中华人民共和国最高人民法院 行 政 判 决 书 （2019）最高法知行终15号 上诉人（原审原告）：吉利德制药有限责任公司。住所地：美利坚合众国加利福尼亚州。 代表人：布拉•普莱彻，该公司董事。 委托诉讼代理人：陈文平，北京市金杜律师事务所律师。 委托诉讼代理人：王晓东，北京市金杜律师事务所律师。 被上诉人（原审被告）：国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。 法定代表人：申长雨，该局局长。 委托诉讼代理人：王莉敏，该局审查员。 委托诉讼代理人：刘亚，该局审查员。 上诉人吉利德制药有限责任公司（以下简称吉利德公司）因与被上诉人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京知识产权法院于2019年1月14日作出的（2017）京73行初6776号行政判决，向本院提起上诉。本院于2019年5月6日立案后，依法组成合议庭，并于2019年7月16日公开开庭审理了本案。吉利德公司的委托诉讼代理人陈文平、王晓东，国家知识产权局的委托诉讼代理人王莉敏、刘亚到庭参加诉讼。本案现已审理终结。 吉利德公司上诉请求：撤销原审判决，撤销国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）于2017年3月28日作出的第120628号专利复审请求审查决定（以下简称被诉决定），责令国家知识产权局重新作出审查决定。主要事实和理由： （一）吉利德公司申请号为第201180017181.3号、名称为“核苷氨基磷酸酯”的PCT发明专利申请（以下简称本申请）的权利要求1-4涉及晶型6，其因具备更高的熔点以及在水环境中更稳定两方面的优异性质而具备创造性。 1.本申请相对于对比文件1具有改进技术效果。晶型6具有120.7℃的起始熔点、124.5-126℃的峰值熔点，与现有技术（对比文件1）中最稳定的晶型1所具有的94.3℃的起始熔点相比显著提高。晶型6在水中不发生转晶，在水环境中的稳定性方面优于晶型1。 2.本申请相对于对比文件1具备实际解决的技术问题。从药物活性的角度来说，对比文件1优选的是Ｓｐ-4晶体，但据其制备的Ｓｐ-4晶型1-5最高的熔点仅为93.9℃，显著低于活性较差的Ｒｐ-4晶体，且Ｓｐ-4晶型1-5在高湿度下易潮解。即Ｓｐ-4晶型1-5的稳定性明显劣于Ｒｐ-4，致使对比文件1所涉技术研发陷入两难境地。本发明正是针对该困境进行的有针对性的开发，其所获得的晶型6既具有高的抗丙型肝炎病毒ＨＣＶ（以下简称抗ＨＣＶ）生物活性又具有高熔点以及水环境下不发生晶型改变所代表的高稳定性，从而进一步预示了药物活性成分显著的加工、储存优势，特别是对于药物片剂的加工、储存。Ｓｐ-4具有相对于Ｒｐ-4的高生物学活性，同时Ｓｐ-4的晶型6具有与Ｒｐ-4类似的熔点以及优异的水环境下的稳定性。本申请说明书已经证明了本申请的晶体形式既具有较高的熔点、优异的水环境下的稳定性，同时也具有非常好的治疗活性。因此，相对于对比文件1，本申请实际解决的技术问题是：提供一种包含同时具有更高稳定性以及高生物活性的索非布韦晶型的片剂产品。 3.现有技术中不存在获得本申请晶型6的技术启示。首先，具有特定性质的新晶型不是显而易见的，因为它的存在和获得是不可预期的，制备未知晶型所要求的条件也不是显而易见的；其次，现有技术中提到的“转晶”与本申请晶型6的制备方法完全不同。可以自动发生转晶的晶型是稳定性不高的标志，早期鉴定出药物晶型并评价稳定性，可以避免因晶型物质不稳定而导致的研发失败，提高药物研发的成功率，降低新药研发的风险；本申请发明人是在发现熔点更高、稳定性更好的晶型6的情况下，开发从晶型1为原料制备晶型6的方法，并利用更稳定的晶型6制造药物片剂。而证据2和证据3公开的“混悬转晶”属于自动发生的转晶现象，是非优选晶型稳定性差的表现，应当避免，而不会给出教导启示何种化合物的何种晶型在何种具体条件（如悬浮液的具体溶剂、浓度、温度）下可以被转化成何种新晶型。 （二）原审判决及被诉决定关于本申请的新晶型不具有创造性的认定错误。包括以下： 1.本申请未比较含有晶型1和晶型6的药物片剂在药物稳定性方面的性能差异，因此不能直接得出本申请含有晶型6的药物片剂相对于对比文件1含有晶型1的片剂具有显著提高的稳定性的结论。事实上，本申请说明书比较了晶型1和晶型6的熔点差异（94.3℃VS120.7℃）以及在水环境中稳定性的差异（晶型1在水中会转化成晶型6，晶型6在水中不发生进一步转变）。结合熔点越高稳定性越高的公知常识，可以得出晶型6比现有技术晶型1更稳定的结论，继而，由于药物活性成分更稳定可以导致含该活性成分的片剂更稳定。对于稳定性要求必须给出在实际的药物制备、存储中的稳定性对比试验数据显属严苛。 2.国家食品药品监督管理总局《化学药物稳定性研究技术指导原则》（2005年3月，以下简称证据1）中所述的药品稳定性试验是在60℃下测定的，由于现有技术中的晶型1的熔点是94.3℃，因此已经足够稳定，继而不认可本申请晶型6的稳定性更高。事实上，药品稳定性试验测试条件仅是一个入门标准、基本要求，本领域技术人员会追求进一步提高药物熔点使得药物更稳定的目标；药品制备、运输和存储过程中会有多种情况出现环境温度超过60℃甚至100℃的情形，为保证药品质量的一致性，进一步降低对患者产生不利影响的风险，应选择稳定性高的晶型。根据公开的熔点94.3℃，现有技术中的晶型1可能会在化学药物干燥恒重温度105℃的情况下发生转晶，而本申请的晶型6不会。 3.反证1中所举出的普鲁卡因青霉素G是因为其他原因而分解的，故不能得出不同晶型的稳定性由其熔点决定的结论。