中华人民共和国北京市高级人民法院行 政 判 决 书(2019)京行终1132号上诉人（原审原告）：诺沃挪第克公司，住所地丹麦王国。法定代表人：拉斯??巴尔则??尼尔森，医学专利I部副总裁。委托诉讼代理人：郭煜，北京金杜律师事务所专利代理人。委托诉讼代理人：邰红，北京金杜律师事务所专利代理人。被上诉人（原审被告）：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：魏聪，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原审第三人：杭州九源基因工程有限公司，住所地中华人民共和国浙江省杭州经济技术开发区。法定代表人：李邦良，董事长。委托诉讼代理人：赵步真，上海市海华永泰律师事务所律师。委托诉讼代理人：徐飞虎，杭州九源基因工程有限公司职员，住中华人民共和国浙江省杭州市。上诉人诺沃挪第克公司与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）、原审第三人杭州九源基因工程有限公司（简称九源公司）因发明专利权无效宣告请求行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称原审法院）（2016）京73行初3060号行政判决，向本院提出上诉。本院于2019年2月12日受理后，依法组成合议庭，并于2019年9月19日公开开庭审理了本案，诺沃挪第克公司的委托诉讼代理人郭煜、邰红，国家知识产权局的委托诉讼代理人魏聪、刘洪尊，九源公司的委托诉讼代理人赵步真、徐飞虎到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。原审法院经审理查明：本专利是专利号为200480034152.8、名称为“对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂”的发明专利，申请日为2004年11月18日，授权公告日为2015年2月25日，专利权人为诺沃挪第克公司。本专利授权公告时的权利要求1为：“1.包括Arg34，Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和丙二醇的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml至100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，且其中所述制剂具有7.0至10.0的pH。”针对本专利，九源公司于2015年3月31日向原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）提出了无效宣告请求，认为本专利权利要求1-18不符合2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求全部无效。九源公司同时提交了如下附件：附件1：公开号为WO03002136A2的国际申请公开文本，公开日为2003年9月1日，复印件共50页；附件2：公开号为WO9522560A1的国际申请公开文本，公开日为1995年8月24日，复印件共54页；附件3：附件1和2的部分中文译文14页；附件4：本专利在中国的分案申请200480034152.8的驳回决定，复印件共8页。2015年6月3日，专利复审委员会受理上述无效宣告请求进行审查。2015年7月17日，诺沃挪第克公司提交了意见陈述及如下附件：附件1’：公开号为WO03002136A2的国际申请公开文本（即附件1）的部分中文译文，共9页；附件2’：公开号为WO9522560A1的国际申请公开文本（即附件2）的部分中文译文，共9页；附件3’：发明人之一DortheKotEngelund的声明复印件2页及其中文译文3页；以及其个人简介7页及其中文译文5页；相关实验报告NNC90-1170复印件9页及其中文译文9页（统称为反证1）。2015年8月31日，专利复审委员会进行口头审理，并明确附件1及其部分中文译文附件1’作为证据1使用，附件2及其部分中文译文附件2’作为证据2使用。其中，证据1公开了一类能够稳定贮存的包含GLP-1化合物和缓冲体系的药物制剂，其中GLP-1化合物的浓度可为0.1mg/ml-100mg/ml，制剂pH可为7.0-10，所述GLP-1化合物优选为利拉鲁肽（即Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)）。证据1实施例6还具体公开了一种利拉鲁肽制剂，其中含有3mg/ml的利拉鲁肽、16mg/ml的丙三醇、7mg/ml的苯酚、磷酸氢二钠缓冲液，pH为8.4。九源公司在口头审理时补充提交了以下公知常识性证据：证据3：国家药典委员会编，《中华人民共和国药典》2000版二部临床用药须知，化学工业出版社，2001年4月，封面、出版信息页及正文第378-381页，复印件共6页；证据4：国家药典委员会编，《中华人民共和国药典》2000年版二部，化学工业出版社，2000年1月，封面、出版信息页及正文第94页，复印件共3页；证据5：毕殿洲主编，《药剂学》，普通高等教育“九五”国家级重点教材，第四版，人民卫生出版社，2002年7月，封面、出版信息页及正文第198-199、240页，复印件共5页；证据6：罗明生、高天惠主编，《药剂辅料大全》，第一版，四川科学技术出版社，1995年1月，封面、出版信息页及正文第18-19、46-48、63-68、300-302页，复印件共16页。