中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初5530号原告：法国施维雅药厂（LESLABORATOIRESSERVIER），住所地法兰西共和国苏雷斯尼卡尔诺路**。法定代表人：帕特西亚·麦耶尔（MAILLEREPatricia），总经理。委托诉讼代理人：黄革生，北京市中咨律师事务所律师。委托诉讼代理人：宋卫霞，北京市中咨律师事务所律师。被告：中华人民共和国国家知识产权局，，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：侯曜，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：程强，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：江苏恒瑞医药股份有限公司。原告法国施维雅药厂（简称施维雅药厂）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年2月10日作出的第31365号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2017年7月25日受理本案后，依法组成合议庭，并通知江苏恒瑞医药股份有限公司（简称恒瑞公司）作为第三人参加诉讼，于2019年3月14日公开开庭进行了审理。原告施维雅药厂的委托诉讼代理人黄革生、宋卫霞，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人侯曜、程强到庭参加了诉讼。第三人恒瑞公司申请不出庭参加诉讼，依法不影响本案审理。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对施维雅药厂拥有的专利号为200510051779．0、名称为“合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法”的发明专利（简称本专利）所提无效宣告请求而作出的，该决定认定：本专利权利要求15-20不符合2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定，对于恒瑞公司其他的理由和证据不再评述。据此，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权利要求15-20无效，在权利要求1-14的基础上维持本专利权有效。原告诉称：一、被告法律适用错误。根据审查指南的规定，如果化合物用途或效果是无法预计的，或者需要创造性劳动才能制造或使用此化合物，则不能简单地以结构接近为由否定该化合物的创造性。本案中，被告一方面不考虑本专利权利要求15的α晶型的稳定性，另一方面也没有考虑本专利的α晶型的制造是否需要创造性劳动，属于适用法律错误。二、被告对关于本专利权利要求15与证据1相比要解决的技术问题存在事实认定错误。本专利的发明实际解决的技术问题应当是“提供一种具有有价值的稳定性的不同晶型的伊伐布雷定盐酸晶体”，而非被告认定的“提供一种具有不同晶型的伊伐布雷定盐酸晶体”。三、被告关于基于证据1和证据6-8的结合有动机形成本专利权利要求15的技术方案且效果差异可以预见，存在事实认定错误。四、被告不接受原告提交的反证4——本专利权利要求15所述α晶型与证据1实施例2的对比试验数据是错误的。五、被告关于有动机形成本专利权利要求的技术方案且效果差异可以预见的认定证据不足。六、本专利权利要求15的技术方案具备突出的实质性特点和显著的进步，且其α晶型具备预料不到的技术效果。相对于被诉决定中证据1和证据6-8，并参考反证3可知，本专利权利要求15是非显而易见的，并且反证4已经证明证据1实施例2的化合物在放置3周后就降低至92．0%，按被诉决定反证5的记载可知是不适合药用的，因此权利要求15的α晶型也具有预料不到的技术效果。七、基于相同的理由，本专利权利要求16-20也具备创造性。综上，原告请求人民法院依法判决撤销被诉决定，判令被告重新作出决定。被告辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院驳回其诉讼请求。第三人未提交书面意见陈述。本院经审理查明：本专利系专利号为200510051779．0，发明专利名称为“合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法”的发明专利。本专利优先权日为2004年4月13日，申请日为2005年2月18日，授权公告日为2007年3月21日，专利权人为施维雅药厂。