中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初5266号原告：诺瓦提斯公司（NovartisInc.），住所地瑞士联邦巴塞尔里彻特街35号，邮编4056。授权代表：尼古拉斯·詹姆斯·芬尼，合法运营和知识产权管理部主管。授权代表：伊莎贝拉·安德烈娅·舒伯特·桑塔纳，I＆DNS眼科学专利事务部主管。委托诉讼代理人：李华英，女，中华人民共和国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。委托诉讼代理人：罗菊华，男，中华人民共和国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。被告：中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：赵菁，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。原告诺瓦提斯公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年1月20日作出的第118955号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后依法组成合议庭，并于2019年3月7日公开开庭对本案进行了审理。原告诺瓦提斯公司的委托诉讼代理人李华英、罗菊华，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人赵菁、史晶到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对原告诺瓦提斯公司拥有的名称为“缬沙坦和钙通道阻断剂的抗超敏组合”的第200510072738.X号发明专利申请（简称涉案申请）所提出的复审请求而作出的，该决定认定：1、审查文本的认定诺瓦提斯公司在复审阶段未修改申请文件。因此，被诉决定所依据的文本与驳回决定所针对的文本相同，即分案申请递交日提交的说明书第1-9页、说明书摘要，2015年8月18日提交的权利要求第1-5项。2、关于创造性涉案申请权利要求1请求保护含有(i)缬沙坦或其可药用盐和(ii)氨氯地平或其可药用盐的药物联用组合物在制备用于治疗高血压的口服药物中的用途，其中所述药物联用组合物为一个组合单位剂型。对比文件1公开了将80mg缬沙坦用于治疗原发性高血压，8周后对血压控制不善的患者再加用5mg氨氯地平，为期四周（参见对比文件1第342页右栏第9-24行），即，对比文件1公开了缬沙坦和氨氯地平可以联合使用以治疗高血压。对比文件1还公开了8周单药疗法后，24名（28.6%）接受缬沙坦的患者和28名（33.7%）接受氨氯地平的患者需要额外的5mg的氨氯地平用来控制血压；所述组之间在第12周在血压没有得到控制的患者接受额外治疗之后降低的血压也是相当的（SDBP：缬沙坦-13.5、氨氯地平-14.8；SSBP：缬沙坦-16.5、氨氯地平-19.3；参见对比文件1第343页右栏第22-25行、第32-37行），也就是说，对比文件1实际上已经公开了缬沙坦和氨氯地平联用不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果（特别是对于单独使用缬沙坦血压没有得到控制的患者）。与对比文件1公开的内容相比，权利要求1的区别技术特征在于将缬沙坦和钙离子通道阻断剂氨氯地平制备成一个组合单位剂型的口服药物。由于对比文件1公开了缬沙坦和氨氯地平的联合使用不仅具有治疗高血压的效果，也具有“优于单一疗法”的效果，本领域的技术人员有动机将两者制备成一个组合单位剂型的口服药物用于治疗高血压。此外，对比文件1还公开了联合使用80mg缬沙坦和5mg氨氯地平的病人具有最低的副作用发生率，如药物相关性水肿的发生率为0（见表III），在此基础上，本领域的技术人员更加有动机将两者制备成一个组合单位剂型的口服药物用于治疗高血压。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，且该方案也未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。从属权利要求2-5的附加特征均已被对比文件1所公开（参见对权利要求1的评述）。