诺沃挪第克公司的证人出席了口头审理，并确认证据1实施例6的利拉鲁肽制剂没有观察到结晶现象，是在准备大量生产时才发现甘露醇引起沉积的问题。该证人还确认，证据1中实施例1的甘露醇制剂能够稳定保存12周，对本领域技术人员而言是可接受的稳定制剂；在证据1的发明研究过程中，仅做了关于甘露醇和甘油的相关实验，未对其他等渗剂进行实验；注射笔和针头是分开放置的；附件3’中针对甘油制剂和丙二醇制剂的实验是在不同时间进行的。2015年11月6日，专利复审委员会作出第27508号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定）。被诉决定针对本专利2015年2月25日授权公告的文本，适用2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）进行审查。专利复审委员会经审查认为，本专利相对于证据1不具备创造性，故宣告本专利全部无效。诺沃挪第克公司不服被诉决定，向原审法院提起诉讼。在原审庭审审理过程中，诺沃挪第克公司明确本案的争议焦点为创造性问题，具体又体现为本专利权利要求1实际解决技术问题的确定以及现有技术中是否给出了相关技术启示。对于权利要求1要解决的技术问题，诺沃挪第克公司进一步明确包括三个方面：（一）避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴；（二）避免沉积和阻塞；（三）改善制剂的物理化学稳定性。原审法院认为：一、关于本专利权利要求1实际解决的技术问题本案中，关于诺沃挪第克公司关于技术问题的相关主张，原审法院分别评述如下：（一）关于避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴首先，本专利说明书中并未记载发明要解决避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴的技术问题。根据说明书的记载，现有技术中在以甘露醇为等渗剂生产肽制剂过程中，容易因为形成结晶而导致产生沉积物并阻塞注射装置。为解决该问题，需要找到合适的甘露醇的替代等渗剂，这是本专利发明的起点和立足点。在说明书实施例1表3的阻塞试验中，虽然包含了“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”的内容，但正如该试验名称所示，其是为了测试不同等渗剂在一定时间内产生阻塞的情况，以进一步结合点滴试验和模拟装填实验，筛选出合适的甘露醇的替代候选物。其次，虽然说明书实施例1表3显示丙二醇形成的“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”均为0，甘油则分别为1和3，但说明书也明确载明“图3中显示了没有阻塞针的甘油”。同时，根据表3数据可知，木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、PEG400相比甘油形成了更多的液滴，但这并不妨碍本专利说明书中得出“甘油、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、甘氨酸、丙二醇和PEG400，对于点滴试验、针的阻塞和模拟装填，发现它们作为肽制剂中甘露醇的替代候选物具有合适的特性”的结论，从而也说明了本专利并不追求液滴数量为0的技术效果，形成少量的液滴显然在可接受的范围之内。而且，表3试验也主要是为了排除不合适的等渗剂，例如肌醇和麦芽糖，并不是要筛选出最优的等渗剂。最后，“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”与针头是否重复使用之间没有直接关系。诺沃挪第克公司主张因为需要重复使用针头，所以要避免针尖形成液滴，以防针头堵塞、浪费漏液、剂量不准等问题。但从诺沃挪第克公司提交的与重复使用注射针和注射器相关的证据可知，通常是在注射器的针头变钝、变弯，或者接触到皮肤以外的表面，或者被污染时，其才应该被丢弃，并无任何证据提及当针尖上形成液滴时就需要更换针头，也即注射器针头重复使用与否与针尖上形成液滴间并无直接联系。而且，从诺沃挪第克公司生产的利拉鲁肽注射笔的说明书内容也能得知，针尖上形成液滴属于使用过程中的正常现象，不会影响到所注射药物的剂量。综合以上内容可以看出，“避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴”从始至终都不是本专利真正关注的技术问题。而且在客观上，包括本案中最接近的现有技术在内的现有技术中，并不存在这方面的技术缺陷或需求，从而也就不存在为了克服该缺陷的技术问题。因此，“避免形成针尖液滴和针上凝胶样液滴”不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题，诺沃挪第克公司的相关主张不能成立，不予支持。