事实上，反证1明确指出“在系列有关药物中，熔点越高者越稳定”，反证1还能证明，对于药物来说，即使环境温度一直低于熔点，仍然存在药物分解的可能，继而不能认定具有94.3℃的晶型1就足够稳定。 4.对比文件1实施例21披露的晶型1没有吸热峰因此不会产生液相，是足够稳定的。事实上，根据对比文件1附图19以及本申请说明书附图19可见，晶型1在约25℃下有一个较小的吸热峰，会产生液相，将导致其稳定性不足。 5.对比文件1中的晶型1-5在240℃之前没有重量损失，证明其分解温度高于240℃。事实上，没有重量损失仅代表其中没有失去水或者脱除其他小分子，不代表晶体结构未发生变化。 6.反证1和反证2都公开熔点仅能作为粗略衡量稳定性的指标，这就意味着稳定性与熔点的关系并非完全正相关。事实上，熔点与稳定性密切相关，虽然不能形成熔点提高1℃，稳定性提高1%这种严格对应的成比例变化关系，但正相关的趋势明确，且目前尚未了解到熔点高而稳定性低的实际案例。 7.本申请的晶型6的熔点相对于对比文件1中晶型1的熔点仅提高23.6℃，不够显著；熔点仅是晶型的一项物理参数，其不能直接得出晶型6更稳定的结论。事实上，该提高程度超过25%，在固体药物领域属明显的提高，与物理参数相关的技术效果也能证明本申请具有创造性。 8.本申请的晶型6在水中悬浮时的物理稳定性在原申请文件中并未记载或暗示，属于申请日后发现的性能，不能作为判断创造性的依据。事实上，本申请说明书第0456-0457段明确记载晶型1在一定条件下悬浮在水中发生晶型转变，在该实验条件下，晶型1在水中能够变成晶型6，而晶型6在水中不发生进一步变化，即已记载晶型6在水环境中具有的稳定性。 国家知识产权局辩称：原审判决及被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，结论正确，故请求驳回吉利德公司的上诉请求，维持被诉决定及原审判决。 吉利德公司向原审法院提起行政诉讼。原审法院于2017年9月7日立案受理。吉利德公司向原审法院起诉请求：判决撤销被诉决定，并判令国家知识产权局重新作出复审决定。 原审法院认定事实： 本申请是申请号为201180017181.3，名称为“核苷氨基磷酸酯”的PCT发明专利申请，申请日为2011年3月31日，最早优先权日为2010年3月31日，公开日为2013年1月2日，申请人吉利德公司。 经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2016年2月3日对本申请作出驳回决定（以下简称驳回决定），理由是权利要求1-6不具备《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。 驳回决定以吉利德公司于2012年9月29日申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1、3、5-6、9-10、14-26、29、31-38、40-42、44-49、51-52、54-58、60-66、68-69、71、74-89、91-116页，说明书附图第1-24页和说明书摘要；2012年9月29日提交的按照条约第28或41条修改的说明书第2、4、7-8、11-13、27-28、30、39、43、50、53、59、67、70、72-73、90；以及2015年10月9日提交的权利要求第1-6项作为审查基础。 驳回决定依据的审查文本中，权利要求书如下： “1.药物片剂，其包含结晶的下式Sp-4化合物， 所述结晶具有以下的XRPD2θ-反射(±0.2°)：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。 2.根据权利要求1的药物片剂，其中至少99％的Sp-4化合物是具有以下XRPD2θ-反射(±0.2°)的晶型：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。 3.药物片剂，其包含结晶的下式Sp-4化合物， 所述结晶具有基本如图21所示的XRPD衍射图。 4.根据权利要求3的药物片剂，其中至少99％的Sp-4化合物是具有基本如图21所示的XRPD衍射图的晶型。 5.权利要求1至4任一项所述的药物片剂在制备用于在有相应需要的受试者中治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。 6.根据权利要求5的用途，其中所述受试者是人。” 驳回决定引用的对比文件1：ＷＯ2010135569Ａ1，公开日为2010年11月25日。其披露了用作ＲＮＡ-依赖性ＲＮＡ病毒复制的抑制剂的核苷氨基磷酸酯，其可用作ＨＣＶＮＳ5Ｂ聚合酶的抑制剂、ＨＣＶ复制的抑制剂以及用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染，并具体披露了下式的Ｓｐ-4的核苷氨基磷酸酯，以及Ｓｐ-4的无定形、晶型1-5，并披露了晶型1-5的ＸＰＲＤ图谱、晶型1-3的单晶Ｘ-射线晶体结构、晶型1的红外光谱；在提高温度和相对湿度下的稳定性测试中，表12的结果表明Ｓｐ-4在储存在25℃和53%ＲＨ下104小时后样品的ＸＲＰＤ分析表明产生的衍射图没有显著性改变，这表明没有发生形式改变（参见其说明书第1页第14-17行，第6页第22行至第7页第22行，实施例21-24，附图3-13、16、19）。对比文件1还公开Ｓｐ-4可独立地配制成各种口服施用剂型和载体，口服药物制剂可以是片剂、包衣片剂（参见其说明书第19页第7-10行）。 驳回决定指出：（1）权利要求1-6请求保护的技术方案均涉及Sp-4的晶型6，而三篇优先权文件均未描述所述晶型6。因此权利要求1-6请求保护的技术方案不能享有优先权，对比文件1在本申请的申请日之前公开，构成本申请的现有技术。