中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2016）京73行初6931号原告：拜耳医药保健有限责任公司（BAYERHEALTHCARELLC），住所地美利坚合众国新泽西州惠帕尼拜耳大道**。授权代表人：阿西姆·V·迈泰（AseemV.Mehta），副总裁兼首席专利顾问。委托代理人：唐铁军，北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。委托代理人：胡洪慧，北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。被告：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**/div>法定代表人：葛树，副主任。委托代理人：姚张欢，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人：刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。原告拜耳医药保健有限责任公司（简称拜耳保健公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2016年6月14日作出的第110708号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2016年12月26日受理后，依法组成合议庭，并指派技术调查官张辉参与诉讼，于2018年6月12日公开开庭进行了审理。原告拜耳保健公司的委托代理人唐铁军、胡洪慧，被告专利复审委员会的委托代理人姚张欢、刘新蕾到庭参加了审理。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会就拜耳保健公司申请号为201210280720.9、名称为“用于治疗过度增生性疾病的药物组合物”的发明专利申请（简称本申请）所提出的复审请求而作出的。专利复审委员会在该决定中认定：权利要求1要求保护的技术方案与申请号为WO0042012A1的发明专利公开说明书（简称对比文件1）的区别在于：（1）化合物I在苯氧基三位取代的卤素不同，本申请是氟基，对比文件1为氯基；（2）权利要求1中的组合物限定为固体分散体形式，并对基质进行了具体的限定。基于此，本申请实际解决的技术问题是提供新的治疗过度增生性疾病的化合物，并将其制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂。对于区别（1），首先，本发明的目的是提供一种新的药物制剂，而非提供一种新的化合物，所述的改善溶出度等效果也正是所述制剂带来的，因此，本发明是否具备创造性的关键，显然在于本领域技术人员在面对式I化合物时，有没有动机将其制备成固体分散体，而不在于本领域技术人员能否获得式I化合物。其次，实际上对比文件1也公开了苯氧基的三位取代是氯的的化合物49，并且权利要求1的通式化合物中限定了苯氧基连接的苯环（即对比文件1权利要求1中的L基团）上可以被卤素取代，同时说明书表4的化合物42,47,49公开了不被取代和被氯、甲基取代的化合物，即对比文件1实际上也已经给出了关于取代位置和取代基团的启示，本领域技术人员在对比文件1化合物49的基础上获得本申请式I化合物实际上也不需要花费创造性劳动。对于区别（2）来说，根据药物的理化性质，例如溶解性、制剂所需的溶出度、生物利用度，选择适合服用的剂型并选取常规的辅料得到适合给药的制剂对于本领域技术人员来说是可以做出的常规选择，本领域技术人员已知固体分散体技术通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，从而改善了药物的溶解性能加快溶出速度，可以显著提高药物的溶解度和生物利用度，因此为了提高溶解度、生物利用度，提供适合给药的制剂，在对比文件1的基础上，本领域技术人员有动机将化合物与一定基质混合制备成一种固体分散剂，并选择固体分散体中常用的药用辅料，例如聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇聚合物等。虽然本申请说明书第21页表1论述固体分散体使得制剂口服生物利用度得到提高，但是该技术效果是固体分散体剂型本身所具有的效果，并没有超出本领域技术人员的预计范围，在本领域没有反面教导该物质不能制备成固体分散体的情况下，本领域技术人员可以根据常规知识对制剂形式做出常规选择。因此本领域技术人员在对比文件1的教导下，结合公知常识获得权利要求1的技术方案是显而易见的，并且根据说明书的记载这些常规选择也没有给所述技术方案带来任何预料不到的技术效果，因此权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款创造性的规定。从属权利要求2-17对组合物中所使用的基质及其与化合物I的重量比、赋形剂、固体分散体的形态和组合物的制剂形式作了进一步的限定。