本专利授权公告时的权利要求15-20如下：“15、α晶型的式（Ia）伊伐布雷定盐酸盐：其特征在于用PANalyticalX’PertPro衍射计与X’Celerator检测器测定下列粉末X-射线衍射图谱，以射线位置(Bragg’s角度2θ，用度表示)、射线高度(以计数表示)、射线面积(以计数×度表示)、半高射线宽度(“FWHM”，以度数表示)和晶面距离d(以??表示)来表示：16、药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的根据权利要求15的α晶形的伊伐布雷定盐酸盐与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体。17、根据权利要求15的α晶形的伊伐布雷定盐酸盐在生产用于心律减慢的药物中的用途。18、根据权利要求15的α晶形的伊伐布雷定盐酸盐在生产用于治疗和预防各种心肌局部缺血的临床症状、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的各种病理，及在治疗心力衰竭的药物中的用途。19、根据权利要求18的用途，其中所述各种心肌局部缺血的临床症状为心绞痛。20、根据权利要求18的用途，其中所述节律紊乱是室上性节律紊乱。”本专利说明书仅记载：“伊伐布雷定及其药学上可接受的酸的加成盐、特别是盐酸盐，有极具价值的药理学和治疗学特性，特别是心率减慢特性，使得这些化合物可以用于治疗或者预防心肌局部缺血的各种临床症状，例如心绞痛、心肌梗塞及伴随的节律紊乱，以及用于包括节律紊乱、特别是室上性节律紊乱的各种病理，同时还可用于治疗心力衰竭。……按照本发明优选的方法是使用式（VIIa）化合物，即其中HX代表盐酸的式（VII）化合物的特例作为合成中间体，由此产生式（Ia）的伊伐布雷定盐酸盐。在上述情况下，按照本发明的方法生成的伊伐布雷定盐酸盐的晶体为α-形—其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性和方便配制而言，这是特别有价值的特性。”针对本专利，恒瑞公司于2016年5月26日向专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求15-20不符合专利法第二十六条第四款、第二十二条第三款的规定，并且说明书未充分公开权利要求15-20保护的技术方案，不符合专利法第二十六条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求15-20无效。同时，恒瑞公司主要提交了如下证据：证据1：公开号为US5296482A的美国专利文件及其部分中文译文，其公开日为1994年3月22日。证据1实施例2公开了一种伊伐布雷定盐酸盐的化合物的制备方法，并且具体公开了：（+）-7,8-二甲氧基-3-{3-{N-[(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-N-(甲基)氨基}丙基}-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂??-2-酮单盐酸盐，具体公开了将14．9mg0．1NHCl加入到0．7g（+）-7,8-二甲氧基-3-{3-{N-[(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-N-(甲基)氨基}丙基}-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂??-2-酮中，全体搅拌，过滤，浓缩，并从5ml乙腈中进行重结晶，得到0．5g对应的单盐酸盐（产率55%），熔点（瞬时）135-140℃。证据6：《有机化学实验》（第2版），北京大学化学学院有机化学研究所编，关烨第等修订，北京大学出版社出版，2002年11月第2版，2009年9月第4次印刷，封面页、封底页、出版信息页和第39-46页。证据6概括性的介绍了晶体制备过程中重结晶步骤，溶剂的选择、重结晶具体操作方法等。证据7：《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社出版，1986年11月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页和第425-428页。证据7概括性记载了药物多晶型的特性及其与疗效的关系。证据8：据8记载了药物多晶型的特性及其与疗效的关系1贺全山，《药学情报通讯》，1986年第2期，封面页、目录页和第46-50页。证据8概括记载了药物的结晶状态及其在药学上的应用，同一种物质晶型不同，物理性质也存在差异，随着结晶化学测试手段的进展，选择最佳晶型可提高药物的生物利用度，减少毒性，增强疗效等。施维雅药厂针对上述无效宣告请求主要提交了如下证据：反证3：《有机化学实验》（第2版），兰州大学，复旦大学编，王清廉修订，高等教育出版社出版，1994年4月第2版，1997年7月第4次印刷，封面页、出版信息页和第68-69页。