（二）关于避免沉积和阻塞根据说明书的记载可知，本专利是为了解决现有技术中因等渗剂甘露醇结晶而导致的生产设备沉积和注射装置阻塞的问题。说明书也载明，含有一定浓度丙二醇的肽制剂呈现出在生产设备中减少的沉积物和注射装置中减少的阻塞。但本专利说明书中记载的避免沉积和阻塞是相对于现有技术中采用甘露醇作为等渗剂时所要解决的技术问题。然而，当最接近的现有技术为证据1实施例6时，本专利权利要求1与其之间的区别就仅在于，前者使用丙二醇为等渗剂，而后者使用丙三醇为等渗剂。根据证据1实施例6的内容可知，以丙三醇为等渗剂的利拉鲁肽制剂具有良好的物理稳定性，能够长期稳定贮存，且诺沃挪第克公司证人在本案口头审理时亦进一步确认，未观察到该制剂出现结晶现象。同时本领域技术人员公知，丙三醇与丙二醇属于结构相似的多羟基醇，二者在理化性质上相近，在医药领域也存在相互替换使用的情况，且证据1中也已明确指出，其利拉鲁肽制剂还可包含等渗剂，该等渗剂可以是多羟基醇，例如丙二醇、丙三醇等。因此，在无明显相反证据的情况下，本领域通常会认为在将利拉鲁肽制剂中的等渗剂由丙三醇替换为丙二醇后，二者所能达到的技术效果也是相似的，不会有明显差异，这从本专利说明书实施例1中有关沉积和阻塞的试验结果也能得到佐证。基于以上内容，权利要求1相对于证据1实施例6在等渗剂选择方面的区别所能达到的技术效果不应包括避免沉积和阻塞，相应地，“避免沉积和阻塞”也不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题。诺沃挪第克公司的相关主张不能成立，不予支持。（三）关于改善物理化学稳定性首先，本专利说明书中仅载明选择丙二醇作为等渗剂时，对利拉鲁肽制剂的物理和化学稳定性没有影响，但并未记载以丙二醇为等渗剂的利拉鲁肽制剂在物理化学稳定性方面的任何信息，也未涉及将丙二醇与其他等渗剂进行比较所得的任何效果数据。在此情况下，诺沃挪第克公司所声称的技术效果无法从本专利说明书中得到确认，从而也不能以此作为确定发明实际解决技术问题的基础。尽管诺沃挪第克公司提交了反证1的补充试验数据，意欲证明本专利在将丙三醇替换为丙二醇后，在物理化学稳定性方面取得了预料不到的技术效果，但补充试验数据所欲证明的事实不应超出原申请文件记载的范围。如前所述，由于说明书中并未记载有关肽制剂物理化学稳定性的任何效果或信息，故反证1的补充试验数据同样不能用以确定发明实际解决的技术问题。其次，根据证据1实施例6公开的内容可知，当选择丙三醇作为等渗剂时，利拉鲁肽制剂在5℃可以保持物理稳定超过15个月，在25℃和37℃时可以保持物理稳定超过12周。对此，诺沃挪第克公司证人在本案口头审理时也确认，能够稳定保存12周即属于本领域可接受的稳定制剂。由此可见，证据1实施例6作为最接近的现有技术，已经实现了利拉鲁肽制剂物理稳定的技术效果，解决了基于该技术效果所确定的技术问题。综合以上内容，“改善物理化学稳定性”也不是本案中基于最接近的现有技术所重新确定的发明实际解决的技术问题，诺沃挪第克公司的相关主张不能成立，不予支持。二、关于本专利权利要求1相对于证据1是否显而易见基于以上论述，对于本专利权利要求1与证据1实施例6之间在等渗剂选择上的区别，其实际解决的技术问题是：提供一种效果相当的利拉鲁肽制剂的替代制剂。如前所述，证据1中已经载明，其所使用的等渗剂可以是多羟基醇，例如丙二醇、甘油（即丙三醇）等。本领域技术人员公知，丙二醇、甘油均为常见的可满足肽制剂配置要求的等渗剂，且二者在理化性质上相近，故在证据1已经明确指出丙二醇、甘油均可作为利拉鲁肽制剂中等渗剂的情况下，本领域技术人员基于其所具备的知识和能力，在证据1公开的可选等渗剂范围内选择丙二醇来替代证据1实施例6中的丙三醇，从而获得权利要求1所述的利拉鲁肽制剂，并不需要付出创造性劳动，这种对等渗剂的替换是显而易见的。另外，由于反证1补充试验数据所欲证明的相关效果并未记载在本专利的原申请文件中，故对于诺沃挪第克公司有关反证1可以证明本专利取得了预料不到技术效果的主张，不予支持。因此，被诉决定有关本专利权利要求1相对于证据1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款规定的认定正确。诺沃挪第克公司的相关主张不能成立，不予支持。据此，原审法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决驳回诺沃挪第克公司的诉讼请求。诺沃挪第克公司不服原审判决并向本院提起上诉，请求撤销被诉决定及原审判决。其主要上诉理由为：一、本专利与证据1所要解决的技术问题完全不同。证据1所要解决的技术问题是降低利拉鲁肽本身结构上的不稳定性。而本专利所要解决的技术问题是提供一种对于生产、注射装置中使用具有最佳性能、且具有良好物理化学稳定性的利拉鲁肽制剂，其能够实现下述技术效果：（i）避免针尖上的液滴和凝胶样液滴；（ii）避免沉积和阻塞；（iii）对于包含利拉鲁肽的制剂的物理和化学稳定性没有不利影响。简而言之，本专利所要解决的技术问题是选择合适的等渗剂，避免等渗剂导致的针头漏液、针头堵塞/设备沉积以及对于制剂中利拉鲁肽的物理稳定性和化学稳定性没有不利影响。对于这些技术问题，证据1中没有任何记载或公开。二、本领域技术人员基于证据1的技术问题，根本无法想到本专利的技术问题。