中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初15931号原告：拜耳知识产权有限责任公司，住所地德意志联邦共和国莱茵河畔蒙海姆，阿尔弗雷德-诺贝尔街10号。法定代表人：卡伊·卡普曼，授权代理人。法定代表人：斯蒂芬·拜罗伊特，高级专利诉讼顾问。委托诉讼代理人：邰红，女，1968年1月4日出生，汉族，北京市金杜律师事务所专利代理人，住中华人民共和国北京市海淀区。委托诉讼代理人：陈文平，北京市金杜律师事务所律师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：许钧钧，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：戎朝，男，1986年5月8日出生，汉族，住中华人民共和国河北省石家庄市鹿泉区。原告拜耳知识产权有限责任公司（简称拜耳公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）于2019年7月18日作出的第41032号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年12月30日受理本案后，依法组成合议庭，并通知戎朝作为第三人参加诉讼，于2020年9月25日公开开庭进行了审理。原告拜耳公司的委托诉讼代理人邰红、陈文平，被告国家知识产权局的委托诉讼代理人许钧钧、刘新蕾到庭参加了诉讼，第三人戎朝经本院合法传唤未到庭参加诉讼，依法不影响本案审理。本案现已审理终结。被诉决定系国家知识产权局针对拜耳公司的专利号为200480035106.X号、名称为“用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法”的发明专利（简称本专利）所提无效宣告请求而作出的，该决定认定：本专利权利要求1-19不符合《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款的规定，据此作出被诉决定，宣告本专利全部无效。原告诉称：一、本专利权利要求1具备创造性。1、被诉决定关于本专利实际解决的技术问题认定有误，本专利实际解决的技术问题包括两个方面，一是如何在利伐沙班溶出度已达90%以上且不再具有明显提升空间的情况下显著提高利伐沙班口服给药的生物利用率（技术问题一），二是如何降低利伐沙班的变异性（技术问题二）。被诉决定将本专利实际解决的技术问题认定为“如何改善利伐沙班口服制剂的生物利用率”过于宽泛，且遗漏了技术问题二。具体而言，就技术问题一，根据本专利实施例5的记载可知，根据本专利权利要求1方法制备的片剂在30分钟时溶出95%，生物利用率3.19mg·h／L,而直接压片得到的片剂在30分钟时溶出92%，生物利用率2.35mg·h／L，前者较后者的生物利用率提高了35%。就技术问题二，本专利说明书第[0003]段记载了利伐沙班具有较差的水溶性，导致难以口服生物利用和提高的吸收率的生物变化性；说明书第[0122]段记载了片剂B与片剂A相比在吸收方面具有显著的优势和因而提高了约35%的生物利用率，同时证实了变化性的显著降低。因翻译问题，上述说明书提及的“变化性”就是指“变异性”，由此可见，本专利实际解决的技术问题还包括如何降低利伐沙班的变异性。2、证据2并未就上述技术问题给出技术启示。证据2取得非诺贝特生物利用率的显著改善是以溶出度显著提高为前提的。但就本专利而言，从实施例5可知，溶出度从92%提升到95%，溶出度仅提升了3%，生物利用率却提升了35%，基于常识可知，即使增加溶出的3%的活性成分都被吸收进入血液，也不可能使得生物利用率产生如此之大的提升。换言之，基于证据2公开的内容，本领域技术人员不能从中看到，在溶出度已达90%，且不再具有明显提升空间的情况下，可以采用证据2的方法通过溶出度很小的提升带来生物利用率的显著提升。二、因权利要求1具备创造性，权利要求2-19亦具备创造性。综上，请求人民法院依法判决撤销被诉决定，判令被告重新作出决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院驳回其诉讼请求。第三人未出庭亦未提交书面陈述书。本院经审理查明：本专利系专利号为200480035106.X号、名称为“用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法”的发明专利，优先权日为2003年11月27日，申请日为2004年11月13日，授权公告日为2010年8月11日。