北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初2290号原告：石药集团欧意药业有限公司，住所地河北省石家庄经济技术开发区扬子路**。法定代表人：顾大江，总经理。委托诉讼代理人：汪送来，男，1975年2月26日出生，北京坦路来专利代理有限公司专利代理师，中华全国专利代理师协会推荐，住北京市西城区。委托诉讼代理人：林乐飞，男，1980年10月29日出生，北京坦路来专利代理有限公司专利代理师，中华全国专利代理师协会推荐，住辽宁省大连市沙河口区。被告：国家知识产权局，，住所地北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：肖晶，国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：史晶，国家知识产权局审查员。第三人：丽珠医药集团股份有限公司，，住所地广东省珠海市金湾区创业北路**总部大楼法定代表人：朱保国，董事长。委托诉讼代理人：李晓蕾，北京华朗律师事务所律师。委托诉讼代理人：宁菁，女，1975年5月4日出生，北京华进京联知识产权代理有限公司专利代理师，中华全国专利代理师协会推荐，住江苏省南京市白下区。原告石药集团欧意药业有限公司（以下简称欧意公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）于2018年11月28日作出的第38145号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年3月25日受理后，依法组成合议庭，并通知被诉决定的利害关系人丽珠医药集团股份有限公司（以下简称丽珠公司）作为本案第三人参加诉讼。2019年7月25日，本院依法公开开庭进行了审理。原告欧意公司的委托诉讼代理人汪送来、林乐飞，被告国家知识产权局的委托诉讼代理人肖晶、史晶，第三人丽珠公司的委托诉讼代理人李晓蕾、宁菁到庭参加诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对欧意公司就丽珠公司拥有的专利号为200910180006.0、名称为“治疗消化性溃疡的粉针剂及其制备方法”的发明专利（以下简称本专利）提出的无效宣告请求所作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、审查基础被诉决定的审查基础为丽珠公司于2018年8月23日提交的权利要求第1-35项以及授权公告文本的说明书第1-7页（第1-95段）、说明书附图中的图1至图2、说明书摘要和摘要附图。二、证据认定证据1-6为中国发明专利文献，其公开日均在本专利申请日2009年10月23日之前，其中所公开的内容可以作为本专利的现有技术，评价本专利是否符合《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款的规定。反证1是2005版中国药典，反证2是中国发明专利文献，反证1-2的公开日均在本专利申请日2009年10月23日之前，属于现有技术。三、专利法第二十六条第四款对于欧意公司所提出的权利要求不清楚、不支持的无效理由，专利复审委员会认为：1．关于权利要求3、4、6-14是否清楚（1）丽珠公司删除了授权文本权利要求15、16中连接关系为“或”的技术方案，因此欧意公司所述“和/或”不清楚的无效理由已经被克服。对于欧意公司所述权利要求14引用权利要求10，而权利要求10中不含有金属离子络合剂而导致不清楚的无效理由，专利复审委员会认为，权利要求10、14均为开放式权利要求，权利要求14中进一步限定金属离子络合剂，属于在开放式权利要求10中进一步限定了其含有金属离子络合剂，因此权利要求14的保护范围是清楚的。（2）关于pH值，权利要求3、4、6-14所引用的权利要求1及本专利说明书0014段分别记载了将赋形剂溶解和调节pH值而后加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值的内容，例如：“1)将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；2)在步骤1)的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0”，由这段记载中的“溶解”“溶解后调节”可见，本专利的应是在将固体物质溶解后测定pH值，并且本领域通常均是对溶液测量pH值，因此本领域技术人员在本专利权利要求书、说明书的基础上可以确定权利要求3、4、6-14是针对溶液而非针对固体测量pH值，权利要求3、4、6-14中关于pH值的技术特征是清楚的，进而它们限定的保护范围也是清楚的。因此，欧意公司认为权利要求3、4、6-14不清楚的无效理由不成立。2．关于权利要求3、4、6-14是否能够得到说明书支持关于权利要求3、4、6-14是否能够得到说明书支持，本专利说明书第0064-0067段记载了通过60℃下稳定性考察来研究艾普拉唑钠稳定性和pH值的关系的内容，反证1《中国药典》的附录“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中公开了60℃高温实验可以用于探讨药物稳定性，可见在60℃下进行稳定性试验是本领域公知的稳定性考察方式，并且本专利说明书第0064-0067段已经清楚说明了艾普拉唑钠的性质和pH值的选择原理，在此基础上本领域技术人员能够预期艾普拉唑钠在权利要求所述的pH值范围内具有较好的稳定性。因此，欧意公司认为权利要求3、4、6-14得不到说明书支持的无效理由不成立。