中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2016）京73行初3060号原告诺沃挪第克公司，住所地丹麦王国百格斯维德诺沃艾丽1,2880。法定代表人拉斯·巴尔则·尼尔森，医学专利I部副总裁。委托代理人郭煜，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。委托代理人柯珂，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**。法定代表人葛树，副主任。委托代理人魏聪，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。第三人杭州九源基因工程有限公司，住所地，住所地中华人民共和国浙江省杭州经济技术开发区**大街**iv>法定代表人李邦良，董事长。委托代理人赵步真，北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人。委托代理人徐飞虎，男，1977年8月6日出生，杭州九源基因工程有限公司职员，住中华人民共和国浙江省杭州市上城区。原告诺沃挪第克公司不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2015年11月6日作出的第27508号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2016年6月22日受理后，依法组成合议庭，指派技术调查官兰静参加诉讼，同时通知杭州九源基因工程有限公司（简称杭州九源公司）作为本案第三人参加诉讼，于2018年3月5日公开开庭进行了审理。原告诺沃挪第克公司的委托代理人郭煜、柯珂，被告专利复审委员会的委托代理人魏聪、刘新蕾，第三人杭州九源公司的委托代理人赵步真、徐飞虎到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对杭州九源公司就诺沃挪第克公司拥有的名称为“对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂”的200480034152.8号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出。被诉决定针对本专利2015年2月25日授权公告的文本，适用2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）进行审查。专利复审委员会经审查认为，本专利相对于证据1不具备创造性，故宣告本专利全部无效。原告诺沃挪第克公司诉称：一、现有技术整体上不存在选择丙二醇作为利拉鲁肽等渗剂的技术启示。二、证据1没有提供技术启示来选择丙二醇以解决本发明实际解决的技术问题。本发明解决了两个技术问题，一是提供具有最佳注射器递送效果的利拉鲁肽制剂，二是提供物理化学稳定的利拉鲁肽制剂，被诉决定对本发明实际解决的技术问题的认定错误。三、本发明具有预料不到的技术效果。四、补充实验数据能够充分说明本发明的创造性。五、被诉决定违反请求原则和依职权审查原则。综上，被诉决定违反法定程序、认定事实错误、适用法律不当，请求法院依法予以撤销，并责令被告重新作出决定。被告专利复审委员会辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告诉讼请求。第三人杭州九源公司述称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告诉讼请求。本院经审理查明:本专利是专利号为200480034152.8、名称为“对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂”的发明专利，申请日为2004年11月18日，授权公告日为2015年2月25日，专利权人为诺沃挪第克公司。本专利授权公告时的权利要求1为：“1.包括Arg34，Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和丙二醇的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml至100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，且其中所述制剂具有7.0至10.0的pH。”针对本专利，杭州九源公司于2015年3月31日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，认为本专利权利要求1-18不符合专利法第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求全部无效。