中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2015）京知行初字第4221号原告上海泰飞尔生化技术有限公司，住所地中华人民共和国上海市宝山区锦秋路******楼。法定代表人于崇曦，总经理。原告于崇曦，男，1956年6月11日生，住美利坚合众国伊利诺斯州。二原告共同委托代理人唐铁军，女，1966年3月5日生，住中华人民共和国北京市海淀区，北京英诺万知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。二原告共同委托代理人胡洪慧，女，1981年11月15日生，住中华人民共和国山东省济南市槐荫区，北京英诺万知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**v>法定代表人葛树，副主任。委托代理人侯曜，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人程强，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。第三人张海涛，男，1984年1月1日生，住中华人民共和国河南省遂平县。委托代理人姜建成，男，1962年12月6日生，住中华人民共和国北京市宣武区，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人。委托代理人王媛，女，1980年3月3日生，住中华人民共和国北京市海淀区，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人。原告上海泰飞尔生化技术有限公司（简称泰飞尔公司）、于崇曦因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第24861号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2015年7月10日受理后，依法组成合议庭，并通知与本案存在利害关系的张海涛作为第三人参加诉讼，于2016年4月19日公开开庭进行了审理。原告泰飞尔公司、于崇曦的共同委托代理人唐铁军、胡洪慧，被告专利复审委员会的委托代理人侯曜、程强，第三人张海涛的委托代理人姜建成、王媛到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对泰飞尔公司、于崇曦就名称为“带有正电荷的水溶性阿司匹林前药”的第200680055301.8号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出，其中涉及到本专利是否符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第二款、第二十二条第三款规定的问题。被诉决定认定：审查文本以授权公告的权利要求为准。1.审查基础本案中，专利权人分别于2014年7月28日、2014年10月23日、以及口头审理之后的2014年12月2日和2014年12月3日提交了四次修改文本（下称第一次～第四次修改）。第一次修改包括在授权公告文本的基础上，删除独立权利要求1，将从属权利要求2与从属权利要求4合并作为新的独立权利要求1，删除权利要求4和6中的“软膏”剂型和权利要求6中的“等”，并相应修改其他权利要求的引用关系。第二次修改包括在前次修改文本的基础上，进一步删除权利要求1、3－5中R1为“其它短链的烷基”、R2为“芳基”、R3为“芳基”、A-代表“其它负离子”、n为0；删除权利要求1、3中的“其它炎症”、权利要求4中的“其它皮肤病”以及权利要求7中的“其他心血管疾病”。第三次修改包括在第一次修改的基础上，删除权利要求1和4中的“乳胶”和“凝胶”剂型，并将权利要求1中“A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-”修改为“A代表Cl，Br，F，I，AcO”。第四次修改包括在第三次修改的基础上，进一步删除权利要求1中R4定义中的NH，同时将权利要求1中的“A代表Cl，Br，F，I，AcO”修改为“A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO”。合议组认为，第二次和第四次修改中，均删除了权利要求1中通式化合物的某些取代基定义，这种修改方式不属于审查指南意义上的技术方案的删除，在无效程序中不应被允许，因此上述修改不予接受。第一次修改是针对无效宣告请求进行的，其中涉及权利要求的删除和合并，以及技术方案的删除，合议组在该文本的基础上进行了口头审理，第三次修改是在第一次修改基础上对并列技术方案的进一步删除，符合专利法、实施细则以及审查指南对无效宣告程序修改时机和修改方式的规定，至于将“A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-”修改为“A代表Cl，Br，F，I，AcO”这一修改内容则由于A在结构式中的位置而没有对权利要求的保护范围产生影响，本领域技术人员认为修改前后没有实质上的区别而予以接受，因此，本无效宣告请求审查决定是在第三次修改，即专利权人于2014年12月02日提交的文本基础上作出的。2.关于无效宣告请求的审理范围专利权人认为，在第三人当庭确认的无效宣告理由中，证据1结合公知常识、证据2评价权利要求6－10创造性的理由不应予以接受。第三人认为，该证据结合方式是因专利权人的合并式修改而补充的。合议组认为，尽管在前述确定的文本中，独立权利要求6在形式上引用了独立权利要求1，且权利要求1是合并式修改后形成的，但是，分析权利要求6的保护范围可知，其仍然涉及一种透皮治疗系统，其中含有权利要求1中通式1所示的化合物作为活性成分的组合物，与权利要求1保护的式1化合物的用途无关，即，权利要求6的保护范围并未因权利要求1的修改产生任何变化，不应当允许第三人借此增加无效宣告理由。