四、专利法第二十二条第三款欧意公司认为，权利要求1-35相对于证据1与公知常识的结合，证据1与证据4-6与公知常识的结合，或以上组合方式进一步结合证据2和/或证据3不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性。专利复审委员会查明：证据1实施例1公开了一种含有IY-81149Na（即本专利的“艾普拉唑钠”）的注射剂，冻干产品处方为IY-81149Na42.5mg，甘露醇40mg，氢氧化钠2.4mg，注射用溶剂的处方为SolutolTMHS1520mg，无水亚硫酸钠20mg，羟苯甲酯20mg，生理盐水10mg，氢氧化钠1.6mg，制备方法为：将2.125gIY-81149的钠盐在搅拌下溶于注射用蒸馏水中，加入120mg的氢氧化钠。将2.0甘露醇作为防冻剂加入，加入注射用蒸馏水以达到指示50ml容积的刻度线，冷冻干燥。与此独立地，将20mg的SolutolTMHS15与10ml的生理盐水混合，将20mg的无水亚硫酸钠及1.6mg氢氧化钠作为稳定剂、20mg羟苯甲酯作为佐剂溶解于其中以制备注射溶剂。将如此制备的注射溶剂装入并溶解于含有上述所制备的冻干产品的小瓶中以制备pH为9.2且为澄清溶液的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)。证据1实施例11公开了含有艾普拉唑钠的冻干产品处方和注射用溶剂处方及制备工艺，冻干产品处方为IY-81149Na42.5mg，甘露醇40mg，氢氧化钠2.4mg，注射用溶剂的处方为无水亚硫酸钠20mg，羟苯甲酯20mg，乙二胺四乙酸二钠10mg，生理盐水10ml，氢氧化钠2.4mg，根据上述处方及实施例1中所述工艺，制备得到pH值为10.2的注射液，为澄清溶液。证据1实验例1至4显示实施例1、11的产品具有稳定性并且未显示溶血现象。证据1还公开了用无机或有机碱化剂调节2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐（即本专利的“艾普拉唑”或其盐）的pH至9.0-10.0范围内，然后冷冻干燥得到冻干产品。证据2公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂的制剂配方是：含有主药奥美拉唑钠0.5-2份，骨架剂甘露醇或右旋糖酐2.5-10份，稳定剂β-环糊精或羟丙基-β-环糊精2.5-10份，其制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂具有副作用小、稳定性好、复溶性好的优点，含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高。主要原理是本品所采用的辅料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精在溶液状态下，其脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团--4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成具有抗氧化性的相对惰性的包合物，而在冻干后，此种状态得以保留，从而使本发明的注射用奥美拉唑钠盐较常规方法所制得的注射用奥美拉唑钠盐有更高的稳定性。其实施例1、实施例2公开了具体的含有奥美拉唑钠、甘露醇、羟丙基-β-环糊精的制剂组成，实施例1、实施例2中奥美拉唑与甘露醇的的质量比分别为1:5和1:10，实施例10进行了奥美拉唑粉针稳定性试验。证据2背景技术部分记载在ZL200610042004.1中公开用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的处方稳定性能较差。证据3公开了一种注射用奥美拉唑钠及其制备工艺，其技术背景是注射用奥美拉唑钠在临床应用中不方便及易变色，为了解决上述问题，本发明人优选得出一种稳定的，刺激性小的且不需配专用溶剂的注射用奥美拉唑钠。其优选处方为奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）20-80g，乙二胺四乙酸二钠0.5-5g，甘露醇50-500g，无菌注射用水加至1000-10000ml，冻干后共制成1000瓶，并公开了该处方的制备工艺、进一步的优选处方、该处方及制备工艺的筛选过程，以及产品的稳定性试验数据。其中涉及甘露醇用量确定的筛选试验考察了甘露醇用量对制剂成型性、机械强度、溶解性、含水量的影响，在活性炭用量筛选过程中考察了溶液的澄明度，在金属离子螯合剂筛选过程中考察了pH值、性状、有关物质和标示含量，在pH值范围的筛选过程中考察了性状、有关物质、标示含量、溶血和血管刺激性。证据4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括步骤1）按下述重量份数配比取料：支持剂0.5-1份，弱酸强碱盐0-0.06份，泮托拉唑钠1份；所述支持剂为甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐或NaCl；弱酸强碱盐为枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；步骤2)将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调pH值至9.5-11.5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调pH值至9.5-11.5；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸氢二钠，支持剂优选为甘露醇。