中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初3183号原告普渡制药公司，住所地美利坚合众国康涅狄格州斯坦福德市，CT06901斯坦福德广场一号。法定代表人艾伦·L·科勒，首席专利律师。（未到庭）委托代理人高世豪，男，1981年6月15日出生，汉族，北京集佳知识产权代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国北京市西城区。（到庭）委托代理人张浩，男，1974年11月17日出生，北京集佳知识产权代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国北京市朝阳区。（到庭）被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。（未到庭）委托代理人王慧研，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托代理人刘亚，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）被诉决定作出时间：2016年10月9日本院受理时间：2017年5月3日开庭审理时间：2018年9月6日被诉决定系被告针对原告申请号为201210196572.2、名称“含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型”的发明专利申请（简称本申请）提出的驳回复审请求而作出。被告在该决定中认定：本申请不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。因此，维持原国家知识产权局作出的驳回决定。原告不服被诉决定，诉称：一、权利要求1具备创造性。（一）被诉决定关于权利要求1与对比文件1的区别技术特征的认定不全面。除被诉决定认定的区别特征外，至少还存在以下区别技术特征：1、其他辅料的含量：根据权利要求1的限定，其它辅料的最大量为10wt%。对比文件1实施例6中，其他辅料（例如，黄原胶）的含量为20.0/150.0=13.3wt％，超过了权利要求1所限定的其他辅料的最大量。因此，权利要求1与对比文件1的区别技术特征至少还包括：其他辅料的含量不超过10wt%；2、聚环氧乙烷（PEO）的分子量为4,000,000，对比文件1公开了分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，明确不同于权利要求1的限定。因此，权利要求1与对比文件1的区别技术特征至少还包括：聚环氧乙烷（PEO）的分子量为4,000,000。（二）被诉决定关于发明实际要解决的技术问题的认定未考虑本申请说明书中所记载的本发明所允许产生的技术效果，不符合审查指南的规定。基于说明书中所记载的本发明所允许产生的技术效果，本申请所要解决的技术问题可确定为例如：提供与OxyContin??生物等效的防滥用剂型，而非“如何制备一种处方类似的盐酸羟考酮缓释片”。（三）包括对比文件1在内的现有技术整体上不存在应用上述区别特征1-4以解决例如上述技术问题的启示，因而权利要求1是非显而易见的，具备创造性。对比文件1根本未记载OxyContin??制剂，也未披露任何体内实验数据。基于对比文件1，本领域技术人员不能获得任何关于如何获得生物等效性的信息。此外，对比文件1实施例6的组合物与OxyContin??制剂之间在结构上完全不同，由此本领域技术人员将预期的是体内释放行为也完全不同。二、在本申请权利要求1具备创造性的情况下，权利要求2-20也具备创造性。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误。原告请求法院判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告辩称：一、根据制备的制剂的具体需求，将制剂中的辅料用量、基质密度和PEO的分子量进行适当调整对本领域技术人员而言是显而易见的选择。二、权利要求1与对比文件1公开的技术方案相比，区别在于活性成分的含量不同和基质密度不同，根据该区别技术特征可知本申请实际要解决的技术问题是：如何制备一种处方类似的盐酸羟考酮缓释片，而不是原告所述的提供与OxyContin??产品生物等效的防滥用剂型，而上述区别特征是本领域技术人员根据最佳给药浓度范围及制剂时常考虑的因素易于做出的选择。三、由上述评述可以发现对比文件1给出了明确的技术启示。被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立。请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：一、本申请（一）申请人：原告（二）发明创造名称：含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型（三）申请日：2007年8月24日（四）申请号：201210196572.2（五）被诉决定针对的权利要求为：“1.一种包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含含有以下成分的组合物:(1)基于流变学测量的分子量为4,000,000的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)盐酸羟考酮;其中所述剂型中的所述组合物包含40mg盐酸羟考酮和至少65wt%的聚环氧乙烷，或者所述剂型中的所述组合物包含60mg或80mg盐酸羟考酮和至少60wt%的聚环氧乙烷，其中所述组合物包含25wt%至35wt%的盐酸羟考酮和65wt%至75wt%的聚环氧乙烷，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于1.20g/cm3。2.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于1.19g/cm3。3.