本专利授权公告时的权利要求书共计19项，其中权利要求1如下：“1.用于制备含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于，(a)首先通过湿法造粒制备含有活性物质(I)的颗粒，其中活性物质(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，(b)然后在有或没有添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转换为药物组合物。”本专利说明书第[0003]记载，“所述活性物质（Ⅰ）具有较差的水溶性（月7mg/L）。因此导致难于口服生物利用和提高的棘手率的生物变化性。”说明书第[0004]段记载：“为了提高口腔生物利用率在过去记载有各种构思：”第[0008]段记载：“令人惊讶的是，现已发现，在湿法造粒阶段特殊处理活性物质（Ⅰ）的表面起到了改善吸收性能的作用。在制备可口腔给药的固态药物组合物中使用亲水形式的活性物质（Ⅰ）导致由此得到的制剂的显著提高的生物利用率。”第[0095]至[0122]段记载了实施例5证明了在活性组分和辅料相同的情况下，相对于直接压片制备的片剂，在湿法造粒阶段使用流化床悬浮方法使利伐沙班亲水化而制备的片剂具有提高了约35%的生物利用率。戎朝针对本专利，于2019年3月1日向中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）提出了无效宣告请求，同时提交了相应的证据，其中包括：证据1：公开号为CN1434822A的发明专利申请公开文本，公开日为2003年8月6日，复印件；证据公开了取代的噁唑烷酮可作为抗凝药，对抑制血液凝固因子Xa具有提高的选择性并且至少在一定程度上避免了已知治疗血栓栓塞性疾病的方法的问题（参见证据1第16页第2-3段），具体公开了化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)（简称为利伐沙班）（参见第66-67页实施例44），并公开了可使用惰性、无毒的可药用载体或溶剂将所述活性化合物通过已知方式转变成常规制剂，例如片剂（参见第41页倒数第2段）。证据2：公开号为CN1243438A的发明专利申请公开文本，公开日为2000年2月2日，复印件；证据2公开了许多有效成分在含水介质中可溶解性低，进而导致在口服之后有机体内生物利用率低，特别是对非诺贝特，因其低的水溶性，在消化道中吸收率低，因而生物利用率不完全（参见证据2说明书第1页第2-3段）。因此提供了改善非诺贝特生物利用率的方法，具体技术方案为：（a）在亲水聚合物和可有可无的表面活性剂溶液中制备粒子大小小于20μm的微粒化形式非诺贝特的悬浮液；（b）将步骤（a）获得的悬浮液施用到惰性水溶液支持物上，该步骤可在流化床造粒机中进行；（c）可有可无地，用一个或几个相或层包衣获得这样的粒子（参见证据2说明书第4页第2-5段）。实施例3和实施例4证明由所述方法制备的非诺贝特组合物相对于现有技术组合物的溶出度和生物利用率显著提高（参见证据2说明书第10-12页）。证据2的说明书第1段记载其发明目的为：“本发明涉及一种通过提高溶出度而具有高生物利用率的新药物组合物及其制备方法。本发明更具体地说涉及一种用于口服施用的药物组合物，该组合物包含低水溶性的有效成分”。说明书第1页在描述其面临和致力于解决的技术困难时记载：“事实上，因为其低的水溶性，非诺贝特在消化道中吸收率低，因而其生物利用率是不完全的、不规则的，经常因人而异”。说明书第7-8页记载了其制备方法能够提高难溶性药物的溶出度和生物利用率的原理“重要的起始产物是有效成分的悬浮液。该悬浮液通过将微粒化的有效成分悬浮在包含亲水聚合物和可有可无的溶解在一种溶剂中的表面活性剂的溶液中来制备……这种新方法(使用在亲水聚合物溶液中的微粒化有效成分的悬浮液)使得可以获得一种新的组合物，其中有效成分以非附聚的形式存在。”说明书第10页记载：“在图1中用图表显示了获得的结果，其中显示了溶出百分比，在括弧中表明了所观察到的标准差。这些结果清楚地显示了本发明组合物的溶出特性具有明显好于现有技术组合物的。这些结果也清楚地显示了用本发明的组合物，所观察到的标准差明显地低于现有技术的组合物。”经形式审查合格，国家知识产权局会受理了上述无效宣告请求，并成立合议组对本案进行审理。2019年6月25日，国家知识产权局举行口头审理。2019年7月18日，国家知识产权局作出被诉决定。