并在说明书第3页倒数第1段公开了该发明冻干粉针剂的优点。证据5公开了质子泵抑制剂的品种主要有奥美拉唑钠、泮托拉唑钠等，并公开了质子泵抑制剂的性质、稳定性特点、制剂思路和已有制剂方法的缺陷。证据6公开了活性组分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑是本发明者开发的一种新型化合物……该化合物通过不可逆地抑制质子泵，具有优异的抗溃疡作用，尽管其在碱性环境下是稳定的，但在酸性条件下是高度不稳定的。即，IY-81149在pH值为7.6或更高的碱性条件下是极其稳定的，但在酸性条件(pH约为4.0)下半衰期为40分钟或更低，在中性条件(pH为7.0)下半衰期为35小时。根据欧意公司的主张，权利要求1与证据1实施例1或实施例11的产品相比，二者区别特征包括：（1）活性成分和赋形剂的质量份数比不同，权利要求1中活性成分和赋形剂的质量份数比为1:10～1:30，赋形剂多于活性成分；证据1中活性成分和赋形剂甘露醇的质量比为1.0625:1，活性成分用量略多于赋形剂；（2）二者制备步骤不同，权利要求先溶解赋形剂，调节pH值至9.0-12.0后再溶解活性成分，之后第二次调节pH值至9.0-12.0，证据1在加入活性成分艾普拉唑钠之前没有调节pH值，而是在艾普拉唑钠溶解后再加入氢氧化钠。本专利说明书记载，艾普拉唑及其盐类的稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的，通过提供一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂，包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，二者的质量份数比为1:1-1:30，优选1:10-1:18。优选地，该粉针剂的pH值为9.0-12.0，优选pH值为10.5-11.5。说明书实施例1对本专利艾普拉唑钠冻干粉针剂的稳定性影响因素进行了研究，实施例2、3也对艾普拉唑钠冻干粉针剂的质量进行了检测。因此本专利的发明目的是提供一种稳定、质量合格的艾普拉唑钠冻干粉针剂。本专利第0058段记载“当赋形剂的质量份数超过30份时，赋形剂无法完全溶解在含有艾普拉唑钠的溶液中；当赋形剂的质量份数小于10份时，艾普拉唑钠在溶液中比较不稳定，容易产生沉淀；当赋形剂的质量份数超过18份时，溶液放置数小时后甘露醇会析出”。虽然0058段并未示出溶剂的量，但0058段记载了赋形剂份数过少会导致艾普拉唑钠不稳定、易沉淀的试验结果，并且本领域公知沉淀可能是由于化学反应引起，因此0058段所显示的并不仅仅是溶解性的问题，也反应了赋形剂对活性成分稳定性、是否容易沉淀方面的影响，因此应认为0058段的记载能够证明赋形剂用量会对艾普拉唑钠的稳定性产生影响。并且，0059段还记载了对甘露醇质量份数进行筛选的过程，最终认为加入18份甘露醇及0.3份依地酸二钠时，产品的稳定性最好；0060-0062段考察了同一质量份数情况下不同赋形剂的稳定性试验结果。可见本专利整体上认为赋形剂的用量会对产品的稳定性产生影响，并通过试验对此进行了证明。因此基于上述区别特征，确定权利要求1实际解决的技术问题是，改善艾普拉唑钠粉针剂的稳定性。关于权利要求1是否具有创造性，专利复审委员会认为：证据1并未公开权利要求1中所限定的赋形剂和活性成分质量份数比，并且证据1的制剂本身分为冻干产品和注射用溶剂两部分，证据1主要是通过在注射用溶剂（即复溶溶剂）中添加无水亚硫酸钠等稳定剂和调节pH范围来改善制剂的稳定性，在证据1的技术方案中甘露醇是用作防冻剂，证据1中甘露醇的用量和本专利有较大差异，并且证据1也并未公开或教导调整作为防冻剂的甘露醇的质量份数能够改善艾普拉唑钠制剂的稳定性，因此证据1没有给出上述区别特征（1）的启示。证据2中采用β-环糊精或羟丙基-β-环糊精和亚硫酸钠来保证产品的稳定性和澄清度，主要原理是β-环糊精或羟丙基-β-环糊精的脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成具有抗氧化性的相对惰性的包合物，从而得到更高的稳定性，在证据2的技术方案中甘露醇是用作骨架剂，因此证据2整体上并未体现甘露醇等赋形剂具有增加冻干粉针剂稳定性的作用，相反，证据2背景技术部分还记载用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的奥美拉唑制剂处方稳定性差。因此，证据2也未给出上述区别特征（1）的启示。证据3的奥美拉唑钠冻干粉针剂中记载甘露醇、右旋糖酐等是产品中的赋形剂，在筛选赋形剂的种类和用量时考察了冻干品的成型性、机械强度、溶解性和含水量。然而证据3中并未记载调整甘露醇等赋形剂的用量能够提高冻干粉针剂稳定性，其在考察活性炭用量时关注了溶液的澄明度，在金属离子螯合剂筛选过程中考察了pH值、性状、有关物质和标示含量，在pH值范围的筛选过程中考察了性状、有关物质、标示含量、溶血和血管刺激性。因此从证据3整体上并未体现甘露醇这类赋形剂具有增加冻干粉针剂稳定性的作用，因此证据3也未公开或教导通过调节甘露醇等赋形剂的用量能够提高艾普拉唑钠冻干粉针剂稳定性，未给出上述区别特征（1）的启示。证据4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其中甘露醇、右旋糖酐等物质用作水溶性支持剂。