在本专利之前，本领域技术人员根据证据1的内容，在制备利拉鲁肽药物制剂时，根本不会意识到注射剂会在生产设备和注射装置上出现问题，对于未知问题的解决方案不可能是显而易见的。审查实践中也认可“如果技术问题是现有技术尚未认识到的，超出了本领域技术人员的能力或水平，则发明具有创造性”。三、即使考虑证据1的教导，本领域技术人员也无法想到本专利的技术方案。首先，如前所述，被诉决定和一审判决对于技术问题的认定明显存在错误。其次，证据1实施例6公开了一种药物制剂，其除了利拉鲁肽、丙三醇（等渗剂）以外，还含有磷酸氢二钠（缓冲液）、苯酚（防腐剂）等。因此，即使本领域技术人员出于某种原因，意欲对证据1实施例6的药物制剂进行改进的话，其完全可能对利拉鲁肽、缓冲液、防腐剂多个方面进行改变。例如替换为证据1说明书中记载的其他GLP-1成分、证据1说明书第17页20-33行记载的其他缓冲液（例如磷酸二氢钠、磷酸钠）、证据1说明书第18页16-32行记载的其他防腐剂（例如常用的羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯）。也就是说，即使再退一步，本领域技术人员希望对证据1中的药物制剂进行改进，证据1根本没有给予本领域技术人员任何技术启示或教导，应该替换等渗剂来解决沉积和阻塞的问题。另外，对于等渗剂而言，证据1说明书第18页第33行-第19页第9行记载了多达17种等渗剂，特别是其中明确记载了“本专利所使用的优选等渗试剂是甘露醇或甘油。”显然，证据1明确教导的是“甘露醇和甘油是优选的等渗剂”，而且其实施例中，作为等渗剂也仅使用了甘露醇和甘油。从而，根据证据1的内容，本领域技术人员没有动机选择证据1中的非优选技术方案（例如，丙二醇）。因此证据1明显存在与本专利相反的技术教导。再次，即使本领域技术人员希望对等渗剂进行改进，但是，如前所述，证据1根本没有从避免沉积和阻塞的角度对等渗剂进行考察。证据1也没有任何教导或启示，用何种物质作为等渗剂的药物制剂能够避免沉积和阻塞。实际上，基于本专利的发现，证据1中提及或推荐的很多等渗剂都会引起沉积和阻塞的问题。例如，证据1中记载的可以作为等渗剂使用的甘露醇、麦芽糖存在阻塞针头的问题，甘露醇、甘氨酸存在形成大量针上沉积物的问题等（本专利说明书表3）。显然，证据1对于如何选择等渗剂也没有给出任何技术启示或教导。因此，即使考虑证据1的内容，本领域技术人员意欲对其中实施例6的药物制剂进行改进，其也不知道为何要进行改进，更不知道对何种组分进行改进，即使他决定改变等渗剂，但他也不知道如何对等渗剂进行筛选。四、诺沃挪第克公司提交的补充数据显示，具有更高浓度利拉鲁肽的丙二醇制剂的物理稳定性和化学稳定性高于甘油制剂，足以证明丙二醇可以带来更好的物理和化学稳定性，能够实现预料不到的技术效果。国家知识产权局及九源公司服从原审判决。本院另查一，被诉决定理由为：1.法律适用本专利申请日为2004年11月18日，属于在2009年10月01日前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，适用2000年08月25日第二次修正的专利法。2.审查基础由于无效宣告请求审理过程中，诺沃挪第克公司未修改申请文件，因此被诉决定所针对的文本是2015年02月25日授权公告的文本。3.无效的理由和范围基于无效宣告请求书以及口头审理中双方当事人的确认，明确本案审查的无效理由和范围是：权利要求1-18相对于证据1、以及证据1与证据2的组合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。4.证据认定（1）关于九源公司提交的证据证据1和2是申请日之前公开的专利申请公开文本，诺沃挪第克公司对其真实性、合法性、公开性均无异议，且当事人双方一致商定，将诺沃挪第克公司所提供的附件1’和2’分别作为证据1和2的部分中文译文使用，对此予以确认。诺沃挪第克公司对以上证据的关联性有异议。对此，本专利请求保护包含利拉鲁肽和丙二醇的药物制剂，证据1涉及包含利拉鲁肽和等渗剂的药物制剂，与本专利的技术领域相同、技术方案相关；证据2公开了丙二醇能够提高睫状神经营养因子（CNTF）的稳定性，其中丙二醇即为本专利制剂所采用的等渗剂，可见证据1和2与本案均具备关联性。证据3-6是九源公司当庭提交的公知常识性证据，诺沃挪第克公司对其真实性、合法性、关联性、公开性以及作为公知常识性证据的资格均无异议，予以确认。（2）关于诺沃挪第克公司提交的反证附件3’为证人DortheKotEngelund的声明及附带的相关试验数据，证人出庭接受了质证，诺沃挪第克公司当庭提交了该附件中试验数据的公证认证材料，九源公司对其公证认证材料的形式予以认可，并认可所述声明和试验是由DortheKotEngelund本人及其所带领的团队作出的，但对其中试验数据的真实性和公开性有异议。对此，对于真实性，诺沃挪第克公司当庭提供了公证书以及中国驻丹麦大使馆出具的认证文件，所述公证认证文件形式规范，能够证明该附件中试验记录文件由DortheKotEngelund签署，无明显修改和添加的内容，并且DortheKotEngelund本人出庭就有关试验内容接受了质证，在无直接证据证明所述试验结果存伪的情况下，对于该附件的真实性予以认可。