杭州九源公司同时提交了如下附件：附件1：公开号为WO03002136A2的国际申请公开文本，公开日为2003年9月1日，复印件共50页；附件2：公开号为WO9522560A1的国际申请公开文本，公开日为1995年8月24日，复印件共54页；附件3：附件1和2的部分中文译文14页；附件4：本专利在中国的分案申请200480034152.8的驳回决定，复印件共8页。2015年6月3日，专利复审委员会受理上述无效宣告请求进行审查。2015年7月17日，诺沃挪第克公司提交了意见陈述及如下附件：附件1’：公开号为WO03002136A2的国际申请公开文本（即附件1）的部分中文译文，共9页；附件2’：公开号为WO9522560A1的国际申请公开文本（即附件2）的部分中文译文，共9页；附件3’：发明人之一DortheKotEngelund的声明复印件2页及其中文译文3页；以及其个人简介7页及其中文译文5页；相关实验报告NNC90-1170复印件9页及其中文译文9页（统称为反证1）。2015年8月31日，专利复审委员会进行口头审理，并明确附件1及其部分中文译文附件1’作为证据1使用，附件2及其部分中文译文附件2’作为证据2使用。其中，证据1公开了一类能够稳定贮存的包含GLP-1化合物和缓冲体系的药物制剂，其中GLP-1化合物的浓度可为0.1mg/ml-100mg/ml，制剂pH可为7.0-10，所述GLP-1化合物优选为利拉鲁肽（即Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)）。证据1实施例6还具体公开了一种利拉鲁肽制剂，其中含有3mg/ml的利拉鲁肽、16mg/ml的丙三醇、7mg/ml的苯酚、磷酸氢二钠缓冲液，pH为8.4。杭州九源公司在口头审理时补充提交了以下公知常识性证据：证据3：国家药典委员会编，《中华人民共和国药典》2000版二部临床用药须知，化学工业出版社，2001年4月，封面、出版信息页及正文第378-381页，复印件共6页；证据4：国家药典委员会编，《中华人民共和国药典》2000年版二部，化学工业出版社，2000年1月，封面、出版信息页及正文第94页，复印件共3页；证据5：毕殿洲主编，《药剂学》，普通高等教育“九五”国家级重点教材，第四版，人民卫生出版社，2002年7月，封面、出版信息页及正文第198-199、240页，复印件共5页；证据6：罗明生、高天惠主编，《药剂辅料大全》，第一版，四川科学技术出版社，1995年1月，封面、出版信息页及正文第18-19、46-48、63-68、300-302页，复印件共16页。诺沃挪第克公司的证人出席了口头审理，并确认证据1实施例6的利拉鲁肽制剂没有观察到结晶现象，是在准备大量生产时才发现甘露醇引起沉积的问题。该证人还确认，证据1中实施例1的甘露醇制剂能够稳定保存12周，对本领域技术人员而言是可接受的稳定制剂；在证据1的发明研究过程中，仅做了关于甘露醇和甘油的相关实验，未对其他等渗剂进行实验；注射笔和针头是分开放置的；附件3’中针对甘油制剂和丙二醇制剂的实验是在不同时间进行的。2015年11月6日，专利复审委员会作出被诉决定。在开庭审理过程中，原告明确本案的争议焦点为创造性问题，具体又体现为本专利权利要求1实际解决技术问题的确定以及现有技术中是否给出了相关技术启示。对于权利要求1要解决的技术问题，原告进一步明确包括三个方面：（一）避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴；（二）避免沉积和阻塞；（三）改善制剂的物理化学稳定性。上述事实，有本专利授权公告文本、当事人提交的证据以及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案的争议焦点为本专利权利要求1是否具备创造性，具体又可分为权利要求1实际解决技术问题的确定，以及权利要求1相对于证据1是否显而易见两个问题。一、关于本专利权利要求1实际解决的技术问题专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。在评价发明是否具备创造性时，应当根据专利法第二十二条第三款的规定，判断其是否具有突出的实质性特点和显著的进步。其中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域技术人员而言，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。为提升判断的客观性，实践中通常采用“三步法”，即：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域技术人员是否显而易见。据此，在最接近的现有技术和区别特征均能准确确定的基础上，对发明实际解决技术问题的认定就成为“三步法”中承上启下的关键。发明实际解决的技术问题需要根据发明与最接近的现有技术之间的区别特征所能达到的技术效果予以确定，是为了获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。