虽然证据4说明书第3页倒数第1段记载了“与现有的泮托拉唑钠冻干粉针剂相比，未添加金属离子络合剂，加入了较大量的甘露醇等冻干支持剂，一方面甘露醇作为冻干支持剂，使产品的成型性比较好，同时也降低药品与胶塞的接触面积，避免了胶塞对药品的影响，另一方面，甘露醇等也可以起到金属离子络合剂的作用，可降低金属离子对药品稳定性的影响，同时也避免了乙二胺四乙酸钠和/或其适当的盐等金属离子络合剂可能引起的潜在副作用”，“适当提高甘露醇等冻干支持剂应当用量均减少了泮托拉唑钠的析出，实验结果表明本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂的稳定性显著优于现有同类产品”，但证据4所公开的支持剂和活性成分的质量份数比为0.5-1:1，或0.89:1，也即在证据4中活性成分与支持剂（甘露醇）的质量比仍大于等于1，与本专利相比，相差10-30倍，因此证据4对于甘露醇用量的教导与本专利有明显差异，因而证据4也未给出上述区别特征（1）的启示。关于证据5、6，欧意公司使用证据5、6的证明目的是说明艾普拉唑钠与证据2-4中的奥美拉唑、泮托拉唑钠同属于苯并咪唑衍生物，均属于质子泵抑制剂，具有相似的不稳定性质，均适合制成冻干制剂。证据5、6并未公开与冻干粉针剂中赋形剂用量有关的内容，因此证据5、6也未给出通过调节赋形剂用量来提高艾普拉唑钠冻干粉针剂稳定性的教导。综上所述，证据1至6均未给出将艾普拉唑钠和赋形剂的质量份数比调整为1:10～1:30能够改善粉针剂稳定性的技术启示，并且，欧意公司也未给出证据证明，将艾普拉唑钠和赋形剂的质量份数比调整为1:10～1:30时能够改善艾普拉唑钠粉针剂的稳定性，属于本领域的公知常识。将证据1与公知常识的结合，证据1与证据4-6与公知常识的结合，或以上组合方式进一步结合证据2和/或证据3也难以获得上述技术启示。因此欧意公司认为权利要求1相对于证据1与公知常识的结合，证据1与证据4-6与公知常识的结合，或以上组合方式进一步结合证据2和/或证据3不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性的无效理由不成立。权利要求2-35均直接或间接引用了权利要求1，基于与评述权利要求1相同的理由，欧意公司所述权利要求2-35不具有创造性的无效理由亦不成立。据此，专利复审委员会作出被诉决定，决定：维持本专利权有效。原告欧意公司诉称：权利要求3-4、6-14中有关粉针剂pH值的技术特征不清楚，也得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。冻干粉针剂为固体，而固体不存在pH值，即便认为上述权利要求中的粉针剂pH值是指溶液的pH值，也无法确认其是哪个溶液的pH值。由于粉针剂pH值的含义不清楚，pH值的选择试验无法证明粉针剂pH值与其稳定的关系，试验结果不可信。权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求1与证据1的冻干产品之间方法特征的差别，没有导致产品结构和/或组成的差别，不能认定为区别特征。本专利记载的关于艾普拉唑钠与赋形剂的质量比产生的技术效果存在错误。被诉决定认定的权利要求1实际解决的技术问题有误。证据4公开了加入较大量的支持剂甘露醇，可以降低金属离子对药物稳定性的影响。证据2教导了奥美拉唑与赋形剂甘露醇或右旋糖酐的质量比为1:1.25至1:20，并给出了1:10比例的实施例。证据3教导了奥美拉唑与赋形剂的质量比为1:0.625至1.25，以及甘露醇用量的确定方法。在此基础上，具体的用量是本领域技术人员根据实际情况可以确定的。综上，原告请求法院判决撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局辩称，坚持被诉决定中的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。第三人丽珠公司述称，同意被诉决定中的意见，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及国家知识产权局于2012年7月25日授权公告的专利号为200910180006.0、名称为“治疗消化性溃疡的粉针剂及其制备方法”的发明专利（即本专利），本专利申请日为2009年10月23日，专利权人为丽珠公司。本专利授权公告时的权利要求书共有38项权利要求。2018年4月11日，欧意公司向专利复审委员会提出了无效宣告请求，同时提交了如下证据：证据1：公开号CN1853628A的中国专利申请公开文本，公开日为2006年11月1日，复印件；证据2：公开号CN101283986A的中国专利申请公开文本，公开日为2008年10月15日，复印件；证据3：公开号CN100998593A的中国专利申请公开文本，公开日为2007年7月18日，复印件；证据4：公开号CN101011397A的中国专利申请公开文本，公开日为2007年8月8日，复印件；证据5：公开号CN101313894A的中国专利申请公开文本，公开日为2008年12月3日，著录项目页，第4-5页；证据6：公开号CN1433760A的中国专利申请公开文本，公开日为2003年8月6日，著录项目页，第4页。2018年4月28日，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了丽珠公司，同时成立合议组对本案进行审查。