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中于25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月之后，当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900m1不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出1,4和12小时时所释放活性制剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前参比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过15%。4.权利要求3的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。5.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中在25℃和60%相对湿度(RH)下贮存至少1个月后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量与相应的活性剂相对于贮存之前参比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量相比偏差不超过10%。6.权利要求5的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40℃和75%相对湿度(RH)下。7.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900m1不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剂，2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂，4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂，以及6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂。8.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContinTM是生物等效的。9.权利要求1到8中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于25ppm。10.权利要求1到8任一项的延长释放剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂置于至少60℃或至少62℃的温度下来熟化至少1分钟的一段时间。11.权利要求1到8任一项的延长释放剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂置于至少60℃或至少62℃的温度下来熟化至少5分钟的一段时间。12.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是片剂形式并且其利用聚环氧乙烷粉末层包覆包衣，以形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧乙烷层的片剂。13.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是层叠的双层或多层片的形式，其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。14.权利要求13的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剂。15.权利要求13的延长释放剂型，其中所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。16.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是药物片剂，在进行压痕试验时，其开裂力为至少110N。17.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是药物片剂，在进行压痕试验时，其开裂时刺入深度距离为至少1.Omm。18.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是药物片剂，其能够抵抗至少0.06J的功而不开裂。19.权利要求1到8中任一项的延长释放剂型，其是药物片剂，(a)在进行压痕试验时，其开裂力为至少110N;(b)在进行压痕试验时，其开裂时刺入深度距离为至少1.Omm;和(c)其能够抵抗至少0.06J的功而不开裂。20.根据权利要求1到19中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。”（六）对比文件对比文件1（US2005/0031546A1，公开日期2005年2月10日）公开了一种盐酸羟考酮缓释片，每片处方为盐酸羟考酮20.0mg、黄原胶20.0mg、分子量为7,000,000的聚环氧乙烷110.0mg、总片重150.0mg（参见说明书实施例6）。对比文件1还公开了直接通过对制得的混合物施加力并且在此之前或与此同时加热以成型来产生根据本发明的剂型，该混合物可以例如通过直接的压片而被制成片剂。在用同时加热进行直接压片中，压片用具，即底部冲孔、顶端冲孔和冲模被短时加热到至少聚合物组分(C)的软化温度，并且一起压制。在之前加热而直接压片中，将欲被压制的材料在压片之前立即加热到至少聚合物组分(C)的软化温度，然后用压片用具进行压片，在羟考酮缓释片的制备过程中将压片用具加热到80℃（参见说明书第67段，实施例1）。（七）其他事实经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2015年6月16日以本申请权利要求1-21不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回针对的文本为：申请人于分案申请递交日2012年5月18日提交的说明书第1-1803段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图，2015年2月27日提交的权利要求第1-21项。