诉讼过程，原告向本院提交了无效宣告行政程序中的证据1、证据2、证据3、反证1、反证2，并当庭提交了以下证据：证据6为Noteforguidanceontheinvestigationofbioavailabilityandbioequivalence及部分译文；证据7为中国医药科技出版社于1998年10月出版的《现代药剂学》部分内容。上述证据用于证明本专利化合物是非显而易见的。在本案庭审过程中，原告明确表示：1、对本专利权利要求1与证据1相比存在的区别技术特征不持异议；2、其在行政审查过程中并未提出本专利相对于证据1实际解决的技术问题还包括降低变异性问题；3、本专利权利要求1所采用的技术手段与证据2相同，即均采用湿法造粒法。4、在权利要求1不具备创造性的情况下，不再主张权利要求2-19具备创造性。上述事实，有本专利授权公告文本、证据1、证据2、原告提交的证据及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：本专利优先权日为2003年11月27日,申请日为2004年11月13日，根据法不溯及既往原则,本案实体法律问题应当适用本专利申请日时(有优先权的,应为优先权日)施行的专利法，即2001年实施的《中华人民共和国专利法》(简称2001年专利法)。本案各方当事人争议的焦点问题在于本专利权利要求1是否具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。2001年专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。在判断发明是否具有创造性时，应在确定最接近的现有技术的基础上界定发明的区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的问题，并从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。一、关于被诉决定就本专利权利要求1实际解决的技术问题认定是否正确鉴于原告就被诉决定认定本专利权利要求1相对于证据1存在的区别技术特征不持异议，本院予以确认，即权利要求1通过湿法造粒制备含有利伐沙班的颗粒，其中利伐沙班用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，而证据1未公开采用所述方法处理利伐沙班。原告主张被诉决定关于本专利实际解决的技术问题认定有误，本专利实际解决的技术问题包括两个方面，一是如何在利伐沙班溶出度已达90%以上且不再具有明显提升空间的情况下显著提高利伐沙班口服给药的生物利用率（技术问题一），二是如何降低利伐沙班的变异性（技术问题二）。对此，本院认为：1、关于技术问题一原告主张被诉决定将本专利实际解决的技术问题认定为“如何改善利伐沙班口服制剂的生物利用率”过于宽泛，根据本专利实施例5的记载可知，根据本专利权利要求1方法制备的片剂在30分钟时溶出95%，生物利用率3.19mg??h／L,而直接压片得到的片剂在30分钟时溶出92%，生物利用率2.35mg??h／L，前者较后者的生物利用率提高了35%。对此，本院认为：发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。确定发明实际解决的技术问题，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征在要求保护的发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。本案中，本专利说明书第[0003]明确记载，“所述活性物质（Ⅰ）具有较差的水溶性（月7mg/L）。因此导致难于口服生物利用和提高的棘手率的生物变化性。”说明书第[0004]段记载：“为了提高口腔生物利用率在过去记载有各种构思”，第[0008]段记载：“令人惊讶的是，现已发现，在湿法造粒阶段特殊处理活性物质（Ⅰ）的表面起到了改善吸收性能的作用。在制备可口腔给药的固态药物组合物中使用亲水形式的活性物质（Ⅰ）导致由此得到的制剂的显著提高的生物利用率。”第[0095]至[0122]段记载了实施例5证明了在活性组分和辅料相同的情况下，相对于直接压片制备的片剂，在湿法造粒阶段使用流化床悬浮方法使利伐沙班亲水化而制备的片剂具有提高了约35%的生物利用率。由此可见，从本专利说明书记载的现有技术的缺陷、本专利的发明目的以及本专利实施例的所达到的技术效果而言，上述区别特征在本专利中所达到的技术效果是提高利伐沙班口服制剂的生物利用率。原告主张本专利实际解决的技术问题是如何在利伐沙班溶出度已达90%以上且不再具有明显提升空间的情况下显著提高利伐沙班口服给药的生物利用率，即本专利关注的是通过提高吸收来提高生物利用率，而非通过提高溶出度来提高生物利用率。