北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初2495号原告：海南合瑞制药股份有限公司，住所地海南省海口国家高新区药谷工业园二期内。法定代表人：钟正明，董事长。委托诉讼代理人：刘占林，北京市盈科律师事务所律师。委托诉讼代理人：杨晓雷，北京市盈科律师事务所律师。被告：国家知识产权局，住所地北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：侯曜，国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘新蕾，国家知识产权局审查员。第三人：上海羿腾医药科技有限公司，住所地上海市浦东新区三林路344号。法定代表人：葛建，总经理委托诉讼代理人：周伟，北京东灵通律师事务所律师。原告海南合瑞制药股份有限公司（简称合瑞公司）因发明专利权无效宣告请求行政纠纷一案，不服原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年12月6日作出的第34154号无效宣告请求审查决定，于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年3月15日受理后，依法组成合议庭，并通知上海羿腾医药科技有限公司（简称羿腾公司）作为本案第三人参加诉讼，于2020年5月20日公开开庭进行了审理。原告合瑞公司的委托诉讼代理人杨晓雷，被告国家知识产权局的委托诉讼代理人侯曜、刘新蕾，第三人羿腾公司的委托诉讼代理人周伟到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对羿腾公司就合瑞公司拥有的名称为“一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物”的第201210426022.5号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出。专利复审委员会在该决定中认定：证据8公开其获得了头孢他啶五水合物晶体，其与权利要求1的区别特征在于，权利要求1限定了头孢他啶五水合物晶体具有特定的X射线衍射图，而证据8未公开其晶体的X射线衍射图。如前所述，本专利说明书记载，本专利晶型的头孢他啶化合物具有优良的热稳定性，其纯度较高，基本不吸湿，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。而以这种新晶型的头孢他啶化合物为原料制备的无菌粉针同样具有稳定性好的优点(参见本专利说明书0011段)。可见，在本专利强调的上述优点中，本专利与证据8获得的晶体纯度相当，均能达到99%；而工艺简单，收率高，重复性强等与晶体本身无关，属于制备方法的特点；此外，本专利说明书虽然提供了本专利化合物及制品稳定性试验结果，但是，其中采用的对照品1和2分别为根据证据7和证据4实施例1的方法获得的头孢他啶五水合物晶体，其制备方法与证据8并不相同；另一对照品为上海新先锋药业有限公司生产的头孢他啶粉针剂，未公开其制备方法。综合证据4、7和8的整体信息可见，头孢他啶五水合物可能存在多种不同的晶型，结晶条件略作变化就可能形成不同的晶型，本领域技术人员不能确定本发明中采用的对照品1和2以及市售产品是否能够代表证据8的水平，不能确定本发明的头孢他啶五水合物晶体相对于证据8确实在稳定性等方面产生了更好的效果。因此，权利要求1实际解决的技术问题仅是提供一种头孢他啶五水合物的晶体，其具有特定的X射线衍射图谱。首先，本领域技术人员公知，在制药领域，药物的稳定性问题是药物活性物质被发明后在其最终成为药品的过程中所要解决的技术问题，由于有机药物化合物的多晶型现象，对药物化合物进行晶体学研究，是药物设计研究的重要内容。因此，本领域技术人员在面对现有晶型不能令人满意的性能时，研发化合物的新晶体是本领域技术人员普遍的研究思路。其次，在晶体化学领域，化合物所表现出的主要活性与其化学结构密切相关，而在化学结构相同前提下的不同晶型仅是在化合物微观空间结构上存在不同，这种不同通常并不会定性地改变化合物的活性。因此，在化合物的化学结构完全相同或其核心结构相同的情况下，通常认为它们在结构上接近。同时，将化合物制备为晶体形式，一般来讲，由晶体及特定晶型自身所决定的某些优点(例如晶体通常具备的相对稳定、纯度高、操作性好等优点)对于化学医药领域的技术人员是已知的，并且通常也是利用化学医药领域的技术人员知晓的晶体所具有的一般性质和效果以及常规的制备晶体的实验手段来完成的。在此情形下，要使得到的化合物晶体取得专利权的独占性保护，则要求该化合物晶体应当相对于与之结构接近的已知化合物或已知晶体，能够具有预料不到的技术效果，这样才能满足专利法对于创造性的要求。由于证据8已经给出了头孢他啶五水合物是一种可形成晶体的化合物的技术教导，并且教导了制备其结晶的一般方法，本领域技术人员有动机并且有能力利用常规的晶体制备的实验手段来完成其他晶型的实践尝试，继而对所获晶体的具体技术参数(例如X射线衍射图谱)进行测定，从而形成本专利权利要求1的技术方案。因此权利要求1相对于证据8结合本领域的常规技术手段不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。