因此，证据1结合公知常识、证据2的创造性评价方式超出了提出无效宣告请求之日起一个月的期限，不应纳入审理范围。因此，在第三人当庭确认的理由的基础上，本案审理的无效宣告理由为权利要求6相对于证据2不符合《专利法》第二十二条第二款的规定；权利要求1-10不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，其中针对权利要求1－5的证据结合方式为证据1结合公知常识、证据2；证据2结合公知常识、证据1；证据3结合证据2、证据1、公知常识，针对权利要求6－10的证据结合方式为证据2结合公知常识、证据1；证据3结合证据2、证据1、公知常识；权利要求1－10不符合《专利法实施细则》第二十条第一款的规定。3.关于证据专利权人认可证据1－4的真实性和证据1－3的中文译文准确性，在此基础上，合议组对上述证据的真实性和译文准确性予以认可。在专利权人放弃反证12、13的英文部分，仅使用中文文摘作为证据的情况下，第三人认可反证1－24的真实性，在此基础上，合议组对上述证据的真实性亦予以认可。反证25是专利权人口头审理之后提交的证据，根据审查指南的规定，双方当事人应当在口头审理结束之前并且在符合举证期限要求的情况下，就各自的主张进行举证，合议组在口头审理当庭也已经明确告知口头审理之后补充提交的证据不予接受，因此，本决定中对于反证25不再评述。此外，专利权人提交反证25的目的在于证明本专利的透皮给药剂型与证据1公开的可注射溶液之间存在实质性不同，也与下述决定理由无关。4、关于新颖性《专利法》第二十二条第二款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。如果权利要求保护的技术方案与现有技术公开的技术方案实质上相同，所属技术领域的技术人员可以确定二者能够适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，则认为权利要求保护的技术方案不具备新颖性。权利要求6保护一种透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。证据2公开了水杨酸衍生物－乙酰水杨酸N－二乙基氨基乙酸酯盐酸盐，简称A.E.A.E，并公开了其给药途径的研究，包括在兔类腹部裸露的皮肤上涂抹5g含有5％的A.E.A.E软膏或乙酰水杨酸酐的软膏或含10％的水杨酸二乙胺的软膏，得到下表所示的水杨酸盐血的比例，证据2指出，考虑到不同软膏各自的浓度，可见相较于水杨酸二乙胺而言，乙酰水杨酸酐和乙酰水杨酸二乙基氨基乙酯（盐酸盐）更容易穿过皮肤屏障，程度亦更强烈（参见证据2译文第1页倒数第一段、第3页上表和第二段）。证据2还公开了通过消化途径给药的乙酰水杨酸、乙酰水杨酸酐及A.E.A.E的镇痛、消炎、退热效果的比较，结果显示，在三个对比研究产物中乙酰水杨酸二乙基氨基乙酯在兔身上具有最显著的退热效果，具有与另两种水杨酸衍生物几乎相同的镇痛属性，但是在大鼠身上的消炎效果非常微弱（参见证据2译文第6页第10行～第8页第10行）。证据2公开的所述A.E.A.E属于阿司匹林衍生物，其落入了权利要求1限定的通式范围内，而含有A.E.A.E作为活性成分的软膏属于透皮治疗应用系统，在证据2公开了该软膏具有镇痛、消炎、退热效果的基础上，本领域技术人员可以预期，其能够用于治疗任何阿司匹林可治疗的状态。因此，权利要求6的技术方案已经被证据2全部公开，二者能够适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，权利要求6不具备《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性。专利权人在口头审理中认为，本专利的透皮给药是通过涂抹在皮肤上进入体内循环进入特定组织，而软膏通常属于局部外用的剂型，不是所有软膏形式都是透皮给药系统，因此，证据2并未公开适用于透皮给药的剂型，不能破坏权利要求6的新颖性。对此合议组认为，如前所述，证据2公开了A.E.A.E作为活性成分的软膏，并通过实验测定了在兔类腹部裸露的皮肤上施用A.E.A.E软膏后水杨酸盐血的具体结果，特别是，所述测定结果呈现出随时间变化先升高随后下降的明显趋势。上述实验结果清楚显示，活性成分进入了血液循环。实际上，在本专利说明书的“体内实验”中，也是采用类似方式，即将活性成分的溶液涂于无毛小鼠背部1cm2部位，然后用特定的高效液相色谱方法测定血浆中水杨酸的浓度，来评价药物可以是否能够通过透皮给药用于各种治疗中的（参见本专利说明书第4页[0015]段）。因此，证据2公开的软膏应当属于权利要求6限定的透皮治疗应用系统，对专利权人的上述主张，合议组不予支持。5、关于创造性《专利法》第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。在判断创造性时，首先要将权利要求保护的技术方案和最接近的现有技术公开的技术方案进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。本专利权利要求1保护一种结构式1所表示的化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药，结构式1其中，R1代表CH3，C2H5，C3H7，或其它短链的烷基；R2代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R3代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R4代表H；X代表O，S或NH；A代表Cl，Br，F，I，AcO，乙酰水杨酸根，草酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5；所述可用阿司匹林治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，I-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症；所述药物为溶液、喷剂、或乳液剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。