对于本领域技术人员来说，在对比文件1的启示下，得到式I的化合物并根据其理化性质通过常规实验选取适合给药的制剂形式，并常规选择辅料的种类和含量以达到增加溶出度、提高生物利用度得到权利要求2-17的技术方案是显而易见的，并且根据说明书的记载这些常规选择也没有给所述技术方案带来任何预料不到的技术效果，因此权利要求2-17相对于对比文件1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款创造性的规定。综上，专利复审委员会作出决定，维持中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）于2014年12月17日对本申请作出的驳回决定。原告拜耳保健公司诉称：一、被诉决定对最接近的现有技术的认定违反《专利审查指南》（简称审查指南）的规定。被诉决定用于评价本申请创造性的技术方案虽然均来自于对比文件1，但实际上是说明书不同部分内容组合而成，而不是一个具体的技术方案，违反了审查指南的相关规定。二、被诉决定对本申请权利要求1实际解决的技术问题的认定有误。被诉决定对于化合物部分的概括过于笼统，对于制剂部分的概括不够准确。本申请权利要求1是靶向药物，针对的是raf、VEGFR-2、p38和PDGFR四种激酶，而固体分散体的制剂形式是为了解决化合物难溶、制成制剂困难的问题。所以，权利要求1实际解决的技术问题应为提供新的多种激酶抑制剂以治疗过度增生性疾病，并将其制成溶出度和生物利用率高的适合药用的制剂。三、被诉决定关于本申请权利要求1不具备创造性的认定有误。1.权利要求1中式I化合物具备创造性。首先，式I化合物已经在被诉决定作出前获得授权，表明其具备创造性。其次，式I化合物和对比文件1化合物49在结构上存在区别。化合物49不是对比文件1中优选的，对比文件1存在的启示是不做位点取代。而且对比文件1中取代位点很多，也没有给出明确的取代指向。同时，对比文件1并未涉及VEGFR-2、p38和PDGFR三种激酶的技术问题，被诉决定没有提供证据证明本领域技术人员存在改进动机。最后，式I化合物可以抑制多种激酶，效果显著优于化合物49，取得了预料不到的技术效果，相关数据已经记载在化合物专利说明书中，该说明书在本案审查时已经公开了。2.固体分散体的制剂形式具备创造性。首先，固体分散体仅是现有技术的可能途径之一，但并非常规选择，实际上选择固体分散体作为制剂形式的很少，且具体基质的选择也很困难。其次，固体分散体的制剂形式取得了预料不到的技术效果。四、权利要求13具备创造性。本领域普遍认为化合物的无定形形态不适合制药，但本申请的制剂稳定性好，溶出效果好，取得了预料不到的技术效果。据此，请求法院依法撤销被诉决定，并判令专利复审委员会重新作出复审决定。被告专利复审委员会辩称：一、被诉决定对最接近现有技术的认定符合法律规定。虽然化合物49在对比文件1实施例中公开，但对比文件1说明书中其他部分的技术内容也属于其具有的技术特征，被诉决定引用的现有技术是一个具体的技术方案。二、被诉决定对权利要求1实际解决技术问题的认定正确。根据本申请和对比文件1说明书记载的内容可知，二者所治疗的疾病没有本质区别。拜耳保健公司主张的四种激酶记载在说明书背景技术部分，均是本领域技术人员熟知，且作用相同。符合制药要求并非权利要求中的限定，固体分散体制剂本身就会带来溶出度和生物利用率的提升，不需要进行制药要求的限定。被诉决定中所述的改善是相较于其他剂型而言的。三、被诉决定对权利要求1不具备创造性的认定正确。首先，本申请为制剂的专利申请，与化合物专利侧重点不同，化合物专利的申请结果不必然对本申请有影响。其次，对比文件1公开了化合物49，在判断是否存在启示时不需要再具体考虑其是否为优选化合物。对比文件1公开了L基团可以被卤素取代以及化合物42、47、49的结构，给出了取代位置和基团的启示。式I化合物与化合物49结构近似，治疗效果也类似，反应机理的差异对判断权利要求1创造性没有影响，即便考虑，几种激酶也属于相同类别。最后，拜耳保健公司主张的效果数据并未在本申请说明书中记载，即使记载在化合物说明书中，但该说明书在本申请申请日之前并未公开，不应予以考虑。四、固体分散体属于本领域常用技术手段，不存在适用上的优先级别，权利要求1制剂的制备方式和基质等均是常规选择。权利要求1获得的技术效果在预期之中，没有获得预料不到的技术效果。因此，请求法院驳回拜耳保健公司的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及申请号为201210280720.9、名称为“用于治疗过度增生性疾病的药物组合物”的发明专利申请，申请日为2005年8月29日，优先权日为2004年8月27日，公开日为2013年1月23日，申请人为拜耳保健公司。2014年12月17日，国家知识产权局原审查部门以本申请权利要求1-17不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本申请。驳回决定针对的权利要求1、13如下：1.组合物，其包含固体分散体，所述固体分散体至少包含式I化合物和药学可接受的基质，所述基质包含至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的聚合物。13.权利要求1的组合物，其包含基本上为无定形形式的式I化合物。本申请说明书第2页“背景技术”部分0026段载明：“已经发现式I化合物的二苯基脲……是raf、VEGFR-2、p38和PDGFR激酶的有效抑制剂。