在创造性审查中，由于最接近的现有技术可能不同于专利说明书中描述的现有技术，故基于该最接近现有技术确定的发明实际解决的技术问题可能也不同于专利说明书中描述的技术问题，这需要根据最接近现有技术的情况在个案中重新予以确定。本案中，本专利权利要求1请求保护包括Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和丙二醇的药物制剂，其与最接近的现有技术即证据1实施例6公开的利拉鲁肽制剂的区别在于：权利要求1中的等渗剂为丙二醇，而证据1实施例6中的等渗剂为丙三醇（即甘油）。基于此，被诉决定认为权利要求1所要解决的技术问题实质上是提供一种与证据1所述利拉鲁肽制剂效果相似的替代制剂。原告不同意上述认定，并主张权利要求1所要解决的技术问题包括三个方面：（一）避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴；（二）避免沉积和阻塞；（三）改善制剂的物理化学稳定性。对此，本院分别评述如下：（一）关于避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴首先，本专利说明书中并未记载发明要解决避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴的技术问题。根据说明书的记载，现有技术中在以甘露醇为等渗剂生产肽制剂过程中，容易因为形成结晶而导致产生沉积物并阻塞注射装置。为解决该问题，需要找到合适的甘露醇的替代等渗剂，这是本专利发明的起点和立足点。在说明书实施例1表3的阻塞试验中，虽然包含了“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”的内容，但正如该试验名称所示，其是为了测试不同等渗剂在一定时间内产生阻塞的情况，以进一步结合点滴试验和模拟装填实验，筛选出合适的甘露醇的替代候选物。其次，虽然说明书实施例1表3显示丙二醇形成的“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”均为0，甘油则分别为1和3，但说明书也明确载明“图3中显示了没有阻塞针的甘油”。同时，根据表3数据可知，木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、PEG400相比甘油形成了更多的液滴，但这并不妨碍本专利说明书中得出“甘油、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、甘氨酸、丙二醇和PEG400，对于点滴试验、针的阻塞和模拟装填，发现它们作为肽制剂中甘露醇的替代候选物具有合适的特性”的结论，从而也说明了本专利并不追求液滴数量为0的技术效果，形成少量的液滴显然在可接受的范围之内。而且，表3试验也主要是为了排除不合适的等渗剂，例如肌醇和麦芽糖，并不是要筛选出最优的等渗剂。最后，“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”与针头是否重复使用之间没有直接关系。原告主张因为需要重复使用针头，所以要避免针尖形成液滴，以防针头堵塞、浪费漏液、剂量不准等问题。但从原告提交的与重复使用注射针和注射器相关的证据可知，通常是在注射器的针头变钝、变弯，或者接触到皮肤以外的表面，或者被污染时，其才应该被丢弃，并无任何证据提及当针尖上形成液滴时就需要更换针头，也即注射器针头重复使用与否与针尖上形成液滴间并无直接联系。而且，从原告生产的利拉鲁肽注射笔的说明书内容也能得知，针尖上形成液滴属于使用过程中的正常现象，不会影响到所注射药物的剂量。综合以上内容可以看出，“避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴”从始至终都不是本专利真正关注的技术问题。而且在客观上，包括本案中最接近的现有技术在内的现有技术中，并不存在这方面的技术缺陷或需求，从而也就不存在为了克服该缺陷的技术问题。因此，“避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴”不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题，原告的相关主张不能成立，本院不予支持。（二）关于避免沉积和阻塞根据说明书的记载可知，本专利是为了解决现有技术中因等渗剂甘露醇结晶而导致的生产设备沉积和注射装置阻塞的问题。说明书也载明，含有一定浓度丙二醇的肽制剂呈现出在生产设备中减少的沉积物和注射装置中减少的阻塞。但如前所述，发明实际解决的技术问题需要根据相关区别特征所能达到的技术效果重新予以确定。在最接近的现有技术不同于说明书中描述的现有技术时，基于该最接近现有技术确定的发明实际解决的技术问题也可能不同于说明书中描述的技术问题。