中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初3450号原告欧尼斯治疗公司，住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔郡威尔明顿市橙街1209号企业信托中心。法定代表人斯图尔特·L.·瓦特，副总裁及法律和知识产权官。（未到庭）委托代理人李慧惠，女，1980年6月11日出生，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人，住中华人民共和国北京市东城区。（到庭）委托代理人梅黎，男，1979年4月21日出生，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人，住中华人民共和国北京市西城区。（到庭）被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。法定代表人申长雨，局长。（未到庭）委托代理人姚进孝，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）委托代理人史晶，中华人民共和国国家知识产权局审查员。（到庭）被诉决定作出时间：2016年10月17日本院受理时间：2017年5月11日开庭审理时间：2018年10月24日被诉决定系被告针对原告申请号为201210374712.0、名称“抑制蛋白酶体的组合物”的发明专利申请（简称本申请）提出的驳回复审请求而作出。被告在该决定中认定：本申请不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。因此，维持原国家知识产权局作出的驳回决定。原告不服被诉决定，诉称：一、针对区别特征1，（一）考虑到化学性质、结构和大小等，吗啉基和氢彼此完全不同。因此，原告认为本领域技术人员没有任何动机使用吗啉基来代替对比文件2中公开的化合物的末端中的氢。被告的相关认定属于“事后诸葛亮”。事实上，有数以万计种的“极性基团”的可能性来选择，并且对于任何给定的一种，本领域技术人员不知道它们所具有的“溶解度改善”成功的程度。因此，通过简单地选择“任何”的极性基团以及倘若具有本发明请求保护的这样的环糊精而达到改进溶解性的程度，仍然有很大程度的不可预测性。对比文件2中没有记载或暗示吗啉基可作为极性的“X”基团与环糊精复合物结合，以提供能够临床开发和作为商业市场的产品所需要的溶解性。（二）在申请号为2005800336007、申请日为2005年12月7日的发明专利（以下简称为“007号发明”）中请求保护了卡非佐米，并被授予专利权。在被诉决定中作为最接近的现有技术列举的对比文件2的化合物是YU-101。对比文件2的公开日为2001年4月26日，在007号发明的申请日之前。因此，如果YU-101和卡非佐米是相似的，并且如果容易由YU-101想到卡非佐米，则中国国家知识产权局应该通过引用对比文件2作为对比文件而指出007号发明中的卡非佐米不具有创造性。然而，事实上，中国国家知识产权局已经授予卡非佐米专利权。因此可以看出，中国国家知识产权局已经认可了卡非佐米不能由对比文件2的化合物YU-101容易想到这一事实。因此，被诉决定中“基于对比文件2的技术动机，本领域技术人员具有使用极性基团在对比文件2中公开的环氧酮蛋白酶体抑制剂的一端的取代的动机。选择本领域技术人员通过进行常规测试也可以容易地确定”的认定不适当。二、附件3公开于2000年，在本发明的申请日之前，因此本领域技术人员在申请本发明时应该知晓该文献。在附件3中“复合增溶对于开始时具有非常有限的溶解度的化合物，溶解度增加可能非常有限”的教导下，本领域技术人员不会有动机使用环糊精来制备卡非佐米的复合物以改善溶解性，因为已知卡非佐米是具有非常有限的溶解度的化合物。被告声称附件3中的观点也只是现有技术中存在的观点之一，并不能证明附件3在本领域达到了广泛接受和普遍认可的公知程度缺乏证据支持。三、附件1虽然为2015年公开的文献，但引用附件1只是用来呈现一种客观事实。换言之，“附件1”的确示出了下述事实：卡非佐米（CFZ）单独是非常不稳定的，而卡非佐米与Captisol(SBECD)复合是非常稳定的。考虑到现有技术的教导，上述效果是预料不到的。稳定性改善的预料不到的效果作为客观事实而存在，该客观事实允许卡非佐米能够成功地进行临床研究并批准用于患者。四、在第一次审查意见通知书中，审查员指出“本申请的记载没有明确公开实施例2中使用的肽（a）是什么具体化合物”，因此基于说明书没有充分公开而拒绝了本发明。在对于该审查意见通知书的意见陈述中，原告指出了“化合物A和肽（a）实际上指的是相同的化合物”并阐述了具体的理由。审查员接受了这些主张，从而撤消了第一次审查意见通知书的审查意见。因此，被告关于“原审查部门在收到第一次审查意见的答复后并没有认可‘肽（a）’就是‘化合物A’”的认定毫无根据。综上所述，本发明的肽化合物卡非佐米、以及其与所述环糊精（HPBCD或SBECD）的特定组合对于本领域技术人员而言不是显而易见的，所得的卡非佐米和HPBCD或SBECD的制剂提供了对于卡非佐米的稳定性和溶解性而言为预料不到的结果。如此，所要求保护的制剂相对于记载了YU-101的对比文件2、和仅一般性地讨论了各种环糊精(SBECD)在各种药物制剂中的使用的对比文件3或对比文件4具有创造性。权利要求1符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2-29均直接或间接引用权利要求1，亦符合专利法第二十二条第三款的规定。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误。