如前所述，证据2公开了于阿司匹林衍生物A.E.A.E，以及在兔类腹部裸露的皮肤上施用A.E.A.E软膏后水杨酸盐血的具体结果，本领域技术人员可以预期，其能够通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态，即权利要求1列举的，也是本领域已知的各种阿司匹林治疗的疾病。因此，本专利权利要求1与证据2公开的技术方案相比，区别技术特征仅在于剂型的差异，证据2为软膏，而权利要求1限定为溶液、喷剂、或乳液剂型。对于剂型的选择，本专利说明书指出，本发明涉及含有通式(1)“结构式1”所表示的乙酰水杨酸及其类似物的前药与其常用添加剂、辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等（参见本专利说明书第[0049]段）。可见，本专利并未提供有关权利要求1限定的“溶液、喷剂、或乳液”剂型能够产生何种效果，特别是优于证据2公开的软膏剂型的描述。因此，相对于证据2，本专利实际解决的技术问题仅仅是剂型的改变。本领域技术人员都知道，溶液、喷剂、或乳液和软膏，以及本专利说明书列举的乳胶或凝胶一样，都属于透皮给药的常规剂型，根据实际需要加以改变以获得权利要求1的技术方案无需付出创造性劳动，因此，权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。专利权人在2014年12月3日的意见陈述书中认为，软膏制剂通常是指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂，其中基质含量通常占软膏总重量的90％以上，由于基质含量高且呈半固体状，阻碍活性药物与皮肤有效的接触：而本专利的剂型采用液体载体，溶剂不会阻碍药物与皮肤的接触，因此相应的透皮效果和疗效也显著更好。证据2第249页表的数据说明AEAE、阿司匹林或阿斯匹林配的透皮能力无实质区别或仅有2倍左右的差别，而本专利的说明书记载的体外透皮试验证明了本专利的药物的液体剂型的透皮速度是阿斯匹林的几百倍（参见本专利说明书第4页第7-9行和附图1）。因此，本专利权利要求所限定的溶液、喷剂、或乳液剂型与证据2的软膏剂型相比产生了预料不到的技术效果。对此，合议组认为，首先，专利权人主张的“软膏制剂基质含量高且呈半固体状，阻碍活性药物与皮肤有效的接触：而液体剂型中溶剂不会阻碍药物与皮肤的接触”是本领域公知的内容，因此，液体剂型在效果上可能优于软膏剂型也是本领域技术人员能够显而易见的预期的；其次，技术效果的比较应当在相同或接近的实验条件下对区别技术特征进行考察，本专利说明书记载的体外透皮试验是在体外改进的Franz池中，采用人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织，以20％活性物质浓度的溶液进行的（本专利说明书第4页第7－9行，即[0014]段），整个实验模型、实验条件完全不同，特别是活性物质的浓度远远高于证据2，二者的实验结果不能进行有效对比，亦不能证明“本专利的药物的液体剂型的透皮速度是阿斯匹林的几百倍”的结果是前述区别技术特征，即剂型带来的。因此，对专利权人的上述主张合议组不予支持。权利要求2－5进一步限定了权利要求1所述用途的适应症，这些适应症都是本领域技术人员已知的阿司匹林能够治疗的疾病，专利权人提交的反证1－24也能够证明这一点。如前所述，在证据2已经公开了阿司匹林衍生物，A.E.A.E的软膏制剂的水杨酸盐血测定结果，并验证了A.E.A.E的镇痛、消炎、退热效果的基础上，本领域技术人员获得权利要求2－5的技术方案是显而易见的，权利要求2－5也不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。同理，在权利要求6保护的透皮治疗系统已经被证据2公开的情况下，权利要求7对适应症的进一步限定未能带来预料不到的技术效果，因此，权利要求7也不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求8－10进一步限定了透皮治疗系统的具体用药方式，这些附加技术特征均为本领域常规技术手段，本专利说明书并没有记载采用这些技术手段取得了任何预料不到的技术效果，因此，在权利要求6保护的透皮治疗系统已经被证据2公开的情况下，权利要求8－10也不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。综上所述，本专利的权利要求6相对于证据2不具备《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性，权利要求1－5，7－10相对于证据2结合公知常识不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性，合议组不再对第三人提出的其他证据和无效理由进行评述。基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。在专利权人于2014年12月2日提交的文本基础上，宣告200680055301.8号发明专利权全部无效。原告泰飞尔公司、于崇曦均不服被诉决定，在法定期限内向本院提起行政诉讼，诉称：一、新颖性判定事实认定不清、法律适用错误证据2从未提及含A.E.A.E.