因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5也不具备创造性。基于理由，专利复审委员会作出被诉决定：维持国家知识产权局于2015年12月21日对涉案申请作出的驳回决定。原告诺瓦提斯公司不服，在法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：一、被诉决定关于“对比文件1实际上己经公开了缬沙坦和氨氯地平联用不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果（特别是对于单独使用缬沙坦血压没有得到控制的患者）”的认定是错误的。上述信息未在对比文件1中明确记载，亦非从对比文件1可直接地、毫无疑义地确定的技术内容，因而认定事实错误。对比文件1中文译文第6页第1段第3句和表II给出的缬沙坦组第12周数据是缬沙坦组全部84名患者的平均值，由此不能判断服用缬沙坦和氨氯地平两种药的24名患者血压是否降低，亦无法得出服用两种药物优于单药疗法的结论。理由是：24名患者不满足对比文件1中文第4页“统计方法”段每组至少80名患者的样本量要求；24名患者是缬沙坦无应答者，因此如果有血压降低，也可能仅仅是氨氯地平在起作用，或者是由于明示服用额外氨氯地平的安慰剂效果。二、被诉决定对最接近现有技术认定错误。对比文件1没有公开两种药物联用的效果，本领域技术人员对其效果也无法预期，不能认为对比文件1公开了两种药物联用的技术方案。被诉决定对最接近现有技术认定错误。三、被诉决定对涉案申请创造性的判断适用法律错误。对比文件1的研究目的与涉案申请完全不同。对比文件1提出缬沙坦单药疗法和氨氯地平单药疗法同样有效，但从未公开或建议两种药物联用治疗高血压的技术方案及可能会产生协同作用。涉案申请首先发现缬沙坦和氨氯地平联合用药“可产生协同治疗效果”，涉案申请具有预料不到的效果，具备创造性。四、诺瓦提斯公司在答复第三次审查意见时提交了附件4（Philipp等人的文章）对涉案申请技术效果进行进一步的佐证，完全符合1993年版《审查指南》的规定，专利复审委员会在评述创造性时应当予以考虑，但其从未予以考虑。综上所述，请求法院依法撤销被诉决定，责令国家知识产权局重新作出复审决定。被告国家知识产权局辩称：被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确，诺瓦提斯公司的诉讼理由和请求不能成立，请求法院予以驳回。本院经审理查明：涉案申请系名称为“缬沙坦和钙通道阻断剂的抗超敏组合”的第200510072738.X号发明专利申请，申请日为1999年7月9日，优先权日为1998年7月10日，公开日为2006年2月15日，申请人为诺瓦提斯公司。2015年12月21日，国家知识产权局原审查部门以涉案申请权利要求1-5不具备创造性为由驳回了涉案申请。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日提交的说明书第1-9页、说明书摘要，2015年8月18日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的涉案申请权利要求书如下：“1.含有(i)缬沙坦或其可药用盐和(ii)氨氯地平或其可药用盐的药物联用组合物在制备用于治疗高血压的口服药物中的用途，其中所述药物联用组合物为一个组合单位剂型。2.权利要求1的用途，其中的氨氯地平或其可药用盐为氨氯地平或氨氯地平苯磺酸盐。3.权利要求1的用途，其中所述药物用于口服应用，包含10mg-200mg的缬沙坦。4.权利要求1的用途，其中所述药物用于口服应用，包含1.0mg-180mg的氨氯地平或其可药用盐。5.权利要求1的用途，其中所述药物包含80mg的缬沙坦和5mg的氨氯地平或5mg的氨氯地平苯磺酸盐。”涉案申请公开说明书载明：（第6页）联合施用的AT1拮抗剂缬沙坦或其可药用盐以及一种CCB或其可药用盐不但可产生协同治疗效果，而且还由联合治疗获得附加效果，例如疗效意外地延长并且治疗性处理更加广泛多样。（第8页）对SHR进行研究，并且证实CCB的加入赋予缬沙坦单一疗法另外的疗效。有意识SHR中血压的曲线下面积（AUC）反映出响应6周处理的变化。在完成6周处理后，取出心脏评估左心室重量并且将其与体重规格化。有效结果表明本发明的组合具有出乎意料的疗效。