反证3公开了一般重结晶的溶剂选择，并列举了常见的重结晶溶剂，以及混合溶剂的使用，并且公开了溶剂选择的方法是依靠实验来决定的。反证4：菲利普·勒泰利耶（PHILIPPELETELLIER）博士于2016年8月4日就本专利产品与证据1实施例2产品稳定性对比试验作出的声明及中文译文。菲利普·勒泰利耶系施维雅科技公司（TechnologieServier）固态部门的经理。反证4内容是本专利中α晶型-伊伐布雷定盐酸盐与证据1公开的晶体在申请日后（2007年6月12日）进行的晶体稳定性对比实验，具体而言，涉及两种晶体在90℃放置3周后的晶体稳定性对比实验和两种晶体在光照12小时实验中光稳定性测定的对比实验。实验结果表明，α-伊伐布雷定盐酸盐比证据1的晶体稳定性明显提高。反证5：《药品注册的国际技术要求2007质量部分》，ICH指导委员会，人民卫生出版社出版，2006年11月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、目录页和第99-111页。反证5涉及在药品应用过程中对于药理活性和纯度的要求，该反证是药品注册的国际技术要求，属于综述性文献，其并不涉及本专利中α晶型伊伐布雷定盐酸盐。专利复审委员会于2016年10月27日进行了口头审理，并于2017年2月10日作出被诉决定。在本案庭审过程中，施维雅药厂明确表示：1、对被诉决定中权利要求15与证据1实施例2相比区别技术特征的概括没有异议；2、如果权利要求15不具有创造性，则不再坚持权利要求16-20具有创造性的主张。另查，根据中央机构改革部署，原专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，本专利授权公告文本、证据1、反证4、5、6及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：一、关于本案的法律适用2008年12月27日修改的《中华人民共和国专利法》（简称2009年专利法）已于2009年10月1日起施行，因此本案审理涉及2001年专利法与2009年专利法之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、、地方性法规自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。国家知识产权局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。对于专利权是否有效的审查，根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年专利法的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年专利法的规定。本案属于专利确权行政纠纷，本专利的优先权日在2009年10月1日前，因此依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应适用2001年专利法及相应的专利法实施细则进行审理。二、本专利权利要求15是否具备创造性专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。鉴于原告对被诉决定关于权利要求15与证据1实施例2相比区别技术特征的概括不持异议，本院予以确认，即二者的区别在于：权利要求15限定了伊伐布雷定盐酸盐的具体的晶型以及XRD数据，而证据1实施例2没有公开其具体晶型，也没有相应的粉末衍射图谱。原告认为被诉决定在认定实际解决的技术问题时已经注意到但没有考虑说明书第4页第4段关于稳定性的记载，而从说明书里记载的内容能够得知的技术效果都可作为重新确定技术问题的基础。因此，被诉决定认为本专利仅提供了不同晶型的晶体，而忽略了晶体所具有的有价值的稳定性，属于事实认定错误。对此，本院认为：本专利说明书记载，“伊伐布雷定及其药学上可接受的酸的加成盐、特别是盐酸盐，有极具价值的药理学和治疗学特性，特别是心率减慢特性，使得这些化合物可以用于治疗或者预防心肌局部缺血的各种临床症状，例如心绞痛、心肌梗塞及伴随的节律紊乱，以及用于包括节律紊乱、特别是室上性节律紊乱的各种病理，同时还可用于治疗心力衰竭。……按照本发明优选的方法是使用式（VIIa）化合物，即其中HX代表盐酸的式（VII）化合物的特例作为合成中间体，由此产生式（Ia）的伊伐布雷定盐酸盐。在上述情况下，按照本发明的方法生成的伊伐布雷定盐酸盐的晶体为α-形—其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性和方便配制而言，这是特别有价值的特性。”被诉决定强调了除此之外，本专利说明书没有记载α晶型是否具有其他与效果相关的性能，尤其没有记载在制备组合物时α晶型性能有何不同。