的软膏“具有镇痛、消炎、退热效果”，无效决定的认定与事实不符。同时，由无效决定的表述“本领域技术人员可以预期，其能够用于治疗任何阿司匹林可治疗的状态”即可以确定，该内容并非证据2记载的内容，而是复审委的推论。该表述还进一步表明，权利要求6的特征“能够用于治疗任何阿司匹林可治疗的状态”并未被证据2公开。由此可以确定，无效决定对权利要求6的新颖性判定不符合“单独对比”原则，法律适用错误，应予纠正。二、创造性判定事实认定不清、法律适用错误证据1并未公开含A.E.A.E.的软膏透皮给药能治疗任何阿司匹林可治疗的状态。因此，权利要求1与证据1的方案的区别技术特征不仅为剂型的差异，还包括：式I化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态，及所限定的具体阿司匹林可治疗的状态。综上，请求法院依法撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，作出程序合法，请求判决驳回原告的诉讼请求，由原告承担本案诉讼费用。第三人张海涛述称，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审查结论正确，请求依法予以维持。本院经审理查明：一、本专利系名称为“带有正电荷的水溶性阿司匹林前药”的发明专利申请，其专利号为200680055301.8，申请日为2006年7月9日，授权公告日为2013年8月14日，申请人为泰飞尔公司和于崇曦。本专利授权公告时的权利要求为：“1.结构式1所表示的化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药，结构式1其中，R1代表CH3，C2H5，C3H7，或其它短链的烷基；R2代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R3代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R4代表H；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，草酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n=0，1，2，3，4，5。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述可用阿司匹林治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，I-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述糖尿病和糖尿病的并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死溃疡、糖尿病肾病。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物为溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来治疗人或动物的疼痛，所述疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮或其他皮肤病。7.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。8.透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述通式（1）“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。9.如权利要求8所述的系统，其特征在于所述人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态包括血栓和其他心血管疾病，以及癌症。10.如权利要求8所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。11.如权利要求8或9所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。12.如权利要求8-10之一所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使阿司匹林稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少阿司匹林的副作用。”二、第三人张海涛于2014年05月30日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1－5、8不具备《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性、权利要求1－12不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性、且不符合《专利法》第二十六条第四款和《专利法实施细则》第二十条第一款的规定，请求宣告本专利权利要求1－12无效，同时提交了如下证据：证据1：英国专利文献GB958186，公开日为1964年05月21日，复印件3页；证据2：Surl’activitépharmacodynamiquedel’anhydrideacétylsalicyliqueetduchlorhydrated’acétylsalicylatedeNdiéthylaminoéthyle（1），CH．WAROLIN等人，Thérapie，1966，XXI，245-259，复印件15页，中文译文15页；证据3：TheCzasopismostomatologiczne，TheuseofEdaninstomatodynia，Knychalska-KavanZ等人，1985，vol．