驳回决定所依据的对比文件1如下：“Valsartan,anewangiotensionIIantagonistforthetreatmentofessentialhypertension:Acomparativestudyoftheefficacyandsafetyagainstamlodipine”,《CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》，1996,vol.60,no.3，第342页第2栏第11-20行，第343-346页；公开日为1996年9月30日。该对比文件载明：（中文译文第1页）缬沙坦，一种用于治疗原发性高血压的新型血管紧张素Ⅱ拮抗剂：针对氨氯地平的疗效和安全性的比较研究。目的：比较新型血管紧张素Ⅱ拮抗剂缬沙坦与参比疗法氨氯地平的抗高血压疗效。方法：将168名患有轻度或中度高血压的成年门诊患者以双盲的方式随机地分成两个相等的组，一组接受80mg缬沙坦和另一组接受5mg氨氯地平，持续12周。8周治疗后，血压仍然没有得到控制的患者在初始的治疗之外还接受5mg氨氯地平。在4、8和12周对患者进行评估。主要疗效变量是8周的平均坐位舒张压从基线变化。次要变量包括坐位收缩压及应答率变化。结果：缬沙坦和氨氯地平均在第4、8和12周都有效降低了血压。在两组中观察到了类似的降低，两组中任何分析的变量都没有统计学上显著的差异。对于主要变量而言，差异为有利于缬沙坦的0.5mmHg（p=0.68，95%置信区间，-2.7至1.7）。第8周的应答率为缬沙坦66.7%和氨氯地平60.2%（p=0.39）。两种治疗均都耐受性良好。氨氯地平组中药物相关的依赖性水肿的发生率稍微略高，特别是在每日10mg的剂量（80mg氨氯地平2.4%；5mg氨氯地平3.6%；缬沙坦加5mg氨氯地平0%；10mg氨氯地平14.3%）。结论：数据显示缬沙坦在治疗轻度至中度高血压中与氨氯地平至少是等效的。结果还表明缬沙坦耐受性良好，暗示其与比较类别（二氢吡啶钙离子拮抗剂）的副作用特征无关。（中文译文第3页）研究设计：本研究为意大利进行的一个多中心（7个中心）的、随机的、双盲的比较试验。在准备期之后，将一个中心内满足招募条件的患者随机地分为每日一次接受80mg缬沙坦或5mg氨氯地平的两个相等的组。8周治疗后，血压没有得到充分控制（SDBP＞95mmHg）的任一组患者，在他们的初始治疗之外，还以公开的方式每天接受5mg氨氯地平，再持续4周。因此，在第8周的无应答者在本研究的最后4周每日服用80mg缬沙坦和5mg氨氯地平，或者10mg氨氯地平。在第8周控制住SDBP的患者继续接受他们的初始治疗，再持续4周。（中文译文第4页）两组数据用于分析疗效参数。主要分析基于“意向性治疗”数据集，其包括已经测量基线和至少一个随机后测量用于被分析变量的所有随机的患者。（中文译文第5页）8周单药疗法后，24（28.6%）名接受缬沙坦的患者和28（33.7%）接受氨氯地平的患者需要额外的5mg氨氯地平用来控制血压。（中文译文第6页）疗效两种治疗对降低SDBP和SSBP都是有效的（表Ⅱ）。8周单药疗法后在两组中都观察到了类似的从基线的平均变化（SDBP：缬沙坦，-11.5mmHg和氨氯地平，-11.1mmHg；SSBP：缬沙坦，-13.1mmHg和氨氯地平，-14.8mmHg）。所述组之间在第12周在血压没有得到控制的患者接受额外治疗之后降低的血压也是相当的（SDBP：缬沙坦，-13.5和氨氯地平，-14.8；SSBP：缬沙坦，-16.5和氨氯地平，-19.3）。8周单药疗法后，缬沙坦组的应答率为66.7%和氨氯地平组的应答率为60.2%。这种有利于缬沙坦的差异没有达到统计学上的显著性（p=0.39）。该应答率还支持缬沙坦至少与氨氯地平等效。（中文译文第7页）一共19名患者（10。2%）报告了被认为与试验药物相关的不良经历。在两组中出现频率最高的药物相关的不良经历为水肿和头痛（表Ⅲ）。在氨氯地平组中，特别是那些接受每日10mg总剂量的氨氯地平的患者中观察到水肿的频率更高。大部分与试验药物有关的不良经历为轻度至中度的严重性，除了1名氨氯地平患者经历了严重的头痛。只有1名患者报告了干咳，这发生在氨氯地平组中。从表Ⅲ可知，缬沙坦和氨氯地平联合用药治疗的24名患者中仅有1名患者有不良经历，该患者没有依赖性的水肿，有头晕和头痛现象；该组患者的不良经历的发病率为4.2%，而缬沙坦单药治疗患者为7.1%，氨氯地平单药治疗患者为9.5%，额外氨氯地平治疗患者为14.3%。