对此，本院认为，首先，原告所主张的技术问题是其基于本专利与证据2在提高药物生物利用率所记载的机理存在的差异而得出的，而发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。本案中，最接近的现有证据为证据1，而非证据2，证据1与本专利权利要求1均涉及将利伐沙班转换为制剂，如片剂，即药物组合物，区别仅在于权利要求1通过湿法造粒制备含有利伐沙班的颗粒，而证据1未公开采用所述方法处理利伐沙班。同时，结合本专利说明书关于采用湿法造粒方法的技术效果的记载可以确定，通过湿法造粒可以提高利伐沙班口服制剂的生物利用率。由此可见，本专利权利要求1相对于证据1而言，其实际解决的技术问题是提高利伐沙班口服制剂的生物利用率，至于是通过提高吸收来提高生物利用率，还是通过提高溶出来提高生物利用率，并非本发明需要对最接近的现有技术即证据1进行改进的技术任务，只要能够提高利伐沙班口服制剂的生物利用率即可。其次，即使进一步关注提高生物利用率的机理差异，尽管本专利实施例5显示，片剂A和片剂B在30分钟溶出度为92%和95%，二者较为接近，提高片剂B的溶出度的空间比较小，但正如被诉决定所认定的，15分钟时的数据表明直接压片制备的片剂A溶出度为87%，湿法造粒的片剂B为94%，可见湿法造粒处理的利伐沙班溶出度并非没有提升。最后，无论通过何种机理提升生物利用率，基于本专利说明书关于发明目的的记载可知，本专利的发明目的在于提升利伐沙班的生物利用率，对于药物制剂领域，不论改善溶出度幅度如何，最终目的仍然是为了改善体内的生物利用率。由此可见，被诉决定对本专利相对于证据1实际解决的技术问题为如何改善利伐沙班口服制剂的生物利用率的认定正确，原告的该项主张缺乏依据，本院不予支持。2、关于技术问题二原告另主张本专利实际解决的技术问题还包括如何降低利伐沙班的变异性，对此，本院认为，首先需要指出的是，原告在庭审过程中当庭提出被诉决定遗漏技术问题，其在无效宣告行政审查阶段并未提出被告遗漏该技术问题，被诉决定无法就此作出评述；其次，综合考虑本专利说明书关于发明目的的记载可知，本专利说明书在第[0003]段描述现有技术时提及了生物变化性问题，在第[0122]段记载了实施例5“同时证实了变化性的显著降低”，鉴于从说明书记载的内容能够得知的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，基于上述技术效果的记载可以确定，上述区别特征实际解决的技术效果还包括如何降低利伐沙班生物利用率在不同服药个体之间的变化性。被诉决定遗漏上述技术问题，本院予以纠正。二、关于证据2是否给出技术启示的问题（一）关于证据2是否就解决技术问题一给出技术启示证据2公开了许多有效成分在含水介质中可溶解性低，进而导致在口服之后有机体内生物利用率低，特别是对非诺贝特，因其低的水溶性，在消化道中吸收率低，因而生物利用率不完全，因此提供了改善非诺贝特生物利用率的方法。证据2的说明书第1段开宗明义地指出其发明目的“本发明涉及一种通过提高溶出度而具有高生物利用率的新药物组合物及其制备方法。本发明更具体地说涉及一种用于口服施用的药物组合物，该组合物包含低水溶性的有效成分”。证据2的说明书第7-8页记载了其制备方法能够提高难溶性药物的溶出度和生物利用率的原理“重要的起始产物是有效成分的悬浮液。该悬浮液通过将微粒化的有效成分悬浮在包含亲水聚合物和可有可无的溶解在一种溶剂中的表面活性剂的溶液中来制备……这种新方法(使用在亲水聚合物溶液中的微粒化有效成分的悬浮液)使得可以获得一种新的组合物，其中有效成分以非附聚的形式存在”。虽然证据2中以非诺贝特为例展示了其制备方法的技术效果，但是本领域技术人员通过阅读证据2的全文，通常不会理解为该方法只能用于非诺贝特这一种活性成分。根据证据2揭示的整体内容，本领域技术人员有动机尝试将其中揭示的制剂工艺适用于其它低水溶性的有效成分的口服固体制剂的制备，对于替换活性成分后的制剂也能改善口服生物利用率有成功的合理预期；为了验证其它低水溶性有效成分采用该工艺的制剂的口服生物利用率，本领域技术人员即便需要进行一些累积性的实验劳动，也无需付出创造性劳动。至于非诺贝特和活性物质(I)的性质差异，本专利说明书中也认为活性物质(I)的水溶性不佳，并将“难于口服生物利用和提高的吸收率的生物变化性”归因于其较差的水溶性，可见，就“水溶性差，因而口服生物利用率不佳”这一现象而言，本专利和证据2面临的技术任务没有本质差别。