38，No.10，第732-734页，复印件3页，中文译文3页；第三人认为：（1）证据1公开了N-（二乙基-氨基-乙基／丙基／丁基／戊基）-乙酰基水杨酰胺具有镇痛作用，所述产品以0.25g柠檬酸盐的形式制成可注射溶液（证据1译文第1页第20、37-28行，第2页表格及第10-11行），实施例2中制备了N-（4-二乙基氨基丁基）-乙酰基水杨酰胺的柠檬酸盐。证据2公开了一种通过经皮途径给药的软膏，其含有乙酰水杨酸N-二乙基氨基乙酯盐酸盐（简称A.E.A.E，第247页倒数第一段），所述A.E.A.E软膏属于一种“透皮治疗应用系统”。此外，证据2不仅公开了所述软膏具有镇痛、消炎、退热效果（第247页第13行），还给出了其通过经皮途径给药后的全部水杨酸盐血浓度（第249页上表），由此可见证据2隐含公开了所述软膏可用于治疗可用阿司匹林治疗的状态。因此，权利要求1－5和8不具备《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性。（2）除上述证据1和2之外，证据3公开了Edan（即乙酰水杨酸二乙氨基乙酯）具有抗疼痛、抗组胺、血管扩张、抗风湿、抗炎等作用（第733页第2、3段）以及使用Edan进行口腔粘膜涂刷，在牙科病治疗疼痛中具有有益的治疗作用（第732页第1段）。因此，权利要求1、8相对于证据2与本领域常用技术手段或证据1的结合，以及证据3与证据2及公知常识或证据1的结合不具备创造性。同理，从属权利要求2－7、9－12也不具备创造性。（3）权利要求1－10中给药特征限定、其他短链烷基、其他炎症、草酸根、1-6个碳原子的烯基等表述使得权利要求保护范围不清楚，不符合《专利法实施细则》第二十条第一款的规定。（4）本专利说明书实施例只提供了R1为CH3，R2、R3为乙基的镇痛、退热、抗炎作用的效果数据，权利要求1－10中关于负离子A、R1－R3的定义、阿司匹林的治疗状态以及各种适应症的范围得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。经形式审查合格，专利复审委员会于2014年6月13日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。2014年6月26日，第三人提交了证据1的中文译文3页。2014年7月24日，合议组将第三人提交的上述证据1的中文译文随转送文件通知书转送给专利权人。2014年7月28日，专利权人针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书，并提交反证1－24：反证1：国外医学??老年医学分册，1997年11月，第18卷，第6期，第275页，复印件1页；反证2：上海医药，2003年，第24卷，第10期，第466-467页，复印件2页；反证3：中国美容医学，2006年5月，第15卷，第5期，第561-563页，复印件3页；反证4：日本医学介绍，1996年第17卷第5期，第208-209页，复印件2页；反证5：山东医药工业，1989年第8卷第2期，第38-40页，复印件3页；反证6：中国超声医学杂志，2001年，第17卷第4期，第307-308页，复印件2页；反证7：中国基层医药，2005年8月，第12卷，第8期，第1077页，复印件1页；反证8：中国医院药学杂志，1991年，第11卷，第1期，第36页，复印件1页；反证9：北京第二医学院学报，1986年，第7卷，第2期，第146页，复印件1页；反证10：中华心血管病杂志，2006年4月，第34卷，第4期，第295-298页，复印件4页；反证11：山东医药，1997年，第37卷，第9期，第9页，复印件1页；反证12：TheNewEnglandJournalofMedicine，Vol．301，No．11，577-579页，及该文献的中文文摘，复印件5页；反证13：TheNewEnglandJournalofMedicine，Vol．310，No．22，1421-1426页，及该文献的中文文摘，复印件7页；反证14：药学情报通讯，1989年，第7卷，第3期，第59-60页，复印件2页；反证15：中国社区医师，2004年，第16期，第21页，复印件1页；反证16：海南医学院学报，2001，7（1），第61-64页，复印件4页；反证17：中国实用眼科杂志，第17卷（1999）第10期，第582-583页，复印件2页；反证18：中华心血管病杂志，1998年8月，第26卷，第4期，第318-319页，复印件2页；反证19：杭州师范学院学报（自然科学版），第4卷第6期，2005年11月，第441-442页，复印件2页；反证20：河南医药信息，第2卷第1期，1994年1月，第11-12页，复印件2页；反证21：实用心脑肺血管病杂志，2004年10月，第12卷第5期，第316-317页，复印件2页；反证22：解放军预防医学杂志，1994年，第12卷，第6期，第463-465页，复印件3页；反证23：ChinaPharmacist，1999，Vol．2，No．2，第104页，复印件1页；反证24：中华心率失常学杂志，1999年12月，第3卷第4期，第295-296页，复印件2页；同时，专利权人修改了权利要求书，修改后的权利要求书为：“1.