对于公开性，虽然所述报告上标注有“仅供内部使用”，但由于该试验数据是为证明本专利的技术方案与九源公司所提供的最接近的现有技术方案相比具有更好的效果，属于为证明创造性所补充的对比试验数据，并无规定要求其应属于申请日前公开的现有技术；另外，诺沃挪第克公司也未要求将相关数据补入说明书，不属于《审查指南》规定的“不能允许的增加内容的修改”的情形，因此，对于九源公司提出的因该附件未在申请日前公开及属于“不允许的增加”而不应予以接受的主张，不予支持。由此，专利复审委员会将附件3’作为反证1予以考虑。5.专利法第二十二条第三款（1）本专利虽然相对于现有技术中采用甘露醇作等渗剂的技术方案而言解决了设备沉积和注射装置阻塞的问题，但其相对于采用甘油作等渗剂的最接近现有技术——证据1的实施例6而言，在降低沉积和阻塞方面的效果并未有所改善；同时，正如所属领域技术人员所知，作为多肽注射液中最常用的溶媒和等渗剂之一，甘油在制剂稳定性、防腐性能及毒性方面足以满足配置肽制剂的要求，且本专利申请文件中也并未记载任何涉及丙二醇与甘油相应效果的比较信息，可见本专利相对于证据1而言在上述方面的效果亦未改善。因此，基于等渗剂由甘油替换为丙二醇的区别技术特征，权利要求1所要解决的技术问题实质上是提供了一种与证据1所述利拉鲁肽制剂效果相似的替代制剂。由于丙二醇和甘油同属于本领域最常用的等渗剂种类，且为理化性质较为相近的多羟基醇，在证据1明确给出了丙二醇和甘油均可作为利拉鲁肽制剂中的等渗剂相互替代的逻辑指引的情况下，所属领域技术人员通过其逻辑分析、推理和有限的试验，很容易从证据1公开的可选等渗剂中选择丙二醇来替代证据1优选实施方式中的甘油，从而获得如权利要求1所述的一种可替代的利拉鲁肽制剂的技术方案。因此，在证据1的基础上进行等渗剂的简单替换对所属领域技术人员而言是显而易见的。同时，如前所述，基于本专利说明书的记载以及所属领域技术人员的常识可知，将利拉鲁肽制剂中的甘油替换为丙二醇，其在防止装填设备上形成沉积物、注射装置阻塞、针尖上形成液滴、注射阻力等方面的效果均未出现显著变化，在这些方面并未获得预料不到的技术效果。另外，诺沃挪第克公司欲利用反证1中的补充试验数据，证明采用丙二醇作等渗剂的肽制剂具有预料不到的物理化学稳定性。对此，首先，补充试验数据所待证明的事实不应超出原申请文件记载的范围，本专利说明书中仅提到丙二醇对制剂的稳定性没有影响，既未涉及任何将丙二醇与其它候选等渗剂的相关效果进行比较的信息，也未验证肽制剂的稳定性，甚至没有明确记载检测肽制剂稳定性的试验对象、方法和条件，导致所属领域技术人员无法通过原申请文件的记载确认该肽制剂具有预料不到的稳定性效果，同时亦无法利用原申请文件记载的信息进行有效验证，可见本专利申请文件中并不存在强调相应预料不到技术效果的事实基础。因此，该补充试验数据不应作为主张本专利专利权的基础。其次，反证1所述对比试验中的检测方法、设备和参数等条件记载不明确，对比试验的具体条件（例如，丙二醇和甘油两种肽制剂中的利拉鲁肽浓度、药物辅料浓度等）均有所不同，同时作为该反证相关试验人的证人在出庭作证时确认“两种肽制剂的相关试验数据亦非同期获得”，导致对比试验数据的可比性较差，无法确认等渗剂种类的选择必然引起肽制剂稳定性的差异，可见反证1记载的试验数据并不足以支持诺沃挪第克公司有关本专利存在预料不到技术效果的主张。同时，如前所述，证据1记载的试验结果表明，以甘油作为等渗剂的利拉鲁肽制剂在5℃下可以稳定存放超过15个月，在25℃和37℃下可以稳定存放超过12周，证人亦在作证时确认稳定保存12周即可认为属于可接受的稳定制剂；并且证据1明确给出了可用丙二醇取代甘油作为等渗剂的技术启示，且丙二醇和甘油在理化性质上非常接近，都是本领域的常规等渗剂，因而在证据1已证明甘油制剂可以长期稳定保存的情况下，将甘油替换为丙二醇后的制剂在理化性质上能够长期保持稳定是所属领域技术人员可以预期的，况且从反证1的试验数据可见，在37℃下保存8周或12周后含甘油的制剂和含丙二醇的制剂均具有较高的物理和化学稳定性，与证据1给出的教导完全一致。因此，综合考虑现有技术证据1、反证1中的补充试验数据，并结合证人证言，无法确认丙二醇作等渗剂在保持利拉鲁肽制剂稳定性方面相对于甘油而言获得了任何预料不到的技术效果。综上，权利要求1相对于证据1而言不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。（2）权利要求2-10的附加技术特征已被证据1公开，并且给出了可对本专利的肽制剂在所述范围内进行调整的技术启示。另外，权利要求11的附加技术特征所述的甘氨酰甘氨酸、L-组氨酸、Hepes、N-二甘氨酸（bicine）和磷酸二钠二水合物都是本领域常规的缓冲剂类型，本领域公知其能够抵抗外来酸碱的加入或水的稀释对pH的改变，保持溶液pH的相对稳定。可见，在此基础上，所属领域技术人员能够想到将制剂在丙二醇浓度范围、pH范围、防腐剂浓度范围以及缓冲剂类型等方面进行调整，得到权利要求2-11所述技术方案。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-11也不具备创造性。（3）权利要求12与证据1的区别仍在于，使用的等渗剂为丙二醇，而不是甘油。