在权利要求1涉及的晶体不具备创造性的基础上，权利要求3-6也不符合专利法第二十二条第三款的规定。本专利权利要求2符合专利法第二十六条第四款的规定；说明书对权利要求2技术方案的公开符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1,3-6相对于证据8与本领域常规技术手段的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，应被宣告无效。在此基础上，专利复审委员会对羿腾公司提出的涉及权利要求1、3的其他证据和无效宣告理由不再予以评述。基于上述理由，专利复审委员会宣告本专利全部无效。原告合瑞公司不服，于法定期限内向本院提起诉讼称：一、被诉决定有关权利要求1是否具备创造性的认定有误。1、被诉决定对权利要求1和证据8的区别技术特征认定有误。二者的区别在于权利要求1限定的头孢他啶晶体化合物与证据8公开的方法制备的头孢他啶五水合物是不同晶体结构的化合物。2、被诉决定对本专利权利要求1要解决的技术问题认定有误。本专利提供一种头孢他啶五水合物的晶体，其具有特定的X射线衍射图谱，实现“纯度高、热稳定性好、基本不吸湿”的效果，取得这三个效果也是本专利所解决的问题，亦是本专利的技术贡献所在。3、被诉决定有关证据8与公知常识结合得到权利要求1的技术方案的认定有误。依据证据8的方法获得产品与本专利权利要求1所要保护的化合物的X射线衍射图谱不同，本领域技术人员无法通过有限次实验得到本专利权利要求1的化合物。且本专利权利要求1相对于证据8，具有预料不到的技术效果，故本专利权利要求1具备创造性。二、基于本专利权利要求1具备创造性的理由，本专利权利要求3-6亦具备创造性。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，请求法院依法撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局答辩称：坚持被诉决定中意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告诉讼请求。第三人羿腾公司述称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，原告的诉讼理由不能成立，请求驳回原告诉讼请求。本院经审理查明：本专利系名称为“一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物”的第201210426022.5号发明专利，申请日为2012年10月31日，授权公告日为2015年6月17日，专利权人为合瑞公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：“1.一种头孢他啶晶体化合物，其特征在于，所述的头孢他啶晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，2.一种权利要求1所述的头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与四氢呋喃配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；2)制备结晶溶剂：将丙酮与乙酸乙酯按体积比1～2.5：11.5的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢他啶粗品重量的6～14倍；3)结晶：搅拌下，向步骤1)所得的粗品溶液中流加步骤2)所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醇，至有晶体析出；静置3～6h，过滤，用二甲亚砜洗涤，干燥，得到所述的头孢他啶化合物；其中，步骤1)中所述头孢他啶粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1：5～11，所述混合溶剂中二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为2.5～7.5：1；步骤3)中流加步骤2)所得结晶溶剂时的搅拌速度为880～1000r/min；滴加乙醇时的搅拌速度为400～600r/min；所述流加的速率为10～15ml/min；所述滴加的速率为3～7ml/min。3.一种头孢他啶无菌混合粉形式的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的头孢他啶晶体化合物。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有无水碳酸钠。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中头孢他啶晶体化合物与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.64～0.70。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为头孢他啶晶体化合物与无水碳酸钠按所述摩尔比混合后经无菌分装后制成无菌粉针。”