原告请求法院判决撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告辩称：一、对比文件2公开的环氧酮类蛋白酶体抑制剂与本申请权利要求中所限定的化合物即化合物A具有相同的核心结构。对比文件2说明书第31页第8-16行还公开了极性基团X取代的蛋白酶抑制剂。本领域技术人员基于对比文件2的上述技术启示有动机在对比文件2公开的环氧酮类蛋白酶体抑制剂一端采用极性基团取代，选择具体的吗啉基团取代也是本领域技术人员通过常规试验就可以确定的。这一结论可由现有技术公开的“因吗啉基是极性较大的基团，推断引入这些基团后会影响化合物的极性、水溶性以及在生物体内的吸收、分布等（证据清单中证据14的正文16页第2段）”技术内容得到证明。二、007号发明并未构成本申请的现有技术，并不能证明在本申请的申请日/优先权日之前，卡非佐米的结构和功能是本领域技术人员已知的。本领域技术人员也无法从本申请说明书中记载的化合物结构式确定本申请所述化合物A即肽a即卡非佐米。另外，本申请说明书中仅仅记载了化合物A的结构式及肽（a）和肽（b）制剂的稳定性实验数据，并未记载化合物的活性实验数据，也未记载所述化合物A和/或肽与卡非佐米的关联，本领域技术人员无法根据化合物A、肽（a）等说明书记载的内容确定本申请所请求保护的药物组合物中的化合物能够达到相比于对比文件2所公开的环氧酮类蛋白酶体抑制剂更好活性的效果。三、附件3并未完全否定复合增溶剂对于低溶解度化合物的增溶作用，并不足以阻碍本领域技术人员根据对比文件3和4的教导和启示进行相应的尝试，不足以构成相反的教导。另外，对比文件4公开了环糊精复合疏水药物增加了疏水药物的水溶性和稳定性；环糊精的络合作用使得难以递送的水不溶性药物以更多的传统配方的形式形成新的配方。上述公开内容可以作为“对于开始时具有非常有限的溶解度的化合物，该溶解的增加可能是非常有限的”在本领域并未达到广泛接受和普遍认可的公知程度的佐证。四、对比文件3或4给出了多种肽药物组合物与SBECD复合能够增加其在水中的溶解性和稳定性的启示，在后提交的2015年公开的附件1并不足以阻碍本领域技术人员基于本申请的申请日或优先权日之前的现有技术的教导尝试将环氧酮类蛋白酶体抑制剂与SBECD复合。另外，由于从本申请说明书记载的内容难以确定化合物A、肽（a）和/或肽（b）之间的关系，以及与卡非佐米之间的关联，从而基于本申请说明书实施例1-4并不能确定权利要求1-29所涉及的包含卡非佐米与SBECD的药物组合物的技术方案取得了怎样的稳定性的增加。也即本申请说明书所描述的与SBECD复合能够增加环氧酮类蛋白酶体抑制剂的稳定性是本领域技术人员在对比文件3和/或4的教导下能够合理预期的。因此，附件1不足以证实本申请权利要求所述技术方案在申请日（优先权日）相对于现有技术达到了更优的，甚至预料不到的水平。五、本申请说明书中没有明确记载实施例中所使用的肽（a）是何种具体的化合物，尽管肽（a）在说明书中记载为“肽环氧酮肽（a）的结构或定义在组3提供”，然而说明书第13-18页所记载的“组3”中记载了式V所示的通式化合物及取代基为各种取代情况的化合物，当各取代基具有确定的取代后，就会形成很多种具有特定结构的化合物。虽然组3中也记载了一种如式VI所示的具体的化合物，但是，该式VI所示的化合物在说明书中记载为化合物A而非肽（a）。因此，本领域技术人员基于说明书组3的记载并不能唯一确认该式VI所示的化合物即为肽（a），不能清楚地确认肽（a）的结构。另外，基于本领域的常规表述，在同一申请文件中，相同的化合物通常采用相同的代号进行表述。因此，即使权利要求所涉及的化合物都是肽，也不能表明肽（a）就是化合物A。最后，原审查部门在收到第一次审查意见的答复之后并未认可肽（a）就是化合物A，而是基于新的现有技术的证据（对比文件1-4）撤销了第一次审查意见通知书的拒绝的理由。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立。请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：一、本申请（一）申请人：原告（二）发明创造名称：抑制蛋白酶体的组合物（三）申请日：2005年12月7日（四）最早优先权日：2004年12月7日（五）申请号：201210374712.0（六）被诉决定针对的权利要求为：“1.药物组合物，其包含几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐以及选自羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)的取代的环糊精，其中所述几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂具有下式：2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液。3.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述溶液包含至少0.02mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述溶液包含至少0.1mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述溶液包含至少1mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。6.权利要求1的药物组合物，其中所述的药物组合物是水溶性固体。7.