本案中，本专利说明书中记载的避免沉积和阻塞是相对于现有技术中采用甘露醇作为等渗剂时所要解决的技术问题。然而，当最接近的现有技术为证据1实施例6时，本专利权利要求1与其之间的区别就仅在于，前者使用丙二醇为等渗剂，而后者使用丙三醇为等渗剂。根据证据1实施例6的内容可知，以丙三醇为等渗剂的利拉鲁肽制剂具有良好的物理稳定性，能够长期稳定贮存,且原告证人在本案口头审理时亦进一步确认，未观察到该制剂出现结晶现象。同时本领域技术人员公知，丙三醇与丙二醇属于结构相似的多羟基醇，二者在理化性质上相近，在医药领域也存在相互替换使用的情况，且证据1中也已明确指出，其利拉鲁肽制剂还可包含等渗剂，该等渗剂可以是多羟基醇，例如丙二醇、丙三醇等。因此，在无明显相反证据的情况下，本领域通常会认为在将利拉鲁肽制剂中的等渗剂由丙三醇替换为丙二醇后，二者所能达到的技术效果也是相似的，不会有明显差异，这从本专利说明书实施例1中有关沉积和阻塞的试验结果也能得到佐证。基于以上内容，权利要求1相对于证据1实施例6在等渗剂选择方面的区别所能达到的技术效果不应包括避免沉积和阻塞，相应地，“避免沉积和阻塞”也不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题。原告的相关主张不能成立，本院不予支持。（三）关于改善物理化学稳定性首先，本专利说明书中仅载明选择丙二醇作为等渗剂时，对利拉鲁肽制剂的物理和化学稳定性没有影响，但并未记载以丙二醇为等渗剂的利拉鲁肽制剂在物理化学稳定性方面的任何信息，也未涉及将丙二醇与其他等渗剂进行比较所得的任何效果数据。在此情况下，原告所声称的技术效果无法从本专利说明书中得到确认，从而也不能以此作为确定发明实际解决技术问题的基础。尽管原告提交了反证1的补充试验数据，意欲证明本专利在将丙三醇替换为丙二醇后，在物理化学稳定性方面取得了预料不到的技术效果，但补充试验数据所欲证明的事实不应超出原申请文件记载的范围。如前所述，由于说明书中并未记载有关肽制剂物理化学稳定性的任何效果或信息，故反证1的补充试验数据同样不能用以确定发明实际解决的技术问题。其次，根据证据1实施例6公开的内容可知，当选择丙三醇作为等渗剂时，利拉鲁肽制剂在5℃可以保持物理稳定超过15个月，在25℃和37℃时可以保持物理稳定超过12周。对此，原告证人在本案口头审理时也确认，能够稳定保存12周即属于本领域可接受的稳定制剂。由此可见，证据1实施例6作为最接近的现有技术，已经实现了利拉鲁肽制剂物理稳定的技术效果，解决了基于该技术效果所确定的技术问题。综合以上内容，“改善物理化学稳定性”也不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题，原告的相关主张不能成立，本院不予支持。二、关于本专利权利要求1相对于证据1是否显而易见基于以上论述，对于本专利权利要求1与证据1实施例6之间在等渗剂选择上的区别，其实际解决的技术问题是：提供一种效果相当的利拉鲁肽制剂的替代制剂。如前所述，证据1中已经载明，其所使用的等渗剂可以是多羟基醇，例如丙二醇、甘油(即丙三醇)等。本领域技术人员公知，丙二醇、甘油均为常见的可满足肽制剂配置要求的等渗剂，且二者在理化性质上相近，故在证据1已经明确指出丙二醇、甘油均可作为利拉鲁肽制剂中等渗剂的情况下，本领域技术人员基于其所具备的知识和能力，在证据1公开的可选等渗剂范围内选择丙二醇来替代证据1实施例6中的丙三醇，从而获得权利要求1所述的利拉鲁肽制剂，并不需要付出创造性劳动，这种对等渗剂的替换是显而易见的。另外，由于反证1补充试验数据所欲证明的相关效果并未记载在本专利的原申请文件中，故对于原告有关反证1可以证明本专利取得了预料不到技术效果的主张，本院不予支持。因此，被告有关本专利权利要求1相对于证据1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的认定正确，本院予以支持。原告的相关主张不能成立，本院不予支持。综上所述，被告作出被诉决定证据确凿，适用法律正确，符合法定程序。原告的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告诺沃挪第克公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告诺沃挪第克公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告诺沃挪第克公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人杭州九源基因工程有限公司可在本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，同时交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长 许 波人民陪审员 丁 敏人民陪审员 郭丽双二〇一八年七月二十六日法官 助理 史兆欢书 记 员 杨曦源