结构式1所表示的化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药，结构式1其中，R1代表CH3，C2H5，C3H7，或其它短链的烷基；R2代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R3代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R4代表H；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，草酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5；所述可用阿司匹林治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，I-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症；所述药物为溶液、喷剂、乳液、乳胶或凝胶剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述糖尿病和糖尿病的并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死溃疡、糖尿病肾病。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来治疗人或动物的疼痛，所述疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过溶液、喷剂、乳液、乳胶或凝胶剂型透皮给药，用于治疗痤疮或其他皮肤病。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。6.透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。7.如权利要求6所述的系统，其特征在于所述人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态包括血栓和其他心血管疾病，以及癌症。8.如权利要求6所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。9.如权利要求6或7所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。10.如权利要求6-8之一所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使阿司匹林稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少阿司匹林的副作用。”专利权人认为，（1）证据2未公开将A.E.A.E制成溶液、喷剂、乳液、乳胶或凝胶剂型，并以此剂型的药物治疗所限定的适应症；证据3公开的化合物Edan（乙酰水杨酸二乙氨基乙酯）不是盐，未落入权利要求1所限定的结构式1的范围内，并且证据3未公开将Edan制成透皮给药的剂型，并以此剂型的药物治疗所限定的适应症，因此修改后的权利要求1－10具备专利法第22条第2、3款规定的新颖性和创造性。（2）反证1－24用以佐证口服阿司匹林的治疗用途已经公知，且本领域技术人员根据阿司匹林的公知治疗用途结合本专利说明书公开的给药途径和机理，能够预料到本专利的水溶性阿司匹林前药也能够治疗通常口服阿司匹林所能够治疗的疾病，因此，权利要求1－10符合专利法第26条第4款以及《专利法实施细则》第二十条第一款的规定。2014年8月7日，合议组将专利权人提交的上述文件随转送文件通知书转送给第三人。2014年9月19日，第三人再次提交意见陈述书，并针对专利权人提交的上述修改文本补充了无效宣告理由，第三人认为：（1）证据2公开了一种软膏，其含有乙酰水杨酸N-二乙基氨基乙酯盐酸盐，所述软膏具有镇痛、消炎、退热效果（第247页第13行），还给出了其通过经皮途径给药后的全部水杨酸盐血浓度（第249页上表），权利要求6相对于证据2不具备《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性。（2）权利要求1－10相对于证据1和公知常识、证据2的结合；证据2与公知常识、证据1的结合；证据3与证据2、证据1、公知常识的结合不具备创造性。（3）权利要求1－10不符合《专利法实施细则》第二十条第一款的规定。（4）权利要求1－10不符合专利法第26条第4款的规定。2014年10月8日，本案合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2014年11月26日举行口头审理，同时将第三人于2014年9月19日补充的意见陈述书随转送文件通知书转送给专利权人。2014年11月24日，专利权人提交意见陈述书和再次修改的权利要求书，其中在前次修改文本的基础上，进一步删除权利要求1、3－5中R1为“其它短链的烷基”、R2为“芳基”、R3为“芳基”、A-代表“其它负离子”、n为0；删除权利要求1、3中的“其它炎症”、权利要求4中的“其它皮肤病”以及权利要求7中的“其他心血管疾病”。专利权人认为，本次合并式修改是针对第三人于2014年9月19日增加的无效理由而进行的。2014年11月26日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项：（1）合议组当庭将专利权人于2014年11月24日提交的意见陈述书和修改文本转送第三人，第三人表示没有异议。合议组当庭宣布，由于上述文本不符合审查指南关于无效宣告程序中修改方式的规定，不予接受，本次口头审理以专利权人于2014年07月28日提交的文本为基础进行。（2）第三人当庭确定其无效宣告的理由为权利要求6相对于证据2不符合《专利法》第二十二条第二款有关新颖性的规定；权利要求1－10不符合《专利法》第二十二条第三款有关创造性的规定，证据结合方式为证据1结合公知常识、证据2；证据2结合公知常识、证据1；证据3结合证据2、证据1、公知常识；权利要求1－10不符合《专利法实施细则》第二十条第一款的规定，放弃涉及专利法第26条第4款的理由。