（2）权利要求1请求保护的片剂与对比文件1相比区别在于其中Sp-4的晶型不同，权利要求1相对于对比文件1所实际解决的技术问题在于如何提供一种可替代的包含Sp-4晶型形式的用于抗人HCV的药物片剂。所述晶型6本身对本领域技术人员来说是显而易见的，且没有产生预料不到的技术效果，本领域技术人员容易想到将对比文件1片剂中的晶型1替换为晶型6。因而，权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不具备创造性。同理，权利要求2-6也不具备创造性。（3）对于申请人陈述的意见：①本申请的晶型6较之晶型1在相同条件下是非吸湿的，且具有更高的熔化起始点，具有出人预料的物理稳定性优势，由证据1可知，具有稳定的物理和化学形式对于药物产品，如包含晶型6的药物片剂是非常重要的。②将晶型1转变为晶型6的成本与本申请是否具备创造性无关，现有技术中没有任何教导或技术启示通过晶型1的改变以获得含有晶型6的片剂。③即使晶型6从晶型1的水溶液中形成，但是本领域技术人员不容易认识到形成了新的晶型，而会认为在制造成形的溶液形式的制剂中生成结晶是一个质量问题，从而采取措施避免结晶的发生，不会由此得到本申请的药物片剂。驳回决定认为：①首先，晶型的稳定性是相对的，其会受环境的影响而在介稳定型和稳定型之间转化，尤其是当使用环境温度、溶剂类型等等改变时，无法预期晶型6的持续稳定性；其次，在干燥环境下，吉利德公司所述的“出人预料”的优势没有技术意义，甚至需要承担从晶型1制备成晶型6的额外成本。②本领域已知，在药物或制剂的生产制备过程中，许多因素会导致药物晶型的转变，在片剂的制备过程中，晶型6是否会稳定存在或转晶是无法得知的；另外，在制备片剂的过程中，将晶型1配制成约5w/w%（相当于约50mg/mL）的水悬浮液对于本领域的技术人员而言是显而易见的，而要分散均匀显然需要混合操作该液体的更长时间，在这样的水悬浮液中必然就会获得晶型6并客观上享有相应的在潮湿/悬浮液的环境中稳定的技术效果，所以获得晶型6并根据公知常识添加辅料压制出片剂也是显而易见的，即从出厂到患者使用经历的时间中晶型6会形成，而并非会发生析晶现象。③证据1所述的稳定性是针对药物制剂整体而言的，不但与辅料有关，甚至与包装材料和容器有关，难以取决于通常在制剂中量很少的活性化合物，即活性化合物晶体稳定性方面的优势无法构成所请求保护的“药物片剂”权利要求整体上都能带来显著的进步的证据；吉利德公司的答复理由基于稳定性和热力学方面的优势，但晶型稳定性是相对的，晶型6并不一定在任意环境中均较晶型1具有稳定性，证据1否定了所述在药物片剂中稳定性方面的理由；热力学方面的理由是基于与对比文件1已明确公开Rp-4进行比较，但二者不存在比较基础。 吉利德公司对上述驳回决定不服，于2016年5月18日向专利复审委员会提出了复审请求，但未修改申请文件。吉利德公司认为：①本申请晶型6结构上有特别之处，制备方法特殊，该化合物晶型已经数量够多，且具有一定稳定性，本领域技术人员没有动机再从晶型入手，改善产品性能，尤其没有动机以已有晶型1-5为原料，通过本申请的方法获得晶型6。②晶型6相比晶型1-5具有显著更高的熔点，这对于药物化合物晶体的稳定性至关重要，且其同时还具有Sp-4异构体都具有的在60%RH的非吸湿性，以及优于Rp-4异构体和异构体混合物的抗HCV活性，本领域技术人员无法预料这样的高熔点高活性Sp结晶形式的存在。③答复第三次审查意见通知书时补充的对比实验数据已证明晶型6在稳定性方面明显优于晶型1。 经形式审查合格，专利复审委员会于2016年5月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。 国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1披露Sp-4存在多种晶体形式，并表现出不同的物理性质，由此更会促使本领域技术人员去寻求更多的晶型从而筛选更能适于工业生产和临床应用的药物。化合物Sp-4异构体与Rp-4异构体比较的结果并不能证明本申请的晶型6在非吸湿性和抗HCV活性方面更优于晶型1。熔点高并不能等同于稳定性高，虽然晶型6是通过晶型1转晶而得，但并不代表晶型6一定比晶型1稳定，熔点属于晶型的固有属性，当晶型6显而易见可以获得时，其熔点值也是随之存在的，故无法据此认为晶型6相对于现有技术具有更高稳定性这样预料不到的技术效果。片剂的常规制备过程中并没有明确显示存在高于93.9℃的制备环境，由此也无从显示晶型6的高熔点在药物片剂制备中存在优势，对于生产、运输过程，同样没有证据证明上述观点。现有技术中没有任何证据证明制备晶型6的方法具备特殊性、即只能通过特定的方法来制备，且方法不能给产品带来创造性；对比文件1明确启示药物制剂可以包含范围端点为约5w/w%的活性化合物，并可以配制成水悬浮液，根据对比文件1的方法晶型1转晶为晶型6是显而易见的。因而坚持驳回决定。 随后，专利复审委员会对本案进行审理，于2016年8月26日向吉利德公司发出复审通知书，指出：（1）权利要求2、4中关于晶型6含量限定的技术特征超出原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。（2）权利要求1-6的优先权不成立，对比文件1构成本申请的现有技术。权利要求1与对比文件1之间的区别特征在于：二者的Sp-4的结晶形式不同，权利要求1中涉及Sp-4的晶型6，对比文件1中涉及Sp-4的晶型1-5。鉴于目前尚无证据表明本申请权利要求1中含有Sp-4晶型6的片剂与对比文件1的含有Sp-4晶型1的片剂相比在药物的生理活性、药物稳定性、药物的生物利用度等方面取得任何提高，因此，权利要求1相对于对比文件1所实际解决的技术问题是提供一种Sp-4的新结晶形式以及含有该结晶形式的药物片剂。