2018年6月13日，丽珠公司针对上述无效宣告请求提交了权利要求书全文修改替换页，并提交了意见陈述书及反证1-3如下：反证1：《中华人民共和国药典（2005年版二部）》，国家药典委员会编，2005年01月，封面页、版权页、附录177页，复印件；反证2：公开号为CN1442132A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2003年09月17日；反证3：艾普拉唑相关新闻报道网页：3-1．由“医药网”网站下载的关于“丽珠集团注射用艾普拉唑获得“独家”药物注册批件”的网页打印件；3-2．由丽珠医药发布的有关于“【2018重磅来袭】注射用艾普拉唑钠横空出世”的网页打印件；3-3．由“金投网”网站下载的有关于“事实点评：艾普拉唑注射剂通过优先审批顺利上市，15亿+重磅炸弹基因不容小觑”的网页打印件。2018年8月23日，专利复审委员会举行口头审理，明确并记录了以下事项：（一）专利权人当庭提交了权利要求全文修改替换页，修改后的权利要求书如下：“1．一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂，其特征在于，该粉针剂包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，二者的质量份数比为1:10～1:30，该粉针剂的制备方法包括以下步骤：1)将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0；2)在步骤1)的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0；3)过滤除菌并冻干；其中，所述赋形剂选自甘露醇、木糖醇和右旋糖酐。2．根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述活性成分艾普拉唑钠和赋形剂二者的质量份数比为1:10～1:18。3．根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂的pH值为9.0～12.0。4．根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂的pH值为10.5～11.5。5．根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇。6．根据权利要求1-5中任一项所述的粉针剂，其特征在于，该粉针剂还包括金属离子络合剂。7．根据权利要求6所述的粉针剂，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸盐、枸橼酸盐以及酒石酸盐。8．根据权利要求7所述的粉针剂，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸钠和酒石酸钠。9．根据权利要求8所述的粉针剂，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠。10．根据权利要求1-5中任一项所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂还包括抗氧剂。11．根据权利要求10所述的粉针剂，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽。12．根据权利要求11所述的粉针剂，其特征在于，所述抗氧剂为硫代硫酸钠。13．根据权利要求6所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂包括艾普拉唑钠、赋形剂和金属离子络合剂的质量份数比为1:18:0.3。14．根据权利要求10所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂包括艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和金属离子络合剂的质量份数比为1:18:5:0.3。15．制备权利要求1所述粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0；2)在步骤1)的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0；3)过滤除菌并冻干；其中，所述步骤1)中的赋形剂选自甘露醇、木糖醇和右旋糖酐。16．根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中调节pH值至10.5～11.5。17．根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中溶解后调节pH值至10.5～11.5。18．根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的赋形剂为甘露醇。19．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)还包括溶解金属离子络合剂的步骤。20．根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸盐、枸橼酸盐以及酒石酸。21．根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸钠和酒石酸钠。22．根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述金属离子络合剂为依地酸二钠。23．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)还包括溶解抗氧剂的步骤。