（中文译文第8页）本研究证实了每日一次80mg缬沙坦和每日一次5mg氨氯地平在患有轻度至中度的原发性高血压的患者中是有效的抗高血压药物。尽管本研究并非设计来证明两种疗法之间的等效性，但是数据显示缬沙坦在治疗轻度至中度原发性高血压中至少与氨氯地平一样有效。诺瓦提斯公司对上述驳回决定不服,于2016年4月1日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交附件如下：附件1：Fogari教授的声明的主要部分的中文译文，复印件，共1份9页；附件2：MichaelWeber教授的声明的主要部分的中文译文，复印件，共1份10页；附件3：MacGregor教授的声明的主要部分的中文译文，复印件，共1份9页；附件6：EP2.322.174B1，2015年09月23日授权的涉案申请的欧洲同族专利，复印件，共1份7页；附件7：J.ofHumanHypertension(2007)21，220-224，RFogari等人，“Effectofvalsartanadditiontoamlodipineonankleoedemaandsubcutaneoustissuepressureinhypertensivepatients”(是附件2的附件E)，复印件，共1份5页；附件8：Jean-MarieKrzesinski,EricPCohen；“Exforge??(amlodipine/valsartancombination)inhypertension：theevidenceofitstherapeuticimpact”；CoreEvidence2009；4I-II，复印件，共1份11页；附件9：J.Schrader等人，“Thecombinationofamlodipine/valsartan5/160mgproduceslessperipheraloedemathanamlodipine10mginhypertensivepatientsnotadequatelycontrolledwithamlodipine5mg”TheInternationalJournalofClinicalPractice，2009年02月，63，2，217-225，复印件，共1份9页；附件10：CenterforDrugEvaluationandResearch，ApplicationNumber20-838；StudyAHM-0006；第108-123页；theMedicalReviewsectionoftheSummaryBasisofApproval，复印件，共1份16页。诺瓦提斯公司认为：（1）原审查部门的审查员在第三次审查意见通知书中的论点集中在对比文件1中是否公开了本发明要求保护的联合用药的疗效的论证问题，然而，在驳回决定中改变了论点，转移到了对比文件1中关于不良反应的公开内容，这使得诺瓦提斯公司丧失了在实审过程中对该问题进行争辩的机会，违背了专利审查的听证原则。（2）对比文件1没有公开提示或建议缬沙坦和氨氯地平共同给药对于降血压的任何疗效，没有公开缬沙坦疗法与另外的氨氯地平疗法共同给药在9至12周中的疗效。对比文件1在研究之时，缬沙坦还没有获得新药审批，对比文件1所做的研究的目的只是为了比较缬沙坦单药疗法和氨氯地平单药疗法的疗效和安全性。额外的5mg氨氯地平给药应该是伦理学原因而不是研究上的手段。（3）对比文件1的表III或任意其它部分并没有提供缬沙坦和氨氯地平共同给药具有最低的不良反应发生率的证据，具体理由参见附件1-3。（4）对比文件1中的安全性评价是“描述性的”，不具备统计学意义。表III中的第1-4栏中的结果是不能互相比较的，对比文件1的作者没有在这方面得出任何结论。如附件3所解释的，给予缬沙坦与另外的氨氯地平（第2栏）导致了比其它治疗更高的头晕和头痛的发生率。（5）附件7（其作者Fogari教授是对比文件1的作者之一）公开了确定涉案申请固定剂量联合疗法的应用示范能够以临床相关的方式减少副作用的研究结果。附件8的作者不认为对比文件1与氨氯地平-缬沙坦联合单位剂型的疗法相关。附件9引用对比文件1时仅涉及氨氯地平单药疗法的副作用。（6）两种或多种抗高血压药物的组合并不总是能产生期望的抗高血压效果，例如坎地沙坦和氨氯地平组合（参见附件10），该组合的失败会阻止本领域技术人员研发缬沙坦和氨氯地平的组合。附件3中指出了利尿药添加到CCB中不会导致在统计学方面超过单独的CCB的降血压作用。