如前所述，由于权利要求1-11所述的以丙二醇作等渗剂的药物制剂相对于证据1而言是显而易见的，在此基础上，请求保护权利要求1-11所述制剂制备方法的权利要求12对于所属领域技术人员而言也是显而易见的，不具备创造性。（4）权利要求13-18对权利要求12作了进一步限定，具体限定了制剂中丙二醇的浓度以及制剂的pH范围。基于权利要求2-7类似的理由，在引用的权利要求12不具备创造性的情况下，权利要求13-18的技术方案对于所属领域技术人员来说也是显而易见的，不具备创造性。鉴于本专利权利要求1-18相对于证据1而言不具备创造性，应予以全部无效，被诉决定不再对九源公司提出的其他无效理由和证据予以评述。另查二，本专利说明书的记载，本发明为了克服现有技术中因等渗剂甘露醇结晶导致的肽制剂生产和使用过程中出现的生产设备沉积和注射装置阻塞的缺陷，对含多种候选等渗剂的肽制剂分别进行试验，筛选得到包括甘油及丙二醇在内的多种等渗剂替代候选物，明确以上等渗剂在防止装填设备上形成沉积、注射装置阻塞、针尖上形成液滴及注射阻力等方面均“具有合适的特性”，仅基于肽制剂稳定性、防腐性能及毒性的考虑，才进一步选择了丙二醇作等渗剂，但既未记载测定上述性能的方式，更未记载与其它候选物进行比较的信息。另查三，证据1公开了一类能够稳定贮存的包含GLP-1化合物和缓冲体系的药物制剂，其中GLP-1化合物的浓度可为0.1mg/ml-100mg/ml，制剂pH可为7.0-10，所述GLP-1化合物优选为利拉鲁肽（即Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)）。其发明内容部分记载有“我们发现当以含有缓冲液的水溶液（PH保持在约7-约10）进行配液时某些改造型GLP-1或其类似物可以在高浓度时保持物理稳定。目前的制剂处方在有效期内以推荐温度保存（2-8℃通常可以保存2-3年）时可以保持物理稳定。此外目前的制剂处方在使用时（在加速温度例如25℃或者37℃时可以保存一个月）可以保持物理稳定。本发明述及的处方还是化学稳定的，从而能稳定贮存，并适用侵入（注射，皮下注射，肌肉注射输注或者静脉注射）以及非侵入途径（鼻吸或肺吸，经皮或者经口腔黏膜）给药。”证据1的实施例6还具体公开了一种利拉鲁肽制剂，其中含有3mg/ml的利拉鲁肽、16mg/ml的丙三醇、7mg/ml的苯酚、磷酸氢二钠缓冲液，pH为8.4。根据其实施例6记载的试验结果可知，以甘油作等渗剂的利拉鲁肽制剂在5℃下可以稳定存放超过15个月，在25℃和37℃下可以稳定存放超过12周，无结晶现象出现。在发明概述部分明确记载，为保证该药物制剂与人体液的渗透压平衡，所述利拉鲁肽制剂中还可进一步包含等渗剂，所述等渗剂可选为多羟基醇，例如丙二醇、丙三醇、木糖醇等，每一种特定的等渗剂都可作为本发明的可选实例，且等渗剂的浓度范围优选1-50mg/ml。二审期间，根据诺沃挪第克公司的申请，证人MalinPersson就本专利具有更好稳定性的相关实验等到庭进行了说明，并接受了质证。本院经审理查明，原审法院查明的其他事实清楚，本院对原审法院查明的事实予以确认，且有专利权利要求书和说明书、证据1、被诉决定、当事人提交的证据材料及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：2001年专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”所谓实质性特点是指对本领域技术人员来说，该发明或者实用新型相对于现有技术是非显而易见的，所谓进步是指该发明或者实用新型与现有技术相比能够产生有益的技术效果。一、关于本专利权利要求1实际解决技术问题的认定判断一项发明是否具有突出的实质性特点，通常采用的方法为“三步法”，即确定最接近的现有技术、确定该发明或实用新型相对于最接近的现有技术的区别技术特征及其所实际解决的技术问题、判断该发明或实用新型对本领域技术人员是否显而易见。可见，确定涉案发明所实际解决的技术问题是适用“三步法”判断一项发明是否具备创造性的必要步骤。首先，发明所实际解决的技术问题通常基于涉案发明与最接近的现有技术所存在的区别特征在涉案发明中所能达到的技术效果予以确定。即发明实际解决的技术问题，通常是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。在专利确权程序中，通常无效请求人所援引的最接近的现有技术不同于专利权人在说明书中所描述的现有技术，因此，基于最接近的现有技术重新确定的该发明实际解决的技术问题一般会不同于涉案发明说明书中所描述的技术问题。此时应当基于涉案发明与最接近的现有技术所存在的区别特征在涉案发明中所能达到的技术效果，重新确定涉案发明所实际解决的技术问题，进而适用“三步法”对该专利是否具备创造性进行判断。故诺沃挪第克公司有关本专利与证据1所要解决的技术问题不同，且证据1未公开本专利的相关技术效果，进而认为被诉决定及原审判决有关本专利实际解决技术问题认定错误的主张，不能成立，本院不予支持。其次，各方当事人对被诉决定及原审判决权利要求1与证据1的区别特征并无异议，本院经审查予以确认。即权利要求1与证据1区别在于“权利要求1所述利拉鲁肽药物制剂中包含的等渗剂为丙二醇，而证据1的等渗剂为甘油”。结合前述论述，本院将结合该区别特征在本专利中的技术效果对本专利实际解决的技术问题作出认定。