根据证据2（沈建林等，“药物多晶型的研究进展”，《中国医院药学杂志》，2001年，第21卷第5期，第304-305页）和证据3（《晶型药物》，吕杨等主编，人民卫生出版社，2009年10月第1版第1次印刷），本领域技术人员有动机对对比文件1的Sp-4的多晶型进一步研究，根据常规方法制备并选择符合药物生产和使用需要的新晶型，而本申请获得晶型6的方法是现有技术中的常规转晶方法，并且本申请的药物片剂与对比文件1相比并未取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1不具备创造性。同理，权利要求3、5-6相对于对比文件1也不具备创造性。即使权利要求2、4通过修改克服不符合专利法第三十三条的缺陷，其相对于对比文件1也不具备创造性。（3）对于吉利德公司陈述的意见，专利复审委员会认为：①药物多晶型不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效；有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型；研究制备有机药物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的晶型是本领域普遍存在的动机，而混悬转晶是现有技术中公知的常见转晶方法，也即本申请中采用的结晶形式1转晶为结晶形式6的方法之一；②晶型6虽然具有高于晶型1的熔点，但是证据1中记载了药物稳定性的众多影响因素，熔点不在其中；而对比文件1的Sp-4晶型1的熔化起始温度为94.3℃，已明显高于一般环境温度、药物片剂的制造工艺中的温度和药物储存温度，能够满足药物片剂生产、储存的要求，所述熔点差异并不能证明含有晶型6的片剂相对于对比文件1在生物活性、生物利用度或药物稳定性等方面取得明显提高的性能；而至于在60%RH的非吸湿性，以及优于Rp-4异构体和异构体混合物的抗HCV活性，这是Sp-4的共性，对比文件1的Sp-4的晶型1显然也具有所述性质；③吉利德公司所述对比实验中晶型6在高于60%RH时的非吸湿性、在40℃/75%RH的固态稳定性以及在水中悬浮时的物理稳定性均是在本申请的原始申请文件中并未记载或暗示的性质，属于在申请日以后发现的性能，不能作为判断本申请是否具备创造性的依据。 吉利德公司于2016年12月12日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文修改替换页（共4项、1页），其中对权利要求书的修改体现在：删除权利要求2、4，适应性修改权利要求编号和引用关系。吉利德公司认为：（1）药物化合物的熔点高，代表其化学稳定性好以及使用时更安全的优异技术效果，根据反证1（倪丹蓉等，“浅谈影响固体制剂稳定性的因素及提高方法”，《中国医疗前沿》，第2卷，第10期，第103-104页，2007年5月）的记载，化合物的熔点与药物稳定性以及最终的安全性密切相关，化合物的熔点越高，制成的药物越稳定，药物即使在低于熔点的温度下也可能在表面形成液相，并且发生分解反应。反证2（GuilloryJ.Keithetal，“SolidStateStabilityofSomeCrystallineVitaminACompounds”，《JournalofpharmaceuticalSciences》，第100-105页，1962年2月）指出化合物的熔点是确定稳定性的一个非常重要的因素，具有较高熔点的晶体表面对于能够在干燥状态下引起化学物质降解的外部物质的渗透具有较强的阻隔作用。因此，晶体化合物的耐熔作用可被看作是化合物的一个粗略但是有效的整体稳定性评价指标。实际上证据1中指出药物稳定性的影响因素实验包括高温条件，这就是与药物熔点相关的一个实验条件。化合物的熔点越高，在高温条件下变质或降解的可能性就越低，药物就越稳定。本申请的晶型6熔点相对于对比文件1的晶型1熔点从93.9℃提升到126℃，提升了34%，同时还保持了高生物活性，这必然在药物制剂的制备、存储和使用过程中带来预料不到的优异效果。此外，反证1记载：有些药物的热分解发生在固体表面的一层液相内，液相是在低于熔点Tm的某一温度Td下形成的，药物在液态的分解速率常数K与液体的相对量（摩尔分数）成正比。可见，对于固体药物来说，低于熔点的温度也会导致固体药物表面形成液相，液相内可能发生热分解反应，例如青霉素G钾盐熔点为215℃，在100℃下4天几无分解，而普鲁卡因青霉素G的熔点为106℃，加热至60℃即分解。即便是药物熔点高于一般环境温度、药物片剂制造工艺中的温度和药物储存温度，也不代表其不会出现物理或化学变化继而导致药物稳定性和安全性降低的情况。因此，不能从对比文件1中得出现有技术中已知熔点为94.3℃的晶体足够稳定的结论。本申请说明书已证明本申请晶型6既具有高熔点，同时也具有非常好的治疗活性。因此，本申请相对于对比文件1所实际解决的技术问题是提供一种包含同时具有高稳定性以及高生物活性的索菲布韦晶型的片剂产品。对比文件1没有教导高熔点的晶型6，因此本申请的技术方案是非显而易见的。（2）当针对某一药用化合物已经进行了广泛的晶体研究，并成功开发出一系列晶体形式，测试其理化性质后，一般不会再有动机进行新晶型的开发，更换研发思路往往是更常见的选择。新晶型的获得往往具有偶然性和不可预见性，本领域技术人员在已知数种晶型存在情形下，不会显而易见地想到仍采用已知晶型为原料制备新的晶型，本领域技术人员会意识到再开发新的晶型难度大，并预期获得进一步改善的晶型的可能性小，即使证据2、3披露了转晶方法，本领域技术人员也没有动机进行这样的操作。