这些酶都是对治疗包括癌症在内的过度增生性疾病而言重要的分子靶。因此，式I化合物将用作治疗上述疾病的药物。”第4页第0062段载明：“本发明的固体分散体根据本领域已知的制备固体分散体的方法制备。”驳回决定引用了如下证据：对比文件1：申请号为WO0042012A1的发明专利公开说明书，公开日为2000年7月20日。对比文件1涉及raf激酶抑制化合物，可以用于治疗癌症等raf激酶介导的疾病，并具体公开了化合物49，即“4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基]-脲基]-3-氯苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺”这一化合物，同时公开了化合物可以与生理学上可接受的载体混合制备得到药物组合物，并且其中的口服药物组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。对比文件1权利要求1为：“一种通式如下的化合物或其药学上认可的盐：A-D-B（I）……。”说明书第1页第10段载明：“本发明涉及一种芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。”第2页第10段载明：“本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症……骨髓病……或腺瘤……等实质癌。”第2页第10段至第3页第10段载明：权利要求1化合物结构中“D是-NH-C（O）-NH-，A是通式为-L-（M-L1）q的40碳以下含取代基团……其中的B被取代，L被取代，或L1被进一步取代，取代基选自卤素，全卤代。”拜耳保健公司不服上述驳回决定，于2015年4月1日向专利复审委员会提出了复审请求。专利复审委员会于2015年4月10日受理了该复审请求，并于2016年6月14日作出被诉决定。申请号为200480021091.1、名称为“用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲”的中国发明专利的申请日为2004年7月22日，优先权日为2003年7月23日，公开日为2006年11月1日，授权公告日为2013年3月6日，专利权人为拜耳保健公司。该专利权利要求1为：一种化合物，所述化合物为式（I）化合物或其盐：上述化合物与本申请式I化合物结构相同。本案庭审过程中，拜耳保健公司明确表示，在权利要求1不具备创造性的前提下，不再坚持权利要求2-12、14-17具备创造性的主张。上述事实，有被诉决定、本申请公开文本、对比文件1、200480021091.1号专利授权公告文本、当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：结合各方当事人诉辩主张，本案的争议焦点问题在于本申请权利要求1、13是否符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。鉴于本申请的申请日为2005年8月29日,根据法不溯及既往原则,本案实体法律问题应当适用2001年专利法。该法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。而判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对本领域技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。具体而言，应当在确定最接近的现有技术的基础上，确定要求保护的发明与最接近的现有技术之间的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的问题，并从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。一、关于本申请权利要求1是否具备创造性（一）最接近的现有技术拜耳保健公司主张被诉决定所确定的最接近现有技术系由对比文件1中的不同部分组合而成，并非一个具体的技术方案。对此本院认为，对于对比文件1的技术方案应当从整体上进行理解，具体而言，其涉及raf激酶抑制化合物，可用于治疗癌症等raf激酶介导的疾病，且对比文件1中的化合物也可与可接受的载体混合，按照已知的合适方法制备得到药物组合物。被诉决定之所以在确定最接近的现有技术时选取对比文件1实施例中的化合物49，是因为该化合物与本申请化合物结构最为接近，但不容忽视的一个基本前提是，作为符合对比文件1整体技术方案的化合物之一，化合物49也具有如上所述的对比文件1中的相应技术内容，这些技术内容不能与化合物49割裂理解，而是共同构成了一个具体的技术方案。因此，拜耳保健公司有关被诉决定所确定的最接近现有技术并非一个具体技术方案的诉讼主张不能成立，本院不予支持。（二）本申请实际解决的技术问题发明实际解决的技术问题需要根据发明与最接近的现有技术之间的区别特征所能达到的技术效果予以确定，是为了获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。