（7）对比文件1缺乏研究联用的疗效必需的适当对照组，不能认为对比文件1公开了通过联用缬沙坦和氨氯地平得到具有改善的疗效的治疗高血压的技术方案。涉案申请请求保护的技术方案在优先权日之时并不是用于抗高血压的显而易见的选择，其所要求保护的联合用药方案的疗效远高于相应的单药疗法，这种显著性的进步及其对医学的贡献无法从现有技术、特别是从对比文件1中预期。因此，涉案申请具备创造性。2016年5月4日，专利复审委员会受理该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。2016年8月31日，专利复审委员会向诺瓦提斯公司发出复审通知书，指出：（1）在本案的实质审查阶段，国家知识产权局原审查部门在第三次审查意见通知书中已经告知了对比文件1公开的内容及出处，即已经告知了对比文件1所公开的缬沙坦治疗联用氨氯地平治疗高血压具有优于单一疗法（例如对于缬沙坦没有应答的患者而言）的内容，上述事实、理由和证据并未发生实质性的改变，基于上述事实、理由和证据已经足以作出驳回决定。关于副作用降低的描述属于佐证，即使没有副作用降低的内容，也不改变驳回决定的结论。因此在答复第三次审查意见通知书申请文件没有实质性修改的情况下，原审查部门直接作出驳回决定是满足听证原则的，符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十八条的规定。（2）对比文件1公开了将80mg缬沙坦用于治疗原发性高血压，8周后对血压控制不善的病人再加用5mg氨氯地平，即，缬沙坦和氨氯地平可以联合使用以治疗高血压。对比文件1还公开了用缬沙坦治疗高血压，无效后，联用氨氯地平以控制血压（参见对比文件1第342页右栏第9-24行、第343-346页）。也就是说，对比文件1实际上已经公开了缬沙坦和氨氯地平的组合物不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果（特别是对于单独使用缬沙坦血压控制不善的患者）。与对比文件1公开的内容相比，权利要求1的区别技术特征在于将缬沙坦和钙离子通道阻断剂制备成一个组合单位剂型的口服药物。由于对比文件1公开了缬沙坦和氨氯地平的组合物不仅具有治疗高血压的效果，也具有“优于单一疗法”的效果，本领域的技术人员有动机将两者制备成一个组合单位剂型的口服药物用于治疗高血压。此外，对比文件1还公开了联合使用80mg缬沙坦和5mg氨氯地平的病人具有最低的副作用发生率，如药物相关性水肿的发生率为0（见表III），在此基础上，本领域的技术人员更加有动机将两者制备成一个组合单位剂型的口服药物用于治疗高血压。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，且该方案也未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。从属权利要求2-5的附加特征均已被对比文件1所公开，因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。针对诺瓦提斯公司的意见陈述，复审通知书还指出：（1）原审查部门在驳回决定中依然坚持第三次审查意见通知书中所论证的联合用药的疗效优于单一疗法，基于上述内容作出驳回决定已经满足听证原则，对于不良反应的论述只是为了进一步佐证涉案申请不具备创造性。（2）对比文件1公开了先采用缬沙坦后采用氨氯地平的联合疗法，并且给出了初步的实验结果，该结果包括治疗效果以及副作用方面的差异，本领域的技术人员基于该初步结果就有动机进行进一步的深入研究，没有公开缬沙坦和氨氯地平同时共同给药只能说明涉案申请具备新颖性，不足以说明涉案申请具备创造性。缬沙坦是否通过审批与对比文件1是否客观上公开了缬沙坦与氨氯地平的联合疗法没有直接联系。另外，对比文件1并未记载额外的5mg氨氯地平给药是出于伦理学原因，因此诺瓦提斯公司指出的额外的5mg氨氯地平给药应该是伦理学原因而不是研究上的手段与对比文件1明确记载的内容不符。（3）对比文件1虽然没有公开共同给药副作用最低，但是它明确公开了联合疗法副作用低这一实验结果，申请日后补充的声明不足以影响本领域技术人员基于申请日前的现有技术做出改进。（4）对比文件1公开的描述性结论也足以启发本领域的技术人员进行进一步的研究，而且药物研发通常都起源于初步的结论，虽然联合疗法导致头痛等副作用增加，但是在疗效以及其它副作用方面的改进，依然会启发本领域的技术人员进一步进行研究。