驳回决定针对的权利要求书包含21项权利要求。驳回决定认为：对比文件1公开了一种盐酸羟考酮缓释片。权利要求1与对比文件1的区别仅在于盐酸羟考酮的含量不同。这对本领域技术人员来说是显而易见的选择。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2-21限定的技术特征已被对比文件1所公开或属于常规选择，因此，权利要求2-21不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。原告于2015年9月30日向被告申请复审，同时提交了权利要求书的全文替换页，复审请求时修改的权利要求书包含22项权利要求。原告认为：（1）无论对比文件1或任何其它引用的现有技术均未记载如何提供与商业OxyContin??产品生物等效的新剂型的教导（提供数据证实权利要求1所述的剂型有资格代替各相应的OxyContin??片剂），且根据权利要求1概括的范围也能够得到实施例的支持；（2）OxyContin??与对比文件1实施例6的制剂之间没有任何共同的赋形剂，本领域技术人员没有动机从对比文件1实施例6出发并进行改变以求获得与OxyContin??生物等效的本申请剂型；（3）根据新权利要求9的剂型进一步区别于对比文件1实施例6的剂型——它不能包括黄原胶，黄原是对比文件1中的抗滥用成分，因而本领域技术人员不会降低对比文件1中黄原胶的量。经形式审查合格，被告于2015年10月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别仅在于活性成分的含量不同，对活性成分用量进行调整属于常规调整。因而坚持原驳回决定。被告于2016年6月13日向原告发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比，区别在于：药物盐酸羟考酮的含量不同。本领域技术人员根据最佳给药浓度范围可确定单位药品的适宜药物含量，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2-22中的附加技术特征已被对比文件1所公开或属于本领域的常规选择，因此权利要求2-22不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。针对原告陈述的意见，被告指出：（1）本申请权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别仅在于活性成分的含量不同，根据该区别技术特征，无法看出本申请实际要解决的技术问题是提供与OxyContin??产品生物等效的防滥用剂型，本领域技术人员根据最佳给药浓度范围及制剂时常考虑的因素，如具体的活性成分性质、其活性强度或效价、给药方式、制剂形式、患者体重、药品规格等即可确定单位药品的适宜药物含量，选择和确定单位药品的药物浓度不需付出创造性劳动；（2）本申请权利要求1中要求保护的技术方案并非OxyContin??的制剂处方，将其与对比文件1相比没有任何意义，与本申请要求保护的技术方案没有关联；（3）首先，新权利要求9并非封闭式权利要求，其中还可以含有其他成分，其次，对比文件1已经公开了剂型中含有聚合物及任选的至少一种蜡，二者均显示至少500N的断裂强度就可以实现防止滥用，另一个方案是将作为进一步防止滥用的组分的至少一种增粘剂如黄原胶加入到剂型中，即黄原胶并非必须加入的物质，本领域技术人员对其用量进行调整也是常规调整。原告于2016年8月31日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文替换页（共3页20项）以及1份附件。原告指出：（1）与对比文件1相比，新权利要求1存在以下区别特征：辅料的最大量为10wt%、延长释放基质制剂的密度等于或小于1.20g/cm3（参见附件1的测试报告）、PEO的分子量为4,000,0000；（2）对比文件1实施例6的组合物与OxyContin??制剂之间在结构上完全不同，以对比文件1实施例6作为出发点将难以获得本发明。2016年10月9日，被告作出被诉决定。在本案庭审过程中，原告陈述，如果本申请权利要求1不具备创造性，仍坚持主张本申请权利要求3、7、8,10、11,16-19具备创造性，不再坚持主张其他权利要求具备创造性。在本案庭审过程中，被告当庭提交[英]R.C.罗[美]P.J.舍斯基[英]P.J.韦勒编，郑俊民主译《药用辅料手册》（原著第四版，化学工业出版社、现代生物技术与医药科技出版中心出版发行，2005年1月第1版）作为公知常识的证据。《药用辅料手册》聚氧乙烯章节载明，浓度为5%～85%的聚氧乙烯可作为片剂黏合剂。大分子量的聚氧乙烯通过亲水性骨架溶胀而延缓药物释放；见表I。在选择聚氧乙烯用于速释药物和延缓释放药物时，其溶胀能力和分子量之间的相互关系可作为指导；见图1。表I载明了聚氧乙烯聚合物重复单元数和分子量，其中根据聚氧乙烯级别不同，分子量从100000到7000000不等。图1显示了4种分子量级别的聚氧乙烯的溶胀比，其分子量分别为200000,900000,5000000，7000000。上述事实，有本申请权利要求书和说明书、对比文件及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：根据各方当事人的辩诉意见，本案的争议焦点在于：本申请权利要求是否具备创造性。专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。一、关于本专利权利要求1是否具备创造性首先，将本申请权利要求1同对比文件1公开的技术内容进行对比，二者的区别技术特征为：（1）药物盐酸羟考酮的含量不同；（2）对延长释放基质制剂的密度进行限定；（3）其他辅料的含量；（4）聚环氧乙烷（PEO）的分子量为4,000,000。实际要解决的技术问题为如何制备一种处方类似的盐酸羟考酮缓释片。对于区别技术特征（3）和（4），被诉决定虽然没有明确将其认定为区别技术特征，但被告在被诉决定中评述原告的复审意见时认为，根据制备的制剂的具体需求，将制剂中的辅料用量、基质密度和PEO的分子量进行适当调整对本领域技术人员而言是显而易见的选择。