涉案发明实际解决技术问题的确定过程中，相关区别特征在涉案发明中所能达到的技术效果通常应当以涉案发明说明书中客观记载或者本领域技术人员根据说明书的客观记载可以直接、毫无疑义确定的技术效果为限，此为“先申请制”的必然要求；否则，将使得申请人或专利权人依据申请日后获得的“技术效果”获得不当的保护。本案中，诺沃挪第克公司主张本专利能够实现下述技术效果：（i）避免针尖上的液滴和凝胶样液滴；（ii）避免沉积和阻塞；（iii）对于包含利拉鲁肽的制剂的物理和化学稳定性没有不利影响，故本专利所要解决的技术问题是提供一种对于生产、注射装置中使用具有最佳性能、且具有良好物理化学稳定性的利拉鲁肽制剂。关于上述技术效果（i），根据查明的事实可知，本专利说明书对于“避免针尖上的液滴和凝胶样液滴”的技术效果并不存在相应的文字记载。虽然本专利说明书表3中列明有使用不同等渗剂所形成的“针尖上的液滴”和“针上的凝胶样液滴”的相关对比数据，但上述数据仅为本专利就不同等渗剂所作阻塞实验的具体参数；且表3中显示选择包括甘油、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、PEG400等不同等渗剂时均会产生不同的“液滴”情形，但本专利仍将上述等渗剂列为了等渗剂的合适替代候选物，可见，在本专利完成时即使发明人亦并未意识到需要完全避免针尖上形成液滴或凝胶样液滴。即诺沃挪第克公司主张的上述技术效果（i），既非本专利说明书中所客观记载的技术效果，亦非本领域技术人员根据说明书的客观记载可以直接、毫无疑义确定的技术效果。故在确定本专利实际解决技术问题时，被诉决定及原审判决对诺沃挪第克公司主张的上述技术效果未予考虑，并无不当。关于上述技术效果（iii），根据查明的事实可知，本专利说明书仅在选择丙二醇作为等渗剂时，简单提及了观察到丙二醇对于含有利拉鲁肽的制剂的物理和化学稳定性“没有影响”，但本专利说明书并未记载以丙二醇作为等渗剂的利拉鲁肽制剂在物理化学稳定性方面的任何信息，也未涉及将丙二醇与其他等渗剂进行比较所得的任何效果数据。而根据证据1实施例6记载的试验结果可知，以甘油作等渗剂的利拉鲁肽制剂在5℃下可以稳定存放超过15个月，在25℃和37℃下可以稳定存放超过12周，无结晶现象出现；且证据1发明内容部分明确记载了“我们发现当以含有缓冲液的水溶液（PH保持在约7-约10）进行配液时某些改造型GLP-1或其类似物可以在高浓度时保持物理稳定。目前的制剂处方在有效期内以推荐温度保存（2-8℃通常可以保存2-3年）时可以保持物理稳定。此外目前的制剂处方在使用时（在加速温度例如25℃或者37℃时可以保存一个月）可以保持物理稳定。本发明书的处方还是化学稳定的，从而能稳定贮存，并适用侵入（注射，皮下注射，肌肉注射输注或者静脉注射）以及非侵入途径（鼻吸或肺吸，经皮或者经口腔黏膜）给药。……”的内容，即证据1以甘油作为等渗剂同样不会影响利拉鲁肽制剂的物理和化学稳定性。故在确定本专利实际解决技术问题时，被诉决定及原审判决对诺沃挪第克公司主张的上述技术效果未予考虑，亦无不当。关于上述技术效果（ii），根据查明的事实可知，虽然本专利明确其是为了解决现有技术中因等渗剂甘露醇结晶而导致的生产设备沉积和注射装置阻塞的问题，且说明书也载明了含有一定浓度丙二醇的肽制剂呈现出在生产设备中减少的沉积物和注射装置中减少的阻塞的技术效果。虽然根据本院查明的事实，证据1的背景技术部分记载其面临的现有技术的问题是“由于大分子的固有不稳定性所致”的“聚集”而导致的不稳定问题，但如前所述，证据1发明内容部分明确记载有其“制剂处方”在有效期内在“使用”及“贮存”中可以保持物理稳定及化学稳定；且证据1实施例6同样实现了“无结晶现象出现”的技术效果，从而实现了制剂的稳定性，即证据1以甘油作为等渗剂在客观上亦有效避免了因结晶引起的沉积和阻塞。虽然诺沃挪第克公司提交了补充实验数据用以证明本专利存在在物理及化学稳定性更优的技术效果，但在专利确权案件中，接受专利人为证明涉案专利具备创造性而补充提交的试验数据的前提为该补充实验数据所待证明的事实在原审文件中具有明确的记载。但如前所述，本专利说明书中并未记载使用丙二醇作为等渗剂会使得利拉鲁肽制剂具备更优的物理和化学稳定性，而仅是简单提及“不会影响”利拉鲁肽制剂的物理和化学稳定性；且本专利说明书亦未涉及任何将丙二醇与其它候选等渗剂的相关效果进行比较的信息，也未验证肽制剂的稳定性，甚至没有明确记载检测肽制剂稳定性的试验对象、方法和条件。同时，其提交的反证1所述对比试验中的检测方法、设备和参数等条件记载亦不明确，且对比试验的具体条件（例如，丙二醇和甘油两种肽制剂中的利拉鲁肽浓度、药物辅料浓度等）均有所不同。故诺沃挪第克公司补充提交的实验数据亦不足以证明本专利的技术效果会明显不同于证据1实施例6的技术效果。据此，被诉决定及原审判决将本专利权利要求1基于前述区别特征所实际解决的技术问题认定为“提供一种效果相当的利拉鲁肽制剂的替代制剂”，并无不当。诺沃挪第克公司的相关主张不能成立，本院不予支持。二、关于在证据1的基础上本领域技术人员是否具备获得本专利权利要求请求报技术方案之技术启示的问题技术启示的判断应当在比较涉案专利与最接近的现有技术所具备的区别技术特征的基础上，从涉案专利实际解决的技术问题出发，判断现有技术所公开的相应的区别技术特征在该现有技术中所发挥的作用、实现的效果与涉案专利实际解决的技术问题是否相同或相近，从而有动机将相应的区别技术特征应用于最接近的现有技术并得到涉案专利请求保护的技术方案。