24．根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽。25．根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂为硫代硫酸钠。26．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中采用注射用水来溶解赋形剂。27．根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述注射用水的温度为4～30℃。28．根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述注射用水的温度为4～10℃。29．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和/或步骤2)中采用无机碱来调节pH。30．根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和磷酸氢二钠。31．根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。32．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中采用滤膜来过滤除菌。33．根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述滤膜的孔径为0.2μm。34．根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括真空保存所制备粉针剂的步骤。35．权利要求1至5中任一项所述粉针剂在制备治疗消化性溃疡出血和应激性溃疡以及预防重症疾病引起的上消化道出血的药物中的用途。”（二）欧意公司明确其无效宣告理由为：（1）权利要求3、4、6-14不符合专利法第二十六条第四款的规定；（2）权利要求1-35相对于证据1与公知常识的结合，证据1与证据4-6与公知常识的结合，或以上组合方式进一步结合证据2和/或证据3不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性。2018年11月28日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2018年12月5日发文。本案审理过程中，欧意公司提交了丽珠公司申请的第201610217743.3号、第201610217745.2号发明专利，用以证明本专利说明书记载的艾普拉唑钠与赋形剂质量份数的关系的实验结论不成立。在本案开庭审理过程中，欧意公司表示对被诉决定中关于证据1-6公开内容的记载无异议，但对被诉决定关于权利要求1相对于证据1的区别特征的认定有异议，在本案中主张权利要求3-4、6-14不符合专利法第二十六条第四款的规定，权利要求1-35不符合专利法第二十二条第三款的规定。以上事实，有本专利授权公告文本、证据1-6、相关证据材料以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案争议焦点在于：1．权利要求3-4、6-14是否符合专利法第二十六条第四款的规定；2．权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定。一、利要求3-4、6-14是否符合专利法第二十六条第四款的规定根据专利法第二十六条第四款的规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。原告认为，权利要求3-4、6-14中有关粉针剂pH值的技术特征不清楚，也得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。主要理由是：（1）冻干粉针剂为固体，而固体不存在pH值，即便认为上述权利要求中的粉针剂pH值是指溶液的pH值，也无法确认是哪个溶液的pH值。（2）由于粉针剂pH值的含义不清楚，故实施例1中pH值的选择试验无法证明粉针剂pH值与其稳定性的关系，不能支持权利要求1的技术效果。并且，pH值的选择试验没有明确冻干前艾普拉唑钠溶液的浓度。即使pH值相同，在浓度不同的情况下，冻干粉针剂中的碱相对于艾普拉唑钠的含量也不同，导致冻干粉针剂在60℃下放置时碱对稳定性的影响也不同，故该试验不能证明冻干粉针剂的稳定性。对此，本院认为，首先，关于权利要求3-4、6-14是否清楚。当权利要求中某一用词的表述存在明显错误或不确切，但结合说明书和附图的内容，本领域技术人员能够确定该用词具有唯一正确含义，则该用词是清楚的。具体到本案，本领域技术人员公知，pH是指溶液中氢离子的总数和总物质的量的比，固体无法测量pH值，故权利要求3-4所述“粉针剂的pH值”的含义确似不明确。但是，根据说明书记载的该粉针剂的制备方法，即：“1）将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；2）在步骤1）的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；3）过滤除菌并冻干”，本领域技术人员能够毫无疑义地确定权利要求3-4所述“粉针剂的pH值”系对应上述步骤2）得到的艾普拉唑钠溶液的pH值。另外，采用pH值描述溶液冻干后的粉针剂是本领域常用的表达方式，例如证据1权利要求5所述“……冻干产品，其pH为9.0-10.0”，以及证据2权利要求1所述“……冻干粉针剂，……调节pH值至10.8-11.2”等。