而且，本专利说明书第4页记载的是“α形-其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性和方便配制而言，这是特别有价值的特性”。可见，本专利说明书中的稳定性是一个概括的而没有确切指向的概念，本领域技术人员在阅读说明书之后并不能了解，“这是特别有价值的特性”具体表示怎样的技术效果，是否超出了本领域技术人员通常所能了解的晶体稳定性。因此，本专利实际解决的技术问题是提供一种具有不同晶型的伊伐布雷定盐酸盐晶体。被诉决定对于实际解决的技术问题的概括是合理的，原告的相关主张不能成立，本院不予支持。在晶体化学领域，化合物所表现出的主要活性与其化学结构密切相关，而在化学结构相同前提下的不同晶型仅是在化合物微观空间结构上存在不同，这种不同通常并不会定性地改变化合物的活性。因此，在化合物的化学结构完全相同的情况下，通常认为化合物的不同晶型均属于结构接近的化学产品。在判断化合物晶体发明与现有技术中的已知化合物在结构上是否接近时，在化合物的化学结构完全相同或其核心结构相同的情况下，通常认为它们属于结构接近的化学产品。在此情形下，要使得到的化合物晶体取得专利权的独占性保护，则要求该化合物晶体应当相对于与之结构接近的已知晶体能够具有预料不到的技术效果，这样才能满足专利法对于创造性的要求。对于本领域技术人员而言，已知许多有药用价值的化合物呈现出多晶型现象，对药物化合物进行晶体学研究，是药物设计研究的重要内容。例如，证据6概括性的介绍了晶体制备过程中重结晶步骤，溶剂的选择、重结晶具体操作方法等；证据7概括性记载了药物多晶型的特性及其与疗效的关系；证据8概括记载了药物的结晶状态及其在药学上的应用，同一种物质晶型不同，物理性质也存在差异，随着结晶化学测试手段的进展，选择最佳晶型可提高药物的生物利用度，减少毒性，增强疗效等。上述证据6-8公开内容，均涉及同一物质具有多晶型，不同晶型的物理性质不同，因此多晶型现象在本领域中是一种普遍存在的现象。尽管证据6的印刷日在本专利的申请日之后，但是其证明的事实与证据7-8类似，均用以证明多晶型现象在本领域中是一种普遍存在的现象这一客观事实，其可相互印证该观点。因此，本领域技术人员在面对本专利涉及的伊伐布雷定盐酸盐时，有动机寻找获得相对更好的晶型。并且，对于多晶型药物的研究，本领域中采用重结晶法制备多晶型药物的技术也已相对成熟。因此，本领域技术人员出于寻找制备过程更为方便快捷或提高药物化合物稳定性的目的，有动机结合其他现有技术和公知常识进行其他晶型的实践尝试，选择性质更优的晶型，继而对所获晶体的具体技术参数（例如X射线衍射图谱）进行测定，从而形成本专利权利要求的技术方案，其效果差异也是可以预见的。因此，权利要求15的技术方案相对于证据1与证据6-8的结合是显而易见的，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。此外，施维雅药厂认为证据1实施例2中使用单一溶剂乙腈用于结晶过程，证据1和证据6-8并未提供混合溶剂用于形成结晶的教导，基于晶体存在与否及存在形式的不可预期性，被诉决定在缺乏证据的情况下认定上述证据给出了技术启示属于事实认定错误。对此，本院认为，本专利中晶体的制备方法，包括晶体在制备方法中所用到的混合溶剂，均未在权利要求15的技术方案中有所体现，因而并非本专利区别于现有技术的特征，不会给权利要求15所要保护的α晶型带来创造性。被诉决定引用证据6-8或反复讨论晶体的制备方法，并非论证现有技术已给出形成权利要求15的技术启示，而是用于说明晶体制备的现有技术状况，其中已包括了使用混合溶剂的情况，从而说明获得晶体通常是容易的，因而其效果也是可以预见的。因此，原告关于被诉决定认为晶型的形成和效果是可以预期的但并未给出足够证据的主张，缺乏事实依据，本院不予支持。至于反证4补充实验数据的认定问题。原告认为：本领域技术人员能够根据公知常识，采用常规试验条件和试验方法可直接获得反证4中的实验数据，该实验数据实质上是原告就对比试验的试验方法、试验条件以及最终试验效果给出的示例，并非证人证言，仅仅是为了便于比较本专利的α晶形与证据1的晶体的稳定性，被诉决定应当采纳该实验数据。对此，本院认为：首先，被告并非未采纳该证据，相反在被诉决定中，被告充分对反证4中的补充实验数据进行了论证，并且考虑了反证4的实验内容以及主张证明的事实，只是最终对该补充实验数据未予接受而已。其次，针对反证4主张证实的事实，本院认为：申请文件作为当事人为申请专利保护提交的法律文件，承载着在申请日时所确立的申请人的技术贡献。我国的专利制度采用先申请原则，在满足授权条件的情况下，同样的发明创造只向最先申请的人授予专利权，抢占更早的申请日则意味着在相同领域的技术研究中占据更有利的竞争地位，但这也从时间维度上为申请人划定了发明完成的界限，其要求专利保护的权利只能通过申请日时已经完成技术贡献来支持。