（5）附件7-9公开日都晚于涉案申请的申请日，申请日后公开的文献不会影响本领域的技术人员基于申请日前公开的现有技术得到涉案申请请求保护的技术方案。（6）坎地沙坦与缬沙坦不属于同一药物，不同药物在与氨氯地平组合时会具有不同的治疗效果，坎地沙坦与氨氯地平组合的失败也不会阻止本领域的技术人员基于对比文件1公开的内容进行研究。（7）对比文件1也有单一疗法作为联合疗法的对照组，诺瓦提斯公司认为的对照组并非对照组的唯一选择，本领域的技术人员基于联合疗法与单一疗法对照得出的结论足以启发本领域的技术人员进行下一步的研究，其所能获得更好的治疗效果以及更低的副作用是本领域技术人员进行研究的动力，也是预期的结果之一，因此缬沙坦与氨氯地平的组合在治疗高血压上具有更好的效果并未超出本领域技术人员的合理预期。综上所述，诺瓦提斯公司关于涉案申请权利要求1-5具备创造性的主张不成立。诺瓦提斯公司于2016年10月8日、2016年11月28日先后提出复审口审/会晤请求，以当面说明案件事实、陈述理由。专利复审委员会认为：涉案申请的技术事实已经调查清楚，诺瓦提斯公司已经充分陈述意见，无需进行口审/会晤。2016年12月8日，专利复审委员会发出合议组成员变更通知书，诺瓦提斯公司在指定期限内未提出回避请求。针对复审通知书，诺瓦提斯公司于2016年12月14日提交了意见陈述书，认为：（1）对比文件1从未公开“缬沙坦和氨氯地平的组合物”，即该文献从未公开在同一组合物中，即在同一个剂型(如片剂或胶囊)中，同时含有氯沙坦和氨氯地平。（2）在对比文件1研究之时，缬沙坦还是一种新的药物分子，没有获得新药审批。对比文件1的研究目的是对比缬沙坦与之前成熟的抗高血压药氨氯地平的降压疗效，并无意向评价、且没有评价缬沙坦和氨氯地平的联合应用，也没有提供任何联合疗法与那些单药疗法之间在疗效/副作用方面的任何比较。（3）关于疗效：从对比文件1中无法得出“缬沙坦和氨氯地平可以联合使用以治疗高血压”和“缬沙坦和氨氯地平的组合物不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果”的结论。对比文件1中额外的每天5mg氨氯地平给药应该是伦理学原因而不是研究上的手段。对比文件1没有单独公开各组最后四周治疗的疗效效果，即没有公开那些接受额外5mg氨氯地平的患者的血压的效果。对比文件1的研究设计方案没有提供评价联合用药的功效所必需的适当的对照组，会造成不可能正确评估所述结果。（4）关于不良反应：对比文件1的表III或任意其它部分并没有提供缬沙坦和氨氯地平共同给药具有最低的不良反应发生率的证据。表III是基于不同的时间点的数据，它们彼此之间是不能直接进行比较的；并且4周的时间不足以监测某些副作用（具体参见附件3）；对比文件1中的安全性评价是“描述性的”，不具备统计学意义，表III中呈现的不良反应发生率过小很可能仅仅是偶然发生的结果，不具有任何技术上的显著性差异。（5）附件10以坎地沙坦+氨氯地平组合的实验结论作为证据证明“两种或多种抗高血压药物的组合并不总是能产生期望的抗高血压效果”。坎地沙坦与缬沙坦同属血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，在ARB类药物中存在“类别效应”，基于优先权日可得到的来自这种坎地沙坦+氨氯地平(ARB+氨氯地平)组合失败的知识，并且由于对比文件1中并不存在建议缬沙坦与氨氯地平的联合疗法的优异效果的任何相关公开内容，这些都会阻止本领域技术人员研发缬沙坦+氨氯地平(另一种ARB+氨氯地平)的组合。（6）涉案申请公开了用以证实缬沙坦与氨氯地平联用治疗高血压的效果的药理实验模型和结果，特别是对自发性高血压大鼠(SHR)中左心室肥大的影响的实验方案、并提供了依照所述实验方案获得的客观的实验结果(见说明书第4页第7行-第5页第7行和第11-12行)，表明了缬沙坦与氨氯地平的联用在治疗高血压中的出乎意料的效果。综上所述，涉案申请具备创造性。2017年1月20日，专利复审委员会作出被诉决定。在行政诉讼过程中，诺瓦提斯公司向本院提交了如下证据：1.国家知识产权局原审查部门于2015年12月21日作出的驳回决定，载明：国家知识产权局原审查部审查员于2015年6月9日发出了第三次审查意见通知书，指出权利要求1-5不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。