专利权人认为，权利要求6－10没有修改，因此证据1与公知常识、证据2的结合方式不应予以接受。合议组当庭宣布，证据1结合公知常识、证据2的创造性评价方式超出了提出无效宣告请求之日起一个月的期限，不在本案中进行审理。（3）专利权人表示未收到合议组于2014年7月24日转发的证据1的中文译文，合议组当庭将其转送专利权人，要求专利权人陈述意见并告知合议组将于庭后核实邮路问题。专利权人认可证据1－3的真实性、合法性、关联性以及中文译文的准确性。第三人认为，反证12和13分别包含了外文文献及其中文文摘，所述中文文摘与外文文献的原文不能对应。专利权人表示放弃反证12和13的外文部分，仅使用中文文摘作为证据。第三人据此认可反证1－24的真实性、合法性、关联性。第三人当庭提交证据4：经皮给药新剂型，郑俊民主编，人民卫生出版社，1997年12月第1版，出版信息页、序、第3－6页，复印件6页，同时出示了该证据原件，认为其中公开了透皮给药系统，第5页公开了软膏是一种经皮给药的剂型，其作为公知常识性证据以证明权利要求6不具备新颖性。核实原件后，专利权人认可证据4的真实性。（4）专利权人主张，反证1－24用于证明本专利说明书中列举的阿司匹林的适应症是本领域已知的。口头审理结束后，第三人于2014年12月1日提交了意见陈述书，其中强调了口头审理中的主要观点。专利权人于2014年12月2日提交了意见陈述书和以下反证（编号续前）：反证25：药剂学，张强、武凤兰主编，北京大学医学出版社，2005年01月第1版，封面、出版信息页、目录第1－4页、第92－101页，复印件16页；此外，专利权人同时提交了修改后的权利要求书，其中在2014年07月28日提交的权利要求修改文本的基础上，删除权利要求1和4中的“乳胶”和“凝胶”剂型，并将权利要求1中“A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-”修改为“A代表Cl，Br，F，I，AcO”。修改涉及的权利要求1、4如下：“1.结构式1所表示的化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药，结构式1其中，R1代表CH3，C2H5，C3H7，或其它短链的烷基；R2代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R3代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R4代表H；X代表O，S或NH；A代表Cl，Br，F，I，AcO，乙酰水杨酸根，草酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5；所述可用阿司匹林治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，I-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症；所述药物为溶液、喷剂、或乳液剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。……4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物通过溶液、喷剂、或乳液剂型透皮给药，用于治疗痤疮或其他皮肤病。”除了强调口头审理中的主要观点之外，专利权人进一步认为，权利要求1与证据1的区别在于独立权利要求1限定的剂型是透皮给药的溶液、喷剂或乳液，而证据1公开的是可注射溶液，由于可注射溶液和透皮溶液的不同特点和性质（参见反证25），权利要求1的活性药物的至少一种可注射溶液（非质子性溶液）不能用于透皮给药，说明并不是所有的可注射溶液均可用于透皮给药。2014年12月3日，专利权人再次提交了修改后的权利要求书，其中在前次文本的基础上，进一步删除权利要求1中R4定义中的NH，同时将权利要求1中的“A代表Cl，Br，F，I，AcO”修改为“A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO”。三、诉讼过程中，原告泰飞尔公司、于崇曦提交了《经皮给药制剂》、无效证据2及译文、实验报告及其附件等证据材料，以证明本专利符合《专利法》的相关规定。庭审过程中，原告明确认可其在诉讼过程中对于区别技术特征的陈述与被诉决定中其对于区别技术特征的陈述实质相同。上述事实，有被诉决定、车邦公司和威威公司分别提交的对比文件、当事人陈述、当事人提供的证据材料等在案佐证。本院认为：结合各方当事人诉辩主张，本案争议焦点在于本专利是否符合《专利法》第二十二条第二款和第二十二条第三款的规定。一、本专利权利是否符合《专利法》第二十二条第二款的规定《专利法》第二十二条第二款规定，新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。权利要求6要求保护一种透皮应用系统，其含有结构式1的化合物或含该化合物的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。证据2没有公开A.E.A.E.软膏具有药效活性，该软膏不能构成一种能够治疗的透皮应用系统。因此，证据2没有公开权利要求6中的一种“透皮应用系统”，其“可以用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态”的技术特征。因此，权利要求6相对于证据2具备新颖性。被诉决定认定事实有误，本院予以纠正。二、本专利是否符合《专利法》第二十二条第三款的规定《专利法》第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。本专利背景技术所揭示的技术问题是，阿司匹林对胃肠道有较为强烈的刺激作用。