可见，被告实际上认可了原告提出的区别特征（3）和（4），并进行了评述。因此，被诉决定虽然没有把区别技术特征（1）和（2）与区别技术特征（3）及（4）放在一起评述，存在评述不规范的问题，但从被诉决定整体内容来看，其实质上已经认可本申请权利要求1同对比文件1存在四个区别技术特征。关于本申请实际要解决的技术问题，由于最接近的现有技术是对比文件1实施例6公开的一种含有黄原胶和聚环氧乙烷这两种高分子辅料的盐酸羟考酮缓释片，而非OxyContin??这种商用盐酸羟考酮，基于此，本申请实际要解决的技术问题并非原告声称的“提供与OxyContin??生物等效的防滥用剂型”，而应当是一种处方类似的盐酸羟考酮缓释片。被诉决定关于本申请要解决的技术问题认定正确。因此，原告关于被诉决定遗漏区别技术特征（3）和（4），实际要解决的技术问题认定错误的观点无事实和法律依据，本院不予支持。对于被诉决定认定的区别技术特征（1）“药物盐酸羟考酮的含量不同”，虽然对比文件1公开的盐酸羟考酮含量为20mg，但是权利要求1限定的40mg、60mg以及80mg含量也是盐酸羟考酮缓释片中活性成分常见的剂量，例如本申请说明书中就记载了用于生物等效性评价的商购OxyContin??的盐酸羟考酮就存在40mg、60mg以及80mg这几种含量，原告当庭也对此进行了确认，因此，区别技术特征（1）药物盐酸羟考酮的含量是本领域技术人员经过常规调整就可以得到的。对于被诉决定认定的区别技术特征（2）“对延长释放基质制剂的密度进行限定”，对于含有高分子辅料的盐酸羟考酮缓释片，本领域技术人员会考虑到制剂的密度对缓释效果的影响，进而对密度进行测量，并根据片剂所希望达到的缓释效果对制剂的密度进行调整，最终得到权利要求1所限定的密度范围。对于原告在庭审中声称的“所述延长释放基质制剂的密度等于或小于1.20g/cm3”是通过对制剂进行熟化获得的，本申请说明书的表13.6记载了未热处理（即未熟化）的实施例13.1-实施例13.4的制剂密度均在1.20g/cm3甚至是1.90g/cm3以下，因此，不能看出该权利要求限定的制剂密度范围是经过特别的工艺调整得到的，通过常规的片剂制备方法也能得到该权利要求所限定的密度范围。对于区别技术特征（3），根据制备的制剂的具体需求，将制剂中的辅料用量进行适当调整对本领域技术人员而言是显而易见的选择。对于区别技术特征（4），根据被告当庭提交的公知常识性证据：[英]R.C.罗[美]P.J.舍斯基[英]P.J.韦勒编，郑俊民主译《药用辅料手册》（原著第四版，化学工业出版社、现代生物技术与医药科技出版中心出版发行，2005年1月第1版）“聚氧乙烯”章节中的记载，大分子量的聚氧乙烯通过亲水性骨架溶胀而延缓药物释放。在选择聚氧乙烯用于速释药物和延缓释放药物时，其溶胀能力和分子量之间的相互关系可作为指导。表Ⅰ显示了聚氧乙烯聚合物重复单元数和分子量，其分子量从100000到7000000不等。图1显示了4种分子量级别的聚氧乙烯的溶胀比，其分子量分别为200000,900000,5000000，7000000。聚环氧乙烷系大分子量的聚氧乙烯，各方当事人对此无异议，本院对此予以确认。可见，根据制备的制剂缓释的具体需求，将制剂中的PEO的分子量进行适当调整对本领域技术人员而言是显而易见的选择。因此，本申请权利要求1相对于对比文件1不具备创造性。二、关于本申请其他权利要求的创造性本申请权利要求3、7、8对药物制剂的贮存条件、释放度测定以及生物等效进行了限定，但在何种条件下贮存对制剂这一产品本身的组成或结构没有影响，而通过释放度也无法看出本申请的药物制剂具有何种不同的组成或结构，因此，权利要求3、7、8不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。本申请权利要求10、11对片剂的制备方法进行了限定，对比文件1公开了直接通过对制得的混合物施加力并且在此之前或与此同时加热以成型来产生根据本发明的剂型，该混合物可以例如通过直接的压片而被制成片剂。在用同时加热进行直接压片中，压片用具，即底部冲孔、顶端冲孔和冲模被短时加热到至少聚合物组分(C)的软化温度，并且一起压制。在之前加热而直接压片中，将欲被压制的材料在压片之前立即加热到至少聚合物组分(C)的软化温度，然后用压片用具进行压片，在羟考酮缓释片的制备过程中将压片用具加热到80℃（落入了本申请的温度范围内），本领域技术人员在压片后加热使聚合物软化使片剂的结构紧密也是容易想到的，通过有限的试验就可以确定熟化时间，而且本申请说明书中也没有公开该制备方法产生了预料不到的技术效果。因此，权利要求10-11不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。本申请权利要求16-19对压痕试验参数进行了限定，但根据压痕试验中开裂力、刺入深度距离、抵抗的力这些参数无法看出该片剂具有何种不同的组成或结构，对片剂没有影响，权利要求16-19不具备创造性，不符合专利法二十二条第三款的规定。原告主张，如果本申请权利要求1不具备创造性，仍坚持主张本申请权利要求3、7、8,10、11,16-19具备创造性，不再坚持主张其他权利要求具备创造性，本院对此予以确认。综上所述，被告作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确。原告的诉讼理由不能成立，其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告普渡制药公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告普渡制药公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告普渡制药公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按照对方当事人的人数提交副本，交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  江建中人民陪审员  宫朝红人民陪审员  吴晓磊二〇一九年十一月二十一日法官 助理  王仲阳技术调查官林冠书记员雷洋