（3）《专利审查指南》第四部分第二章第4.1节规定：“在复审程序中，专利复审委员会一般仅针对驳回决定所依据的理由和证据进行审查”“在合议审查中，专利复审委员会可以引入所属技术领域的公知常识，或者补充相应的技术词典、技术手册、教科书等所属技术领域中的公知常识性证据”。证据2是一般的现有技术文献，并不符合《专利审查指南》中关于公知常识性证据的规定，专利复审委员会不能依据对比文件1结合证据2和3的方式评述本申请的创造性。 在上述程序的基础上，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，于2017年3月28日作出被诉决定，认定：本申请权利要求1-4不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款规定，故维持国家知识产权局于2016年2月3日对本申请作出的驳回决定。 原审法院认为，吉利德公司主张，本申请的晶型6比现有技术的晶型1熔点更高，说明其具有更好的耐热稳定性；在水中不发生转晶，说明其具有更好的耐水稳定性。本申请的晶体既具有较高的熔点，同时也具有非常好的治疗活性。因此，相对于对比文件1，本申请实际解决的技术问题是：提供一种包含同时具有高稳定性以及高生物活性的索非布韦晶型的片剂产品。本申请获得熔点大幅度提高且保持较高生物活性的晶型6，在技术效果上会显著提高稳定性和使用安全性，而这一效果在上述药物制剂的制备、存储和使用过程中会进一步带来预料不到的技术效果，故本申请具备创造性。专利复审委员会认可本申请药物的稳定性高，但是拒绝将该效果纳入到技术问题的确定以及显而易见性的判断中，违反了《专利审查指南》关于创造性判断的相关规定。 专利复审委员会则认为，虽然本申请的晶型6具有高于对比文件1的晶型1的熔点，但是熔点仅是物质的一项物理性质参数，而所谓高生物活性是由化合物本身带来的，并非化合物的晶型变化所得。同时，本领域技术人员基于熔点升高并不能直接得出可以对后续的药物制备、储存和使用过程带来何种预料不到的技术效果的结论。被诉决定就稳定性问题与本申请的创造性的关系进行了论述，并未违反《专利审查指南》关于创造性判断的相关规定。 由上可知，本案当事人就此的争议实质在于：本申请的晶型6（DSC分析显示起始于120.7℃的单一宽吸热峰）的熔点高于对比文件1的晶型1（熔化吸热开始温度是94.3℃），是否能够直接得出本申请含有晶型6的药物片剂较对比文件1含有晶型1的药物片剂具有显著提高的稳定性和使用安全性的结论，进而是否能够直接确定晶型6能够对药物片剂的制备、储存和使用过程带来预料不到的技术效果。 原审法院认为：根据已查明的事实可知，本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：二者的Sp-4的结晶形式不同，权利要求1中涉及Sp-4的晶型6，对比文件1中涉及Sp-4的晶型1-5。本申请中仅对比了Sp-4的晶型1、6的熔点，结果显示Sp-4的晶型6具有高于晶型1的熔点，而实施例23、25、27中测试的Sp-4在较高的温度和相对湿度下的稳定性、GVS和水中溶解度并未说明测试时使用的是Sp-4的哪个结晶形式，即实施例23、25、27的测试结果体现的是Sp-4的共性。而本申请中也并未比较Sp-4的晶型1和6的结晶形态、在较高温度和相对湿度下的稳定性、非吸湿性和生物活性等，也未比较含有Sp-4晶型1和6的药物片剂在生物活性、生物利用度和药物稳定性等方面的性能差异。 且如证据1所述（具体参见其第4页第2行至第5页第8行），药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力，稳定性研究的目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，药物稳定性的影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据；影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验，必要时还考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。可见，熔点并非需要测定的药物稳定性的影响因素之一。前述高温试验是将供试品密封在洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测，本申请晶型6和对比文件1晶型1的熔点均明显高于60℃，本申请中并未比较晶型6和1在60℃条件下的稳定性，没有证据显示晶型6在高温试验中会取得明显高于晶型1的稳定性。 而反证1中记载“有些药物的热分解发生在固体表面的一层液相内，液相是在低于熔点Tm的某一温度Td下形成的”，其中提及的“有些药物”是指易发生热分解的药物，反证1中所提及的青霉素G钾盐和普鲁卡因青霉素G属于不同的化合物，普鲁卡因青霉素G（即青霉素G的普鲁卡因盐）之所以在低于熔点的60℃即分解，与其自身的季铵盐结构有关。本领域公知，季铵盐往往在熔点之前分解，且青霉素遇加热易分解，可见普鲁卡因青霉素G仅是个别特例，所述情形并不适用于所有药物，此外，Sp-4的晶型1和6属于相同化合物的不同晶型，基于反证1并不能得出同种化合物的不同晶型的稳定性由其熔点决定的结论。反证2指出，反应在液体和溶液中进行的速率比在固体中快得多，因此，化合物的熔点是确定稳定性的一个非常重要的因素。根据反证2，要求药物在制备、储存中，熔点高于环境温度。对比文件1的实施例21披露晶型1的熔融吸热峰起始温度为94.3℃，可见晶型1在94.3℃之前没有吸热峰、未产生液相，其熔融起始温度94.3℃已明显高于一般环境温度、药物片剂的制造工艺中的温度和药物储存温度，能够满足药物片剂生产、储存的要求，这与反证2的记载并不相悖。