口服阿司匹林后，由于溶解度小，药物会在胃肠道中长期停留，损伤胃黏膜，从而导致胃炎、胃溃疡和胃及十二指肠出血等副作用。因此，胃肠道副作用成为了阿司匹林口服给药时最为困扰患者的问题，也由此成为业界长期关注和致力研究的焦点问题。为解决该问题，本案专利将一种阿司匹林的前药通过溶液、喷剂或乳剂形式透皮给药，实现了母药阿司匹林的经皮有效治疗目的，同时避免了口服阿司匹林时必然会产生的胃肠道刺激副作用，解决了业界长期未能解决的问题。权利要求1要求保护结构式1的化合物用于制备治疗人或动物中任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药，所述药物为溶液、喷剂、或乳液剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。证据2研究对象是乙酰水杨酸（阿司匹林）的两种衍生物A.E.A.E.（乙酰水杨酸N-二乙酰氨基盐酸盐）和乙酰水杨酸酐的药效活性，目的是通过将阿司匹林和两种衍生物对比，从而明确两种衍生物的药理学属性。证据2虽然进行了A.E.A.E.软膏经皮给药吸收效果的研究，但并未将其视作能够实现药效活性或治疗效果的有效给药途径。证据2没有公开上述“溶液、喷剂、或乳液剂型”为可以起到治疗疾病作用的有效给药剂型。证据2既没有公开权利要求1中限定的具体剂型溶液、喷剂、或乳液，也没有公开A.E.A.E.透皮给药具有药效活性。较之证据2，权利要求1实际解决的技术问题是，提供一种A.E.A.E.的新剂型，该剂型可以更好地吸收并能治疗人或动物的用阿司匹林可治疗的状态。证据2研究了A.E.A.E.以及阿司匹林（即乙酰水杨酸）、乙酰水杨酸酐消化道给药的药效活性。结果显示，A.E.A.E.“在兔身上具有最显著的退热效果，具有与另两种水杨酸衍生物几乎相同的镇痛属性，但是在大鼠身上的消炎效果非常微弱。”因此，证据2最多教导了可将A.E.A.E.制成消化道给药剂型用于治疗，但并未教导可以将A.E.A.E.制成透皮给药剂型，更未提及使用溶液、喷剂或乳液剂型。因此，提供一种新剂型以获得更好的吸收和治疗效果，对本领域技术人员而言，现有技术并未给出将上述区别特征应用于证据2软膏从而获得权利要求1限定的技术方案的启示和动机。权利要求1相对于证据2和公知常识的结合实非显而易见。证据2中用于涂覆于兔子腹部的软膏用量多达5g，但随后达到的全部水杨酸盐血浓度仅有89mg/L。而消化道给药兔子后的相应血浓度超出500mg/L。证据2在后续药物活性研究中仅采用消化道给药，对经皮给药未做任何研究。此外，证据2中89mg/L的浓度是在使用5g软膏涂覆兔子整个腹部4个小时后获得的。鉴于成人比兔子重约二十倍，这就意味着，如果想在人体中取得同样的血药浓度，每次使用的软膏用量将远远高于5g，需要涂覆的面积也远远大于兔子腹部面积。同时，阿司匹林的经皮制剂研究历史可以进一步确认，证据2公开的内容并没有使本领域技术人员认为A.E.A.E.软膏具有药物活性，并没有给出A.E.A.E.软膏经皮给药具有药效活性的教导。第三人当庭提交了一份证据材料以证明证据2中的A.E.A.E.软膏具有药效活性。证据2的89mg/L浓度是使用兔子模型测定的血药浓度。而该新证据材料从文章名称和文章最后的“小结”部分可知，作者进行的是临床研究，即，该新证据材料的研究对象和所称的血药浓度都是指人体。为此，该证据材料与证据2研究对象完全不同，不能证明证据2兔子中的89mg/L具有药效活性。在没有证据表明人体与兔子的受体敏感度相同或类似的情况下，显然不能使用人体的阿司匹林血药有效浓度来证明证据2中兔子的血药浓度89mg/L也具有治疗效果。根据本案专利说明书的记载，权利要求1的透皮剂型实现了显著提高的透皮吸收。其中，式I化合物的一种，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐“在人体皮肤中扩散速度比乙酰水杨酸本身快~400倍”；体内实验进一步显示，“这些前药可以很容易，快速地将有效血浆浓度的阿司匹林给入宿主中”，同时也显示出比口服阿司匹林更好的镇痛、消炎、退热的药效活性。这些记载也表明，权利要求1所限定的透皮剂型，相对于证据2，特别是其中的软膏剂型，取得了显著改善的有益效果。具体来说，证据2内容表明A.E.A.E消化道给药活性显然远远好于其软膏给药效果，而本案专利的透皮剂型，特别是溶液和喷剂的药效活性比证据2的A.E.A.E.消化道给药（即口服）活性还要好，由此可知，本案专利的透皮剂型的药效活性远远好于证据2提及的A.E.A.E.软膏的活性效果。本案专利权利要求1相对于现有技术非显而易见，且取得了显著的有益效果，具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。基于同样的理由，其从属权利要求2-10也具备创造性。综上，被告专利复审委员会作出的第24861号决定适用法律错误、审查程序违法，本院应予撤销。据此，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条（一）、（二）项之规定，本院判决如下：一、撤销中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第24861号无效宣告请求审查决定；二、中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会于本判决生效后针对张海涛就第200680055301.8号发明专利提起的无效宣告请求重新作出审查决定。案件受理费人民币一百元，由被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担（于本判决生效后七日内交纳）。审 判 长  侯占恒审 判 员  宋旭东人民陪审员  高 睿二〇一八年三月二十五日法官 助理  张 迁书 记 员  王 爽