因此，权利要求3-4是清楚的。基于相同的理由，权利要求6-14也是清楚的。其次，关于权利要求3-4、6-14能否得到说明书的支持。艾普拉唑钠属于一种常用已知药物，尽管本专利说明书实施例1中pH值的选择试验并未明确记载艾普拉唑钠溶液的浓度，但是，本领域技术人员亦能将该浓度理解应为艾普拉唑钠的常规用药浓度，而不会将其理解为可以任意选择的数值，且并无证据表明在该常规用药浓度范围内选择相对不同的浓度能够对该试验的结论造成实质性影响，故依据pH值的选择试验所给出的现有数据，已足以证明艾普拉唑钠的稳定性和pH值之间的关系，在此基础上，本领域技术人员能够预期艾普拉唑钠在权利要求3-4所述pH值范围内具有较好的稳定性。因此，权利要求3-4能够得到说明书的支持。基于相同的理由，权利要求6-14也能得到说明书的支持。综上，被诉决定认定权利要求3-4、6-14符合专利法第二十六条第四款的规定，结论正确，依法应予支持。二、权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定权利要求1请求保护一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂。证据1公开了一种含有苯并咪唑衍生物的注射剂的制备方法，证据2公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法，证据3公开了一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，证据4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉制剂及其制备方法。被诉决定认定，权利要求1与证据1实施例1或实施例11的产品相比，二者区别特征包括：（1）活性成分和赋形剂的质量份数比不同，权利要求1中活性成分和赋形剂的质量份数比为1:10～1:30，赋形剂多于活性成分；证据1中活性成分和赋形剂甘露醇的质量比为1.0625:1，活性成分用量略多于赋形剂；（2）二者制备步骤不同，权利要求1先溶解赋形剂，调节pH值至9.0-12.0后再溶解活性成分，之后第二次调节pH值至9.0-12.0，证据1在加入活性成分艾普拉唑钠之前没有调节pH值，而是在艾普拉唑钠溶解后再加入氢氧化钠。原告认为：1．区别特征（2）为方法特征，被告未说明区别特征（2）能否导致粉针剂组分和含量的差别，故该方法特征不能认定为区别特征。2．本专利记载的关于区别特征（1）取得的技术效果存在错误，实施例1中赋形剂的选择实验不能证明调节赋形剂用量会对艾普拉唑钠的稳定性产生影响。3．基于第2点理由，被诉决定认定的权利要求1实际解决的技术问题有误。即便认可赋形剂的用量对粉针剂的稳定性有影响，也不能说明权利要求1限定的技术方案具有好的稳定性，更不能证明其比证据1冻干产品的稳定性好。4．被诉决定对于现有技术不存在启示的认定有误。证据4公开了加入较大量的支持剂甘露醇，可以降低金属离子对药物稳定性的影响。证据2教导了奥美拉唑与赋形剂甘露醇或右旋糖酐的质量比为1:1.25至1:20，并给出了1:10比例的实施例。证据3教导了奥美拉唑与赋形剂的质量比为1:0.625至1.25，以及甘露醇用量的确定方法。在此基础上，具体的用量是本领域技术人员根据实际情况可以确定的。因此，权利要求1不具备创造性，其从属权利要求2-35亦不具备创造性。对此，本院认为：1．关于被诉决定认定的区别特征（2）是否正确权利要求1为产品权利要求，对于包含制备方法特征的产品权利要求，应当考虑该制备方法是否导致产品具有某种特定的结构和/或组成。根据说明书表2记载的试验数据，当pH值在10.5以下时，艾普拉唑钠稳定性较差；pH值在10.5以上时，艾普拉唑钠稳定性明显提高。由此可知，在加入活性成分艾普拉唑钠之前调节溶剂的pH值，能够提高艾普拉唑钠在溶液中的稳定性，从而提高冻干粉针剂中的活性成分含量。由于证据1的实施例1在加入活性成分艾普拉唑钠之前未调节溶剂的pH值，而是直接将艾普拉唑钠在搅拌下溶于pH值相对较低的注射用蒸馏水中，故采用权利要求1所述制备方法确有可能使产品具有不同于证据1产品的活性成分含量。因此，被诉决定将上述制备步骤的差异列为权利要求1与证据1的区别特征，并无明显不当。即便认为区别特征（2）对粉针剂产品组成不产生影响，不应将其作为区别特征，该技术特征亦非被诉决定认定权利要求1具备创造性的主要依据，对本案结论并无影响。2．关于本专利记载的区别特征（1）带来的技术效果，以及被诉决定对于权利要求1实际解决的技术问题的认定是否正确本专利实施例1中的赋形剂选择实验记载：“经实验表明，当赋形剂的质量份数超过30份时，赋形剂无法完全溶解在含有艾普拉唑钠的溶液中；当赋形剂的质量份数小于10份时，艾普拉唑钠在溶液中比较不稳定，容易产生沉淀；当赋形剂的质量份数超过18份时，溶液放置数小时后甘露醇会析出……”，尽管该实验未明确公开溶剂的用量，但艾普拉唑钠作为一种已知药物，本领域技术人员仍然能够确定溶解艾普拉唑钠所用的常规的溶剂用量，且并无证据表明在该常规用量范围内选择相对不同的溶剂用量足以对该实验的结果产生实质性影响。因此，本领域技术人员根据该实验已公开的赋形剂的质量份数等数据，结合其掌握的普通技术知识，可以确定权利要求1所述“二者（即艾普拉唑钠和赋形剂）的质量份数比为1:10～1:30”能够起到提高艾普拉唑钠稳定性的技术效果，进而确定权利要求1实际解决的技术问题是改善艾普拉唑钠粉针剂的稳定性。因此，被诉决定对于权利要求1实际解决的技术问题的认定正确，依法应予支持。