对比文件1的实施例25指出Sp-4的TGA分析显示在240℃之上分解之前没有重量损失，可见Sp-4的分解温度高于240℃。反证1和反证2都公开熔点仅能作为粗略衡量稳定性的指标，这就意味着稳定性与熔点的关系并非完全正相关，晶型6的熔点120.7℃与晶型1的熔点94.3℃之间仅差别23.6℃，其是否对其制备的药物片剂稳定性有显著影响也是难以预期的，需要实验进行证明。 因此，虽然本申请的晶型6（DSC分析显示起始于120.7℃的单一宽吸热峰）的熔点高于对比文件1的晶型1（熔化吸热开始温度是94.3℃），但是熔点仅是晶型的一项物理参数，本领域技术人员基于熔点升高并不能直接确定晶型6能够对药物片剂的制备、储存和使用过程带来何种预料不到的技术效果，也不能直接得出本申请含有晶型6的药物片剂较对比文件1含有晶型1的药物片剂具有显著提高的稳定性和使用安全性的结论。故吉利德公司提出的“本申请的药物片剂取得了预料不到的技术效果”之主张，缺乏事实基础，原审法院不予支持。同时，吉利德公司所提交的关于Sp-4的晶型1和6的对比实验数据，所述对比实验中关于晶型6的实验在本申请的原申请文件中均未记载，所述晶型6在高于60%RH时的非吸湿性、在40℃/75%RH的固态稳定性以及在水中悬浮时的物理稳定性均是在本申请的原始申请文件中并未记载或暗示的性质，属于在申请日以后发现的性能，不能作为判断本申请是否具有预料不到的技术效果，进而判断本申请是否具备创造性的依据。且对于环境湿度在60%RH以下的吸湿性，对比文件1的实施例26也已披露Sp-4（包括其晶型1）是在高达60%RH下非吸湿的，具有从0至60%RH按重量计～0.2%的水的可逆吸收。 综上可见，目前尚无证据表明本申请权利要求1中含有Sp-4晶型6的片剂与对比文件1的含有Sp-4晶型1的片剂相比在药物的生理活性、药物稳定性、药物的生物利用度等方面取得任何提高。本申请相对于对比文件1所实际解决的技术问题是提供一种Sp-4的新结晶形式以及含有该结晶形式的药物片剂。吉利德公司提出的“相对于对比文件1，本申请实际解决的技术问题是提供一种包含同时具有高稳定性以及高生物活性的索非布韦晶型的片剂产品”之主张，缺乏事实基础，原审法院不予支持。 基于前述论述可知，需进一步判断本申请权利要求1是否具备创造性的关键还在于：本领域技术人员是否有动机对对比文件1的Sp-4的多晶型进一步研究，本申请获得晶型6的方法是否是现有技术中的常规方法。 就此，吉利德公司主张，获得晶体的具体条件和所获得的晶体的具体结构都是不可预期的。基于对比文件1中公开的其他晶型，本领域技术人员不能显而易见地预期具有特定结构和性质的晶型6的存在，更不要说显而易见地获得这样的晶型。对本领域技术人员而言，没有任何技术启示指向本申请要求保护的晶型。 对此，原审法院认为，现有技术中公知药物多晶型不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效（参见证据2第304页左栏第1段）；有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象，分子晶体的晶格能差较小，容易发生转型（参见证据3的第144页第8行和证据2的第304页右栏末段）。对于同一物质的多晶型而言，每种晶型因晶格能不同而导致稳定性存在差异，研究制备有机药物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的晶型是本领域普遍存在的动机，根据常规方法制备并选择符合药物生产和使用需要的新晶型对于本领域技术人员而言并不存在技术障碍。因此，在对比文件1已经公开了Sp-4晶型1-5的基础上，为了获得符合药物生产和使用需要的新Sp-4结晶形式，本领域技术人员根据证据2和3有动机想到，将对比文件1公开的Sp-4结晶形式1利用常规的转晶方法制备新的Sp-4结晶形式，并根据所得晶体的理化性能进行常规选择，将筛选得到的适于药物生产和使用需要的结晶形式用于制备药物片剂。而证据3中公开了药物晶型的几种转晶途径，其中方法（九）混悬转晶法即本申请采用的从Sp-4晶型1制备晶型6的方法之一（参见其第146页第27-34行），证据2中也披露了在水混悬剂中转晶的方法（参见其第305页左栏第3段）。 综上所述，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识获得本申请权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1相对于对比文件1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。吉利德公司就此的相关主张，均缺乏事实基础和法律依据，原审法院不予支持。 同理，权利要求2请求保护的药物片剂相对于对比文件1也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求3请求保护权利要求1至2任一项所述的药物片剂在制备用于在有相应需要的受试者中治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途，权利要求4进一步限定所述受试者是人。对比文件1披露了Ｓｐ-4化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗丙型肝炎（参见其说明书第21页第23-27行），受试者优选是人（参见其说明书第22页第12-14行）。因此，当引用的权利要求不具备创造性时，本申请权利要求3-4也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。