在创造性审查中，由于最接近的现有技术可能不同于专利说明书中描述的现有技术，故基于该最接近现有技术确定的发明实际解决的技术问题可能也不同于专利说明书中描述的技术问题，这需要根据最接近现有技术的情况在个案中重新予以确定。本申请权利要求1与对比文件1之间的区别在于：（1）化合物I在苯氧基三位取代的卤素不同，权利要求1是氟基，对比文件1为氯基；（2）权利要求1中的组合物限定为固体分散体形式，并对基质进行了具体的限定。基于上述区别特征，并从最接近的现有技术出发可知：首先，将对比文件1中的化合物49在苯氧基三位取代的“氯”替换为同属卤族元素且为电子等排体的“氟”，可以得到新的化合物。但对于此种取代基卤族元素的替换所能达到的技术效果，本申请说明书中并未记载，故基于对比文件1所公开的其化合物可用于治疗包括癌症在内的过度增生性疾病的内容可知，区别特征（1）实际解决的技术问题是“提供新的治疗过度增生性疾病的化合物”；其次，采用固体分散体技术将化合物与相关基质混合制剂，会带来溶出度改善、生物利用度提高、适合给药的技术效果，这是本领域技术人员所公知的。因此，区别特征（2）实际解决的技术问题是“制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂”。综上所述，相比于对比文件1，本申请权利要求1实际解决的技术问题是“提供新的治疗过度增生性疾病的化合物，并将其制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂”，被诉决定对此认定正确，本院予以支持。拜耳保健公司的相关主张缺乏事实依据，本院不予支持。（三）本申请权利要求1是否显而易见关于区别特征（1）。拜耳保健公司主张，本申请权利要求1中的式I化合物专利申请已经获得授权，而对比文件1并未给出进行位点取代的技术启示，本领域技术人员在对比文件1的基础上没有进行改进的动机，且权利要求1针对多种激酶进行抑制取得了预料不到的技术效果。对此本院认为，首先，本申请创造性的判断应当从本案中最接近的现有技术出发，基于区别特征以及发明实际解决的技术问题进行判断，权利要求1中的式I化合物专利申请是否获得授权与本案并无直接关系，其结论对本案没有影响；其次，对比文件1已经公开了化合物49，无论其是否为对比文件1中的优选化合物，均不影响本领域技术人员将其作为发明起点进行技术改进。同时，根据对比文件1公开的内容可知，其权利要求1的通式化合物中限定了苯氧基连接的苯环上可以被卤素取代，且说明书表4的化合物42、47、49分别公开了不被取代、被氯取代、被甲基取代的化合物，即对比文件1已经在取代位置和取代基团方面给出了技术启示。在此基础上，本领域技术人员基于对比文件1中的化合物49，进而获得本申请权利要求1中的式I化合物并不需要付出创造性劳动。再次，本申请说明书中并未记载权利要求1技术方案抑制VEGFR2、p38和PDGFR激酶的相关效果数据，其他专利文件中的技术方案由于与本申请并不相同，相关效果数据也不能直接用于本案来佐证本申请是否取得了预料不到的技术效果。关于区别特征（2）。拜耳保健公司主张固体分散体并非常规的制剂形式，基质的选择也很困难，且本申请取得了预料不到的技术效果。对此本院认为，对比文件1公开了所述化合物可以结合生理学上可接受的载体，通过已知方法制备口服药物组合物，而本领域技术人员知晓固体分散体技术可以改善药物的溶解性能、加快溶出速度，显著提高药物的溶解度和生物利用度。因此，在需要制备溶出度得到改善、生物利用度得到提升的制剂时，本领域技术人员容易想到采用固体分散体的制剂形式，并选择固体分散体中常用的药用辅料，进而得到本申请权利要求1的技术方案，由此产生的相关效果也是选择固体分散体技术所直接带来的，并未产生任何预料不到的技术效果。综上所述，本申请权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款所规定的创造性。二、关于本申请权利要求13是否具备创造性本申请权利要求13从属于权利要求1，进一步限定了权利要求1的组合物“包含基本上为无定形形式的式I化合物”。本院认为，无定形形式也是本领域的常规选择，说明书中亦未记载该选择带来了何种预料不到的技术效果，故在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求13亦不具备创造性。综上所述，被告专利复审委员会作出被诉决定证据确凿，适用法律法规正确，符合法定程序。原告拜耳保健公司的诉讼请求缺乏事实和法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告拜耳医药保健有限责任公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告拜耳医药保健有限责任公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告拜耳医药保健有限责任公司可于本判决书送达之日起三十日内、被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长  姜 颖人民陪审员  孔英俊人民陪审员  耿小强二〇一八年九月十八日法官助理张洪占书记员陈一平