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物以至少0.02mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。8.权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物以至少0.1mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。9.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物以至少1mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，还包含缓冲剂。11.权利要求10的药物组合物，其中所述缓冲剂是盐。12.权利要求10或权利要求11的药物组合物，其中当将药物组合物溶于水中时，所述缓冲剂达到的pH值使得至少10％的抑制剂分子被离子化。13.权利要求10-12中任一项的药物组合物，其中当将药物组合物溶于水中时，所述缓冲剂达到的pH值使得至少50％的抑制剂分子被离子化。14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，还包含药学上可接受的载体或稀释剂。15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其中所述取代的环糊精是磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)。16.权利要求1-5和10-15中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是被调节到pH3.5的含有10％(w/v)SBECD和10mM柠檬酸的水溶液。17.权利要求1和6-15中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干物的形式。18.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗炎症的药物的用途。19.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备抑制或减少HIV感染的药物的用途。20.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗神经变性疾病的药物的用途。21.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗肌肉衰弱性疾病的药物的用途。22.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。23.权利要求22的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。24.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗慢性感染性疾病的药物的用途。25.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗发烧的药物的用途。26.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗与免疫有关状况的药物的用途。27.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备治疗神经去除或神经损伤的药物的用途。28.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备在受试者中影响病毒基因表达水平的药物的用途。29.权利要求1-15中任一项的药物组合物用于制备在生物体中改变由蛋白酶体产生的抗原性肽的种类的药物的用途。”（七）对比文件对比文件2为WO01/28579A2号专利，名称为用于刺激骨和毛发生长的蛋白酶体活性抑制剂，国际申请日为2000年10月20日，优先权日为2000年4月25日，公开日为2001年4月26日，具体公开结构式：对比文件2第8-16行公开了极性基团X取代的蛋白酶抑制剂。对比文件3为THORSTEINNLOFTSSON等《环糊精药学应用1.药物可溶化合稳定化》，JournalofPharmaceuticalScieces.第58卷，第10期，第1017-1025页，1996年10月。对比文件3公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性。对比文件4为ThompsonDO.《环糊精——使赋形剂成为可能：它们在药学中目前和未来的应用》，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarriersystems.第14卷，第1期，1997年。对比文件4公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性。（八）其他事实经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2015年7月3日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2012年9月27日提交的权利要求书第1-29项、说明书第1-60页、说明书附图第1-2页和说明书摘要。驳回决定认为：（1）权利要求1要求保护药物组合物,对比文件1（ElofssonM等.Towardssubunit-specificproteasomeinhibitors:synthesisandevaluationofpeptideα’,β’-epoxyketones.Chemistry&Biology.