综上，专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，符合法定程序，原审法院予以维持。吉利德公司的诉讼请求及相关理由，缺乏事实和法律依据，原审法院不予支持。 原审法院判决：驳回吉利德公司的诉讼请求。案件受理费100元，由吉利德公司负担。 二审中，吉利德公司为证明其主张，向本院提交了一份新证据，即JoelBernstein,2002,PolymorphisminMolecularCrystals《分子晶体中的多晶态》及其部分中文译文，拟证明产生新晶型的具体条件是非显而易见的。 国家知识产权局的质证意见为：认可该证据的真实性，但认为不能达到吉利德公司的证明目的。 本院的认证意见为：对该证据的真实性予以确认，对于其证明目的将在后文中结合案件的事实对此一并论述。 原审查明的事实基本属实，本院予以确认。 本院认为，根据当事人的上诉请求、答辩情况及案件事实，本案在二审阶段的主要争议焦点问题是：本申请权利要求1是否具有创造性。具体而言，本申请的晶型6的熔点高于对比文件1的晶型1，是否能够直接得出本申请含有晶型6的药物片剂较对比文件1含有晶型1的药物片剂具有显著提高的稳定性和使用安全性的结论，进而是否能够直接确定晶型6能够对药物片剂的制备、储存和使用过程带来预料不到的技术效果。该问题的实质涉及新晶型化合物的创造性评判标准，即对新晶型而言，其有益技术效果须达到何种程度，才能具备创造性。 专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。晶体化合物一般是由反映其分子化学结构的特征和反映其分子排列的特征来共同定义的，晶体中的化学结构对于活性是起决定性作用的，因此，当已知化合物的新的晶体与该化合物或其已知晶型进行比对时，只有新的晶体产生预料不到的技术效果，才能具备创造性。 被诉决定认定，本申请权利要求1与对比文件1之间的区别仅在于晶型不同，基于该区别特征，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种Sp-4的新结晶形式以及含有该结晶形式的药物片剂。吉利德公司认可被诉决定对于区别特征的认定，但对被诉决定认定的本申请权利要求1实际解决的技术问题有异议，认为本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种包含同时具有高稳定性以及高生物活性的索菲布韦晶型的片剂产品。原审法院对此已予以纠正，吉利德公司对此并无异议，本院予以认可。 原审法院及被诉决定均认为：相对于晶型6的熔化起始温度120.7℃，由于对比文件1公开了Sp-4晶型1的熔化起始温度为94.3℃，已明显高于一般环境温度、药物片剂的制造工艺中的温度和药物储存温度，能够满足药物片剂生产、储存的要求。且熔点与药物稳定性并非正相关关系，仅是物质的一项物理性质参数，本领域技术人员基于熔点升高并不能直接得出可以对后续的药物制备、储存和使用过程带来何种预料不到的技术效果的结论。但是，吉利德公司认为，晶型6与对比文件1中最稳定的晶型1所具有的94.3℃的起始熔点相比显著提高，说明晶型6稳定性优于晶型1。对此，本院认为，对比文件1披露影响药物稳定性因素，试验一般包括高温、高湿、光照试验，必要时还考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响，但本申请中并未对比上述影响因素下含有Sp-4晶型1和晶型6的药物片剂的药物稳定性差异，而对比文件1记载的诸多药物稳定性影响因素可见，熔点并非是需要测定的药物稳定性的唯一影响因素。熔点仅是物质的一项物理性质参数，本领域技术人员基于熔点升高并不能直接得出可以对后续的药物制备、储存和使用过程带来何种预料不到的技术效果的结论。本申请说明书记载的高温试验是将供试品密封在洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测，本申请晶型6和对比文件1晶型1的熔点均明显高于60℃，本申请中并未比较晶型6和晶型1在60℃以上条件下的稳定性，没有证据显示晶型6在高温试验中会取得明显高于晶型1的稳定性。因此，虽然本申请的晶型6的熔点高于对比文件1的晶型1，但是现有证据尚不能确定晶型6能够对药物片剂的制备、储存和使用过程带来何种预料不到的技术效果，也不能直接得出本申请含有晶型6的药物片剂较对比文件1含有晶型1的药物片剂具有显著提高的稳定性和使用安全性的结论。故吉利德公司提出的“本申请的药物片剂取得了预料不到的技术效果”的上诉主张，缺乏事实基础，本院不予认可。原审判决及被诉决定对此认定正确，本院予以支持。 至于吉利德公司所述晶型6具有更好的非吸湿性从而稳定性更高问题，本院认为，吉利德公司对该陈述举证所涉内容，是吉利德公司在实审答复第三次审查意见所提交，非吸湿性特征在原申请文件中并未记载或暗示，属于在申请日之后发现的性能，不能作为判断本申请是否具有预料不到的技术效果的依据，本院对该意见不予支持。 至于吉利德公司主张的本申请晶型6的存在和获得是不可预期的，即现有技术中提到的转晶与本申请晶型6的制备方法不同；本院认为，本申请转晶方式属于常规转晶方式：证据3中公开了药物晶型的几种转晶途径，其中方法（九）混悬转晶法即本申请采用的从Sp-4晶型1制备晶型6的方法之一，证据2中也披露了在水混悬剂中转晶的方法。在对比文件1已经公开了Sp-4晶型1-5的基础上，为了获得符合药物生产和使用需要的新Sp-4结晶形式，本领域技术人员根据证据2和证据3有动机想到，将对比文件1公开的Sp-4晶型1利用常规的转晶方法制备新的Sp-4结晶形式，并根据所得晶体的理化性能进行常规选择，将筛选得到的适于药物生产和使用需要的结晶形式用于制备药物片剂。