与之相应地，专利制度“公开换保护”的原则也在空间维度上为确定技术贡献的范围提供了划界依据，原始申请文件客观呈现的内容既是申请人在申请日时所完成的发明工作，同时也是对其智慧贡献进行三性评价的事实基础。申请日时已经完成但未写入申请文件中的内容，如果本领域技术人员无法获知，或者即使知晓但无法将其与发明内容建立联系并且结合考虑，也不能作为判断发明技术贡献的依据。申请文件中能够体现技术贡献的技术效果应当是本领域技术人员根据说明书公开的内容能够确定的，如果说明书中仅仅提及某种技术效果，但本领域技术人员根据说明书的内容及其掌握的技术知识，无法确认该技术效果能够实现，则不能认为申请人在申请日时已经完成发明工作并且做出了相应的技术贡献，该技术效果不能作为确定发明创造性的判断依据。在这种情况下，如果允许申请人通过补充实验证据来予以证实，则会突破在申请日时所确立的技术贡献的范围，将其在申请日后的技术贡献包含在专利申请创造性的判断中，使其因先申请而不当得利，有违公平原则。另外，在讨论技术效果时，不仅要考察申请文件的内容能否证明发明具有某种技术效果，还要关注技术效果所达到的程度。如果申请人试图通过补充实验证据证实发明实现了特定程度的技术效果，但根据原始申请文件的内容无法确定，该技术效果亦不能作为确定发明创造性的判断依据。因此，申请日后补交的实验证据仅可以用来验证或者补充证明能够从原始申请文件公开的内容中得到的技术效果，但不能改变该事实基础，否则将会改变申请日通过提交原始申请文件所确定下来的技术贡献的客观事实基础，违背先申请原则的要求。就本案而言，如前所述，本专利仅在说明书中笼统介绍了α晶型“其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性和方便配制而言，这是特别有价值的特性”，并没有记载任何具体的效果实验数据，也没有记载该晶型具体能达到何种程度的效果。反证4就上述众多效果中的某一特定效果“稳定性”，提供了更为下位的在90℃放置3周后的晶体稳定性和在光照12小时的光稳定性两项实验数据。由于“稳定性”是宏观的包括多种概念的理化性质，如晶体晶格的稳定性、粒径稳定性以及环境稳定性、氧化还原性质的稳定性等多层含义，可能包括但不限于晶体本身热力学稳定性，故本领域技术人员在阅读本专利说明书所谓“这是特别有价值的特性”之后，并无法知晓“稳定性”具体指何种稳定性及其能达到何种程度。而且根据说明书的记载，还可以解释为“轮廓分明，可完美再现”特别有价值，而并非“过滤、干燥、稳定性和方便配置”特别有价值。因此，在本专利说明书的“稳定性”和反证4所述补充实验数据中的“稳定性”之间，尚未形成稳定而紧密的联系。据此，反证4证明的事实不属于申请日时已经占有发明的客观事实，该补充实验证据不能用于改变在申请日时公开的客观事实，即反证4并不能用于证明本专利的α-伊伐布雷定盐酸盐具有更加优异的稳定性的技术效果。此外，原告还认为：被告不能简单地以结构接近为由否定化学产品创造性，根据审查指南的规定，被告还应说明它的用途或效果是可以预计的或不需要创造性劳动就能制造或使用，因此被告适用法律错误。对此，本院认为：被诉决定在决定理由部分着重论述了权利要求15限定的α晶型不具有预料不到的技术效果，以及本领域技术人员在制备晶体时不存在技术壁垒，并以此作为权利要求15不具备创造性的理由，而没有简单地以结构接近为由否定权利要求15的创造性。因此，原告关于被诉决定适用法律错误的主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。三、本专利权利要求16-20是否具备创造性鉴于原告明确表示若本专利权利要求15不具备创造性，则不再坚持本专利权利要求16-20具备创造性，本院在此予以确认。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法。原告请求撤销被诉决定，缺乏事实及法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告法国施维雅药厂的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告法国施维雅药厂负担（已交纳）。如不服本判决，原告法国施维雅药厂可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人江苏恒瑞医药股份有限公司可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按对方当事人人数提出副本，预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  赵 明人民陪审员  郭艳芹人民陪审员  李淑云二〇二〇年四月二十八日法官 助理  栾 羚技术调查官潘骏书记员梁楠楠