本案中，基于前述论述，本专利权利要求1相对于证据1实施例6的区别特征在于“权利要求1所述利拉鲁肽药物制剂中包含的等渗剂为丙二醇，而证据1的等渗剂为甘油”。基于该区别特征，本专利权利要求1所实际解决的技术问题为“提供一种效果相当的利拉鲁肽制剂的替代制剂”。根据查明的事实可知，证据1中在发明概述部分已明确记载，为保证该药物制剂与人体液的渗透压平衡，所述利拉鲁肽制剂中还可进一步包含等渗剂，所述等渗剂可选为多羟基醇，例如丙二醇、丙三醇、木糖醇等，每一种特定的等渗剂都可作为本发明的可选实例，且等渗剂的浓度范围优选1-50mg/ml。由于丙二醇和甘油同属于本领域最常用的等渗剂种类，且为理化性质较为相近的多羟基醇，在证据1明确给出了丙二醇和甘油均可作为利拉鲁肽制剂中的等渗剂相互替代的逻辑指引的情况下，所属领域技术人员通过其逻辑分析、推理和有限的试验，很容易从证据1公开的可选等渗剂中选择丙二醇来替代证据1优选实施方式中的甘油，从而获得如权利要求1所述的一种可替代的利拉鲁肽制剂的技术方案。故被诉决定及原审判决认定本专利相对于证据1不具备创造性，并无不当，本院予以确认，关于诺沃挪第克公司主张证据1明确记载了“本专利所使用的优选等渗试剂是甘露醇或甘油”，故证据1明显存在与本专利相反的技术教导的问题，通常而言，相反技术教导应为对比文件中明确记载的予以排除的技术方案，或者本领域的技术人员在现有技术的基础上可以直接、毫无疑义的确定的对比文件所明确排除的技术方案。但如前所述，证据1中已明确记载丙二醇与丙三醇作为等渗剂均为其可选实例。在此基础上，本领域技术人员仅会将证据1中所述的“优选等渗试剂是甘露醇或甘油”理解为证据1的最优实施例，显然不宜认定其构成相应的“相反的技术教导”。故诺沃挪第克公司的该主张不能成立，本院不予支持。诺沃挪第克公司另主张本专利取得了预料不到的技术效果，在判断发明是否具备创造性时，当适用“三步法”难以判断技术方案的创造性或者得出技术方案无创造性的评价时，从鼓励发明创造和社会经济的激励作用角度出发，若发明解决了人们一直渴望解决但始终未能获得成功的技术难题、克服了技术偏见、取得了预料不到的技术效果或者商业上获得成功的，不应轻易作出发明不具备创造性的结论。在认定是否存在预料不到的技术效果时，应当综合考虑发明所属技术领域的特点尤其是技术效果的可预见性、现有技术中存在的技术启示等因素。通常，现有技术中给出的技术启示越明确，技术效果的可预见性就越高。如上所述，证据1给出的技术启示是相对明确的，故即便考虑本专利取得了物和化学稳定等技术效果，该技术效果亦非本领域技术人员预料不到的技术效果。故诺沃挪第克公司的该主张亦不能成立，本院不予支持。另外，关于二审庭审期间，诺沃挪第克公司主张的本专利具备“有利于注射针头的反复使用”的技术效果，根据查明的事实可知，本专利说明书中并未客观记载上述技术效果，本领域技术人员根据说明书的记载亦不能直接、毫无疑义的确定本专利具备上述技术效果，根据前述论述，该技术效果亦非确定本专利是否具备创造性所应考虑的因素。故诺沃挪第克公司主张亦不能成立，本院不予支持。关于诺沃挪第克公司主张“如果技术问题是现有技术尚未认识到的，超出了本领域技术人员的能力或水平，则发明具有创造性”的问题，如前所述，涉案发明是否具备创造性，通常应当适用“三步法”予以判断。在“三步法”的适用过程中，涉案发明所实际解决技术问题一般会基于涉案发明与最接近的现有技术所存在的区别特征在涉案发明中所能达到的技术效果予以确定。即“技术问题”与“技术效果”是密切相关的概念。通常情况下，若相关技术问题已经超出了本领域技术人员的能力或水平，则意味着该技术方案具备了“新的”技术效果。但若相关技术方案在申请日前已为现有技术，则该技术方案仅能基于该“新的”技术效果获得相关用途发明的保护，而不宜给予产品发明的保护。本案中，涉案专利权利要求1请求保护的为“包括Arg34，Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和丙二醇的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml至100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，且其中所述制剂具有7.0至10.0的pH”的产品发明。基于前述论述，在权利要求1请求保护的技术方案已为现有技术的前提下，诺沃挪第克公司的该主张亦不能成立，本院不予支持。鉴于诺沃挪第克公司对被诉决定及原审判决的其他认定并未明确提出异议，本院不再赘述。综上，诺沃挪第克公司的上诉主张缺乏事实或法律依据，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律及判决结论正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：驳回上诉，维持原判。一、二审案件受理费各人民币一百元，均由诺沃挪第克公司负担（已交纳）。本判决为终审判决。审判长  王东勇审判员  孙柱永审判员  吴 斌二〇二一年一月二十八日书记员  刘 宇