由于本申请说明书中也未验证在更常规的室温环境条件下，晶型6是否比晶型1具有更好的稳定性，对于讲求实验证明的医药领域而言，吉利德公司的主张需要有可信的实验数据对其宣称的效果予以证明。因此，仅仅基于说明书中公开的上述内容，本领域技术人员无法得出晶型6比晶型1具有更为稳定的效果的结论。吉利德公司二审提交的新证据尚不足以证明其主张，本院对其意见不予采纳。 据此，吉利德公司主张新晶型的获得本就不属于显而易见，本领域技术人员无法预见何种条件会获得何种新晶型，新晶型的获得已经是本领域技术人员预料不到的，本申请新晶型具有熔点高的效果。本院认为，本申请新晶型6是采取常规的混悬转晶法可以获得的，本领域技术人员也可以采用该技术获得；本申请晶型6相较于对比文件1的晶型1只具有熔点高的特性，其并未证明含有晶型6的药物片剂与含有晶型1的药物片剂在药物的生理活性、药物稳定性、药物的生物利用度等方面取得任何提高。本领域技术人员公知，固体有机药物大多存在多种晶型，在研究制备固体有机药物时，为获得符合药物生产和使用需要的晶型，本领域技术人员有动机进行新晶型的筛选，而筛选新晶型通常可以借助常规技术手段来实现。尽管新晶型的制备带有一定的不确定性，但仅是制备出一种新的晶型并不当然意味着该晶型即具有了专利法意义上的创造性，化合物新晶型的创造性必须结合其能够实现的技术效果进行考量。由于吉利德公司关于新晶型6相对于已有的晶型1具有更好的稳定性的主张，缺乏事实依据，不能证明其具备预料不到的技术效果，因此，本申请权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具备创造性。吉利德公司的相关上诉理由不能成立，本院不予支持。 鉴于其他从属权利要求引用权利要求1，当其引用的权利要求1不具备创造性时，本申请的其他从属权利要求亦不具备创造性。吉利德公司的相关主张不具有事实与法律依据，不予支持。鉴于吉利德公司未对被诉决定中其他权利要求的评述提出异议，被诉决定中的相关认定并无不当，应予支持。 综上所述，吉利德公司的上诉理由不能成立，对其上诉请求应予驳回。被诉决定对本申请权利要求创造性的评价正确，程序合法；原审判决认定事实清楚，结论正确，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费100元，由吉利德制药有限责任公司负担。 本判决为终审判决。 审判长 焦 彦 审判员 佘朝阳 审判员 魏 磊 二〇二〇年四月二十九日 法官助理游美玲 书记员管众 裁判要点                            案  号                       （2019）最高法知行终15号                               案  由                       发明专利申请驳回复审行政纠纷                               合 议 庭                       审判长：焦 彦             审判员：佘朝阳、魏 磊                                                     法官助理：游美玲                       书记员：管 众                               裁判日期                       2020年4月29日                               涉案专利                       “核苷氨基磷酸酯”发明专利申请（201180017181.3）                               关 键 词                       发明专利申请；驳回复审行政纠纷；化合物新晶型；预料不到的技术效果；创造性标准                               当 事 人                       上诉人（原审原告）：吉利德制药有限责任公司；             被上诉人（原审被告）：国家知识产权局。                               裁判结果                       驳回上诉，维持原判。             原判主文：驳回吉利德制药有限责任公司的诉讼请求。             第120628号专利复审请求审查决定主文:权利要求1-4不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款规定，维持国家知识产权局于2016年2月3日对本申请作出的驳回决定。                               涉案法条                       《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款。                               法律问题                       化合物新晶型的创造性标准                               裁判观点                       本领域技术人员公知，固体有机药物大多存在多种晶型，在研究制备固体有机药物时，为获得符合药物生产和使用需要的晶型，本领域技术人员有动机进行新晶型的筛选，而筛选新晶型通常可以借助常规技术手段来实现。尽管新晶型的制备带有一定的不确定性，但仅是制备出一种新的晶型并不当然意味着该晶型即具有了专利法意义上的创造性，化合物新晶型的创造性必须结合其能够实现的技术效果进行考量。                               注：本摘要并非判决书之组成部分，不具有法律效力。