原告认为，实施例4中的艾普拉唑钠与作为赋形剂的葡萄糖的质量比为1:3，但制备的艾普拉唑钠的澄清度、澄明度均符合标准；第三人在其申请的第201610217743.3号、第201610217745.2号发明专利中，将赋形剂的用量限定在本专利权利要求1所限定的范围之下，艾普拉唑钠同样性质稳定。以上情形均证明本专利说明书0058段，即实施例1赋形剂选择实验记载的“当赋形剂的质量份数小于10份时，艾普拉唑钠在溶液中比较不稳定，容易产生沉淀”这一结论不可信。对此，本院认为，本专利说明书0058段仅考察了赋形剂质量份数对于艾普拉唑钠稳定性的影响，未记载溶液中添加了其他物质。与说明书0058段的记载相比，实施例4制备的产品还加入了谷胱甘肽、枸橼酸钾、氢氧化钾等物质，上述物质均有可能对艾普拉唑钠的稳定性造成影响，特别是氢氧化钾能够调节溶液的pH值从而提高艾普拉唑钠的稳定性；同样，根据第201610217743.3号、第201610217745.2号发明专利的技术方案所制备的产品还加入了依地酸二钠、氢氧化钠，上述物质亦能对艾普拉唑钠的稳定性产生影响。由于原告提出的上述三项技术方案与说明书0058段相比存在多个变量，不能形成对照，故不足以否定说明书0058段记载的实验结论。因此，原告的上述主张缺乏事实依据，本院不予支持。原告还认为，说明书0058段记载“当赋形剂的质量份数超过18份时，溶液放置数小时后甘露醇会析出”，故即便认可赋形剂的用量对粉针剂的稳定性有影响，也不能说明权利要求1限定的艾普拉唑钠与赋形剂的质量份数比为1:10-1:30具有好的稳定性，更不能证明其比证据1冻干产品的稳定性好。对此，本院认为，尽管赋形剂的质量份数超过18份时，溶液放置数小时后甘露醇会析出，但艾普拉唑钠仍然相对较为稳定，能够起到一定的技术效果。至于权利要求1是否比证据1冻干产品的稳定性好，并非本案创造性判断的考虑要件。只要权利要求1在解决如何提高艾普拉唑钠稳定性的问题上提供了一种不同构思的技术方案，即可认为其具有非显而易见性。因此，原告的上述主张缺乏事实与法律依据，本院不予支持。3．现有技术是否给出将区别特征（1）应用到证据1的启示原告认为，证据2教导了奥美拉唑与赋形剂甘露醇或右旋糖酐的质量比为1:1.25至1:20，并给出了1:10比例的实施例。证据3教导了奥美拉唑与赋形剂的质量比为1:0.625至1.25，以及甘露醇用量的确定方法。在此基础上，具体的用量是本领域技术人员根据实际情况可以确定的。证据4公开了加入较大量的支持剂甘露醇，可以降低金属离子对药物稳定性的影响。因此，权利要求1不具备创造性。对此，本院认为，首先，虽然证据2公开了活性成分奥美拉唑钠与骨架剂甘露醇的质量比为1:10，但证据2未公开采用上述质量比的甘露醇能够起到提高活性成分奥美拉唑钠稳定性的效果。并且，证据2明确记载有“本发明在制剂中加入了β-环糊精或羟丙基-β-环糊精和亚硫酸钠保证了本品的稳定性，同时也解决了溶液澄清度问题”，可见，证据2系通过加入β-环糊精等物质保证奥美拉唑钠活性成分的稳定性，其与权利要求1通过调节赋形剂用量提高艾普拉唑钠活性成分稳定性的发明构思完全不同。另外，证据2背景技术部分还记载用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的奥美拉唑钠制剂稳定性差，给出了相反教导。因此，证据2并未给出将区别特征（1）应用到证据1的技术启示。其次，证据3的奥美拉唑钠冻干粉针剂中记载甘露醇、右旋糖酐等是产品中的赋形剂，在筛选赋形剂的种类和用量时考察了冻干品的成型性、机械强度、溶解性和含水量。但是，证据3亦未公开通过调整甘露醇等赋形剂的用量能够提高艾普拉唑钠的稳定性。因此，证据3未给出将区别特征（1）应用到证据1的技术启示。最后，证据4公开了“适当提高甘露醇等冻干支持剂应当用量均减少了泮托拉唑钠的析出，实验结果表明本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂的稳定性显著优于现有同类产品”等内容，但证据4所公开的活性成分和支持剂的质量份数比为1:0.5-1或1:0.89，与区别特征（1）所述“活性成分和赋形剂的质量份数比为1:10～1:30”具有较大差异，因此，证据4整体上也未给出将区别特征（1）应用到证据1的技术启示。至于证据1、5、6，本院认可被诉决定所认定的上述技术方案未给出通过调节赋形剂用量来提高艾普拉唑钠粉针剂稳定性的教导。综上，证据1～6均未给出将艾普拉唑钠和赋形剂的质量份数比调整为1:10～1:30能够改善艾普拉唑钠粉针剂稳定性的技术启示，且亦无证据表明该区别特征为公知常识。因此，权利要求1相对于证据1与公知常识的结合，证据1与证据4-6与公知常识的结合，或以上组合方式进一步结合证据2和/或证据3具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。基于权利要求1具备创造性，从属权利要求2-35也具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。被诉决定的相关认定结论正确，依法应予支持。综上所述，专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告石药集团欧意药业有限公司的诉讼请求。案件受理费一百元，由原告石药集团欧意药业有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，各方当事人可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长 陈 勇人民陪审员 张 博人民陪审员 及国良二〇二〇年九月十一日法官 助理 张 正技术调查官刘桂英书记员王丹妮