针对上述审查意见通知书，诺瓦提斯公司于2015年8月18日提交了意见陈述书及附件1-5，其中附件1为Fogari教授的声明及其相关部分的译文，附件2为MichaelWeber教授的声明及其相关部分的译文，附件3为MacGregor教授的声明及其相关部分的译文，附件4为Philipp等人的文章（2007）及译文，附件5为对比文件1的中译文。2.经公证下载的欧洲专利局针对欧洲专利EP-B-2332174作出的异议审查决定及部分内容的译文。在行政诉讼过程中，为证明联合治疗对高血压病是常规的治疗方式，专利复审委员会向本院提交了如下证据：1.人民卫生出版社于1988年1月第1版出版发行的《高血压的处理医师和有关卫生工作者实用指南》（F.Gross,Z,PisaT.Strasser.A.Zanchetti编）的封面、版权页和第55页，其中载明：联合疗法，如果足量单一疗法几周或几个月以后，血压未能满意下降，应开始联合疗法而不增加单一药物的剂量。联合用药的目的是用两种或两种以上作用于不同部位的小剂量药物来提高疗效。2.山东科学技术出版社于1988年10月第1版出版发行的《中华内科临床手册》（主编于中麟）的封面、版权页和第79-80页，其中载明：（三）应用降压药注意事项2.逐渐增加药物药量：除少数高血压急症外，降压不宜过快。降压效果不佳时，可逐渐增加药物剂量或种类。3.按病情选药：一期高血压病的非药物治疗有效者，就不必用降压药。必要时用少量利尿剂或降压灵治疗。二期高血压病多采用两种或两种以上降压药物。三期高血压病多需用多种或降压作用强的药物治疗。4.要联合用药，优点是发挥药物的协同作用；减少各种药物的剂量；减少药物的副作用；血压下降平稳。3.科学出版社于1993年10月第1版出版发行的《实用高血压学》（余振球马长生赵连友洪昭光主编）的封面、版权页和第350页，其中载明：在单一药物治疗效果不满意时，常加用另一种药物。高血压的阶梯治疗是选用单一药物并从小剂量开始，逐渐增加剂量，若单一药物未能控制血压则加用第二个药物或更多药物联用，使血压尽量控制在正常范围。在行政诉讼庭审中，在涉案申请权利要求1不具备创造性的情况下，诺瓦提斯公司明确认可其他权利要求均不具备创造性。另查，根据中央机构改革部署，原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会的相关职责由国家知识产权局统一行使。上述事实，有经各方当事人庭审质证的被诉决定、当事人提交的证据及当事人陈述等在案佐证。本院认为：一、关于对比文件1诺瓦提斯公司主张被诉决定关于“对比文件1实际上己经公开了缬沙坦和氨氯地平联用不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果（特别是对于单独使用缬沙坦血压没有得到控制的患者）”的认定错误。对此，本院认为，根据对比文件1的相关内容可知，缬沙坦组和氨氯地平组的患者在第1-8周均是采用单药治疗法控制血压，然而两组均存在部分患者血压并未得到控制，即部分患者对单药治疗法无应答。第9-12周，缬沙坦组和氨氯地平组的无应答患者在原来治疗方案的基础上，增加了5mg氨氯地平的额外治疗，而血压已经得到控制的其他患者则继续原来的单药治疗。对比文件1的表Ⅱ仅列举了上述两组患者的基线值及其在第4、8、12周的舒张压和收缩压平均值，但是针对第1-8周经过缬沙坦单药治疗但血压未得到控制的无应答患者的血压数据及其经过第9-12周额外治疗后的血压数据，对比文件1的文字及表格均未载明。然而，对比文件1明确记载了“所述组之间在第12周在血压没有得到控制的患者接受额外治疗之后降低的血压也是相当的”，至少表明针对缬沙坦组的第1-8周无应答患者，经过80mg缬沙坦+5mg氨氯地平联用药物的第9-12周额外治疗后，患者的血压有所降低。这也就是说，针对接受缬沙坦单药治疗的无应答患者，缬沙坦和氨氯地平的联合用药具有优于单一缬沙坦疗法的效果。因此，专利复审委员会认定“对比文件1实际上己经公开了缬沙坦和氨氯地平联用不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果（特别是对于单独使用缬沙坦血压没有得到控制的患者）”，并无不当，本院予以确认。诺瓦提斯公司的上述主张，缺乏事实和法律依据，本院不予支持。