环上酰基取代基部分引入主结构的方式不同。本领域技术人员无法获知如何“按照类似于实施例1所述的方法”，采用实施例14的中间体获得权利要求1化合物。因此，本专利说明书关于如何制备权利要求1化合物的记载存在前后矛盾之处，对本领域技术人员而言，本专利获得该化合物的途径是含糊不清的。二、关于化合物的确认假定权利要求1的化合物是经由类似于实施例1的途径来制备。观察本专利说明书实施例1方法C产物的结构可知，其哌啶环部分和吡咯并[2,3-d]嘧啶环部分分别具有一个仲胺-NH-结构，从理论上推测，二者均可能在方法D与乙酰氯反应，也就是说，不能排除出现下式三种反应产物的可能性，其中前两者是同分异构体，由此，各步骤反应产物的确认就显得尤为重要。首先，本领域技术人员公知，化合物上取代基的诱导效应、空间位阻、共轭效应等都会对碱性，继而对反应活性产生影响。其次，本领域技术人员普遍理解，后处理中加入NaHCO3是为了中和酰化反应中生成的酸以及促进有机相和水相的分层，而不是作为水解试剂使用，本领域技术人员难以确认在这样的温和处理条件下能够实现原告主张的“选择性水解”，并且本专利说明书文件中也未记载任何“选择性水解，以消除副反应的影响”的内容。再次，无论是使用氰基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、2-氰基乙酰氯抑或2-氰基乙酸向实施例1方法C的产物中引入相应的侧链氰基乙酰基，其合成路径中都不会涉及实施例14本身提供的中间体化合物，这样的反应方式并不符合本专利说明书的记载；即使考虑这样的路径，其同样不能排除发生前述副反应的可能性；并且，氰基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、2-氰基乙酰氯或2-氰基乙酸与实施例1方法D中使用的乙酰氯属于性质不同的化合物，本领域技术人员不能确认与实施例1相同的反应条件能否获得权利要求1的化合物。有机化学领域中，任何化合物的合成都可以根据相关理论推测出可能的反应路径，但反应路径实际上能否实施，以及需要选择何种适合的反应试剂和反应条件，则需要本领域技术人员进行付出一定程度的劳动，有时则可能是创造性劳动。最后，在没有证据表明定向合成能够并且确实已经进行，并且存在副反应的可能性之下，仅LRMS数据并不能使得本领域技术人员确信本专利制备并获得了权利要求1涉及的化合物。此外，反证1公开了化合物18m(顺式-3-{4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基)-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈)的光谱数据，但反证1是原告在本专利优先权日之后发表的文章，其中的结果并不能证明原告在本专利优先权日之前已经完成了上述工作。在本专利说明书实施例1中，提供了四个步骤获得的产物的LRMS(M+1)值。本领域技术人员公知，LRMS(低分辨率质谱)能用于粗略测定化合物的分子量，但并不能确定化合物的结构，尤其是在产物中有可能出现同分异构体的情况下，因此，本专利实施例1的LRMS(M+1)检测结果，特别是方法D的结果并不足以使得本领域技术人员确认，其确实获得了目标产物。实施例2-26也仅提供了终产物化合物的LRMS值，本领域技术人员同样无法确认实施例14提供的低分辨率质谱数据确实对应于权利要求1化合物的结构。因此，对于权利要求1涉及的化合物的确认，本专利说明书未能充分公开。三、关于化合物的用途本案中，本专利说明书除了记载了两个生物测定方法，以及前述“体外测定试验显示出式I化合物或其药学上可接受的盐抑制Janus激酶3、故而证明它们治疗以Janus激酶3为特征的障碍或疾病的有效性的能力”的断言式结论之外，说明书并未记载任何具体的试验结果。专利申请说明书公开的意义在于指导本领域技术人员实施和再现要求保护的技术方案，而不是在没有任何实验效果数据的情况下，让本领域技术人员从说明书公开的大量技术信息中通过反复试验来验证，并最终发现申请人实际要求保护的技术方案。因此，即使其他现有技术，如反证2和3阐述了IL-2与JAK3之间的关系，或者说明书记载的实验方法能够验证被测试化合物的JAK3抑制活性，本专利说明书也由于并未记载相应的实验结果，同时也没有相关现有技术证据表明与本专利结构类似的化合物具有相同活性，而不能被认为满足充分公开的要求。反证1中明确区分了其中具体化合物的构型，对于有些特例，例如尽管使用了顺式原料，但只能获得顺式构型为主的化合物18a，则特别标明了其中顺反结构的比例。这样的表达方式使得本领域技术人员能够确认，作为一篇学术文献，反证1对于化合物构型的记载是严谨而规范的，也符合本领域的常规认知。因此，本领域技术人员能够确认反证1中的化合物18m是本专利权利要求1化合物的顺式异构体，其JAK3IC50值也应当为该顺式异构体的IC50值。同时，由于前述反证1的公开时间问题，反证1中记载的化合物18m的JAK3实验结果不能用于证明本专利权利要求1化合物的技术效果。反证5除了前述在形式上存在的诸多问题之外，尽管反证5第5页显示CP-681560在“JAK3免疫学再测试”中的IC50是0.004μM，第6页显示CP-681560在“JAK3免疫学再测试”中的IC50是0.003，第7页显示“筛选2815B汇总中ISIS平均值”为0.004，然而，第1个数据是手写标注，第2、3个数据缺少单位，由于反证5全文字迹模糊，CP-681560化合物的结构难以辨认，更无从判断其是否对应于本专利权利要求1化合物；此外，该证据不是一份完整的原始实验记录，本领域技术人员也无法确认所述“JAK3免疫学再测试”、“筛选2815B汇总”、该证据第4页的“JAK3(JH1：GST)酶测定”相互之间是何种关系；因此，不能认定反证5是原告在优先权日之前完成的与本专利权利要求1化合物有关的原始试验记录，其内容也不能用于证明本专利的技术方案公开充分。综上，本专利说明书对于权利要求1化合物的制备、确认和使用效果公开均不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定。权利要求2涉及含有权利要求1化合物或其药学上可接受盐的药物组合物，权利要求3涉及权利要求1化合物或其药学上可接受盐的制药用途，在权利要求1的技术方案公开不充分的基础上，说明书对于权利要求2-3的技术方案也公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定。原告有关主张缺乏事实依据，本院对此不予支持。由于原告对被诉决定中所涉及的其他内容不持异议，故本院对此不再予以评述。综上，被诉决定证据确凿，适用法律正确，符合法定程序。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告辉瑞产品公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告辉瑞产品公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告辉瑞产品公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人正大天晴药业集团股份有限公司可于本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  李冰青人民陪审员  刘 芳人民陪审员  张慧智二〇二〇年十二月十八日法官 助理  梁 晨书 记 员  张靖思