原告认为，本专利不是通过改善制剂的溶出而是通过改善吸收来提高生物利用率，这和证据2中通过大幅提高溶出度而提高生物利用率显著不同；换句话说，在证据2中，溶出速度是生物利用率的限速因素，在本专利中溶出速度不是生物利用率的限速因素。对此，本院认为，首先，如前说述，原告对本专利实际解决的技术问题认定有误，仅从提高生物利用率而言，上述区别特征在证据2中所起的作用与其在本专利中所起的作用是相同的，都是为了提高生物利用率。其次，本领域公知，固体药物制剂口服后的吸收过程分为：（1）药物从制剂中释放出来；（2）药物通过吸收之后进入血液两大阶段。生物利用率是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。因此，生物利用率本身就是反映药物吸收状况的一个衡量指标，证据2中的造粒技术获得的制剂导致了有效成分生物利用率显著提高，即说明其制剂的吸收情况得到了显著改善。即使活性物质(I)与非诺贝特在难溶程度上存在一定差别，它们广义上也都属于证据2所说的“低水溶性的有效成分”，现有技术也没有教导能够提高难溶性药物的溶出度和生物利用率的制剂方法在难溶程度不同的活性成分之间不能相互借鉴。最后，药物活性成分从制剂中溶出是药物被人体吸收的一个中间阶段，最终的生物利用率提高才是本领域通常追求的、最具临床应用价值的技术效果，在证据2教导了其中使用的造粒技术可以提高难溶性药物的生物利用率的基础上，无论制剂方法对于改善药物释放这一中间环节的贡献程度如何，都不会使得本领域技术人员失去将其中的造粒技术应用于另一种普遍被认为由于水溶性不佳而导致难于口服生物利用的活性成分的尝试动机。（二）关于证据2是否就解决技术问题二给出技术启示关于证据2是否就如何降低利伐沙班生物利用率在不同服药个体之间的变化性问题给出技术启示，本院认为：首先，证据2采用的湿法制粒手段以及颗粒转换为药物组合物的手段和本专利权利要求1限定的相应技术特征并无实质差别，原告在庭审过程中亦认可二者采用的技术手段相同。其次，尽管证据2并未考察由此获得的制剂的生物利用率在不同服药个体之间的变化性，但也没有证据表明证据2的制剂在生物利用率的变化性方面一定劣于本专利的制剂。此外，证据2的说明书第1页在描述其面临和致力于解决的技术困难时也提到“事实上，因为其低的水溶性，非诺贝特在消化道中吸收率低，因而其生物利用率是不完全的、不规则的，经常因人而异”。证据2的说明书第10页还提到“在图1中用图表显示了获得的结果，其中显示了溶出百分比，在括弧中表明了所观察到的标准差。这些结果清楚地显示了本发明组合物的溶出特性具有明显好于现有技术组合物的。这些结果也清楚地显示了用本发明的组合物，所观察到的标准差明显地低于现有技术的组合物”。由此可见，尽管证据2没有记载其制剂在生物利用率的变化性方面的具体数据，但其同样提及了制剂溶出特性变异性的改善以及生物利用率的整体提高。本领域技术人员基于证据2的上述记载可以合理预期该技术问题通过证据2给出的技术手段即湿法造粒能够得以解决。因此，证据2就如何降低利伐沙班生物利用率在不同服药个体之间的变化性问题同样给出技术启示。综上，本领域技术人员在证据1的教导下结合证据2得到本专利权利要求1保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。鉴于原告明确表示在本申请权利要求1不具备创造性的情况下，其不再主张本申请权利要求2-19具备创造性，故在本院已认定权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-19亦不具备创造性。综上所述，本专利不具备2001年专利法第二十二条第三款规定的创造性。被诉决定认定事实基本清楚，适用法律正确，结论正确。原告请求撤销被诉决定，缺乏事实及法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告拜耳知识产权有限责任公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告拜耳知识产权有限责任公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告拜耳知识产权有限责任公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人戎朝可在本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  兰国红人民陪审员  巩玟宏人民陪审员  李 丽二〇二〇年十二月八日法官 助理  赵 楠技术调查官刘桂英书记员刘嘉兴