诺瓦提斯公司主张对比文件1未公开两种药物联用的效果，本领域技术人员对其效果也无法预期，不能认为对比文件1公开了两种药物联用的技术方案，故被诉决定对最接近的现有技术认定错误。对此，本院认为，虽然对比文件1未明确记载患者在缬沙坦和氨氯地平的联合用药治疗前后的血压对比数据，但是明确记载了针对缬沙坦单药治疗的无应答患者，缬沙坦和氨氯地平的联合用药的降压效果更优。国家知识产权局提交的公知常识证据均早于涉案申请的优先权日，能够作为涉案申请的公知常识证据予以采纳。根据该公知常识证据，本领域技术人员普遍知晓，联合用药治疗高血压的目的在于用两种或两种以上作用于不同部位的小剂量药物来提高疗效；其优点在于发挥药物的协同作用、减少各种药物的剂量及药物的副作用、使血压下降平稳。那么，本领域技术人员根据对比文件1记载的内容，有理由相信正是缬沙坦与氨氯地平联合用药可能产生的协同作用，缬沙坦单药治疗的无应答患者在第12周的血压才有所降低。况且，涉案申请权利要求1仅限定“含有(i)缬沙坦或其可药用盐和(ii)氨氯地平或其可药用盐的药物联用组合物在制备用于治疗高血压的口服药物中的用途”，仅表明缬沙坦和氨氯地平的药物联用组合物具有治疗高血压的疗效。虽然涉案申请说明书记载了“联合施用的AT1拮抗剂缬沙坦或其可药用盐以及一种CCB或其可药用盐不但可产生协同治疗效果……”，但是本领域技术人员基于对比文件1能够合理预期其协同作用的疗效，即涉案申请权利要求1所述的药物联用组合物并未产生预料不到的治疗效果。因此，诺瓦提斯公司的上述主张，缺乏事实和法律依据，本院不予支持。二、关于涉案申请权利要求1的创造性创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。判断一项发明是否具备创造性，应当确定该权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术的区别技术特征及其实际解决的技术问题，如果该区别技术特征属于本领域公知常识，或者现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该权利要求的技术方案是显而易见的，则该权利要求不具备创造性。基于前述理由，专利复审委员会认定涉案申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于单独使用缬沙坦和氨氯地平制备成一个组合单位剂型的口服药物，并无不当，本院予以确认。由于对比文件1己经公开了缬沙坦和氨氯地平联用不仅具有治疗高血压的效果，也具有优于单一缬沙坦疗法的效果。为了方便患者服用，本领域技术人员有动机将二者制备成一个组合单位剂型的口服药物用于治疗高血压。况且，对比文件1的表III载明缬沙坦和氨氯地平联合用药治疗的患者出现不良经历的发病率最低，具有最低的副作用发生率。在此基础上，本领域技术人员更加有动机将缬沙坦和氨氯地平制备成一个组合单位剂型的口服药物用于冶疗高血压。因此，涉案申请权利要求1相对于对比文件1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。在涉案申请权利要求1不具备创造性的情况下，诺瓦提斯公司认可其他权利要求均不具备创造性，故本院不再详细评述。诺瓦提斯公司主张专利复审委员会在评述涉案申请创造性未考虑附件4。对此，本院认为，附件4系Philipp等人于2007年发表的外文文章及中文译文，与对比文件1公开的技术内容无必然的关联性，亦不影响本领域技术人员对现有技术的理解及改进，故专利复审委员会并无必要引用附件4来评述涉案申请创造性。诺瓦提斯公司的上述主张，缺乏事实和法律依据，本院不予支持。综上，专利复审委员会作出的被诉决定证据确凿，适用法律法规正确，作出程序合法。诺瓦提斯公司的诉讼请求及理由，缺乏事实及法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告诺瓦提斯公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告诺瓦提斯公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告诺瓦提斯公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  彭文毅人民陪审员  耿小强人民陪审员  李黎东二〇一九年十一月八日法官 助理  邱明东书 记 员  许辛敏