针对本专利，羿腾公司于2017年8月31日向专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-6全部无效，同时提交了相关证据，其中：证据8：“头孢他啶的合成工艺改进”，孟娇、吴晶晶，黑龙江科技信息，2012年第7期第23页，2012年3月。该文献涉及头孢他啶的合成工艺改进，右栏第3.4节“头孢他啶五水合物的制备”公开了以下内容，将偏重亚硫酸纳和头孢他啶二盐酸盐溶解，之后通过用95%乙醇浸泡的大孔树脂，收集的滤液经预处理好的色谱柱分离，收集有效滤液，调pH值为3.6，保持温度0~5℃，搅拌养晶2h，过滤，滤饼分别用冷水和丙酮洗涤，减压真空干燥，得头孢他啶五水合物。此外，证据8在右栏第5节结论部分指出，采用高效液相法测定提取化合物纯度，其含量均在99%以上。经形式审查合格，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求并进行了转文。针对该无效宣告请求，专利复审委员会于2017年11月13日举行了口头审理。基于上述事实，专利复审委员会于2017年12月6日作出被诉决定，宣告本专利全部无效。经查，根据中央机构改革部署，原国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实有被诉决定、本专利授权公告文本、证据8等证据及当事人陈述在案佐证。本院认为：专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。被诉决定认定本专利与证据8的区别特征在于：权利要求1限定了头孢他啶五水合物晶体具有特定的X射线衍射图，而证据8未公开其晶体的X射线衍射图。原告认为被诉决定遗漏了区别技术特征，即本专利权利要求1与证据8的晶体结构不同。对此本院认为，化合物的制备方法与化合物晶体结构并不具有唯一对应的关系，不同的制备方法有可能得到相同的晶体结构。证据8公开了头孢他啶制备工艺，获得了头孢他啶五水化合物晶体，未公开具体的晶体结构。而本专利权利要求1是一种具有特定X射线衍射图谱的头孢他啶五水化合物晶体。因此，从本专利权利要求1和证据8的记载，本领域技术人员仅能确定本专利权利要求1的头孢他啶晶体化合物具有选定的X射线衍射图谱，而无法确定证据8所制备得到的头孢他啶化合物的晶体结构与本专利是否相同。故被诉决定的相关认定并无不当，原告合瑞公司的相关诉讼理由不能成立，本院予以支持。被诉决定认定本专利权利要求1实际要解决的技术问题是提供一种头孢他啶五水合物的晶体，其具有特定的X射线衍射图谱。原告对此不予认可，认为其实际解决了三个技术问题，即：提供一种纯度高、热稳定性和基本不吸湿的头孢他啶五水合物的晶体。对此,本院认为，根据证据8的记载，证据8与本专利获得的晶体纯度相当，均能达到99%以上；尽管本专利说明书提供了本专利化学物及其制品的稳定性及高湿实验结果，但其对照品1、2分别为根据证据7和证据4的方法制备的头孢他啶五水合物晶体，其制备方法与证据8不同，由于头孢他啶五水合物具有多种晶型，本领域技术人员不能确定对照品1、2与证据8的效果是否相近，因此无法确定本专利相对于证据8的晶体在稳定性等方面具有更好的效果。基于此，被诉决定将本专利权利要求1实际解决的技术问题确定为提供一种头孢他啶五水合物的晶体，其具有特定的X射线衍射图谱，并无不当。本专利权利要求1保护一种头孢他啶晶体化合物，证据8中头孢他啶五水合物是一种可形成晶体的化合物，二者均是头孢他啶类化合物。如前所述，在案证据无法证明本专利权利要求1的晶体化合物相对于证据8的晶体化合物取得了预料不到的技术效果。且在制药领域，药物的稳定性和吸湿性是药物活性物质被发明后在其最终制备成为药品的过程中所要考虑的常见问题，本领域技术人员已知药物化合物存在多晶型现象，且不同晶型在稳定性、吸湿性等方面有差异，对药物化合物进行不同晶型的试验研究也是药物设计研究的重要内容，因此，在证据8的基础上，本领域技术人员容易想到利用常规的晶体制备手段来研发获得化合物的不的晶体，并继而对晶体的具体技术参数进行测定，从而得到本专利权利要求1中具有特定X射线衍射图谱的晶体化合物。因此，本专利权利要求1相对于证据8和本领域常规技术手段的结合不具备创造性，被诉决定的相关认定并无不当，原告的诉讼理由缺乏事实和法律依据，本院不予支持。权利要求3-6引用权利要求1，其附加技术特征均为制药领域的常规技术手段，故在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3-6亦不具备创造性。综上所述，被诉决定认定事实和适用法律并无不当，原告合瑞公司的诉讼请求不能成立，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告海南合瑞制药股份有限公司的诉讼请求。案件受理费一百元，由原告海南合瑞制药股份有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，当事人可于本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状，并按对方当事人人数提交副本，同时交纳上诉案件受理费一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  林鸿姣人民陪审员  李 益人民陪审员  彭 卉二〇二〇年五月二十七日法官 助理  周文君书 记 员  李亚楠