第6卷,第11期,第811-822页，公开日：1999年）或对比文件2公开了与本申请的权利要求1的蛋白酶体抑制剂结构式非常相似的环氧酮类蛋白酶体抑制剂及其结构式（参见对比文件1的全文，尤其是表4的结构式16；对比文件2的全文，尤其是说明书第31页第7行），区别技术特征在于：对比文件1或2没有公开组合物中包含取代的环糊精，权利要求1相对于对比文件1或2实际解决的技术问题是：增加蛋白酶体抑制剂的溶解性。现有技术中已知环糊精类能够增加许多种药物尤其是肽药物在水中的溶解性和稳定性，例如，对比文件3（THORSTEINNLOFTSSON等.PharmaceuticalApplicationsofCyclodextrins.1.DrugSolubilizationandStabilization.JournalofPharmaceuticalSciences.第85卷,第10期,第1017-1025页，公开日：1996年10月）和对比文件4（ThompsonDO.Cyclodextrins—EnablingExcipients:TheirPresentandFutureUseinPharmaceuticals.CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems.第14卷,第1期,第1-104页，公开日：1997年）中均公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性（参见对比文件3的表2，对比文件4的摘要）。因此，在对比文件1或2的基础上结合对比文件3或4的内容，本领域技术人员能够容易地想到，将环糊精类应用于环氧酮类蛋白酶体抑制剂以增加其在水中的溶解性，因此权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。（2）从属权利要求2-17附加技术特征所限定的药物组合物的存在形式；蛋白酶体抑制剂的浓度；缓冲剂的种类和效果；载体或稀释剂等均是所属技术领域的技术人员通过常规的技术手段可以得到的，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求2-17也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。（3）权利要求18-29要求保护权利要求1-15的药物组合物用于制备治疗多种疾病的药物的用途，在环氧酮类蛋白酶体抑制剂确定的基础上，其所具有的治疗活性也是本领域技术人员能够确定的，因此权利要求18-29也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。原告对上述驳回决定不服，于2015年10月16日向被告提出了复审请求，未修改申请文件。原告认为：（1）对比文件1或2公开的肽环氧酮YU101和权利要求1所限定的卡非佐米（carfilzomib）不是“相似”的，对比文件1或对比文件2中没有教导或暗示卡非佐米。在2015年2月25日答复第二次审查意见通知书时提出中国国家知识产权局已经表明卡非佐米（即权利要求1所限定的化合物）相对于对比文件1或2所公开的化合物的现有技术中的记载是可授予专利权的，这可由007号发明、特别是权利要求4得到证明。（2）原告请求保护的是其发现的能够溶解充分量的卡非佐米、并为卡非佐米提供了稳定制剂的特定制剂。该制剂是在原型制剂中经过许多次试验和错误后才得以确定的，其形成不仅适于人体临床试验、而且被批准用于治疗需要该药物的患者的合适制剂。这样的制剂的发现不是一项简单的任务，并且没有任何尝试的其它卡非佐米的制剂提供了这个成功的结果。（3）附件1显示了卡非佐米在各种条件下的稳定性，该预料不到的稳定性的改善成为使卡非佐米成功地进行临床研究并被批准用于患者的一个因素。（4）附件2和3证明有很多用于药物增容的方法，附件3记载了复合增溶的几个缺点，该缺点包括对于开始时具有非常有限的溶解度的化合物，该溶解的增加可能是非常有限的，而本申请说明书公开的实施例2-4各自记载了卡非佐米（在说明书中可互换地称为化合物A或肽（a））的制剂，图1显示在pH3.5，卡非佐米在这样的溶液中以超过12mg/mL可溶；图2显示SBECD-卡非佐米制剂在各种pH值下，随时间推移的稳定性，所有的制剂显然保持稳定至少一天。（5）附件4显示典型的药物制剂赋形剂-聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚山梨醇酯80-在提供适合于药物用途的卡非佐米的制剂中的失败。综上所述，所述肽化合物卡非佐米与所述环糊精（HPBCD或SBECD）的特定选择对于本领域技术人员而言不是显而易见的选择，所得的卡非佐米和HPBCD或SBECD的制剂提供了对于卡非佐米的稳定性和溶解性而言为预料不到的结果，因此权利要求具备创造性。附件1-4如下：附件1：Garg等，美国药学科学家协会（AAPS）年会和展览会（2015年）W5165，复印件，共1页；附件2：RGStrickley，SolubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations,PharmaceuticalReseearch,第21卷，第2期，第201-229页，2004年，复印件，共30页。附件2载明用于药物增溶的方法包括水溶性有机溶剂、表面活性剂、水不溶性脂质、有机液体/半固体、环糊精和磷脂。附件3：W.Tong,ApplicationsofComplexationintheFormulationofInsolubleCompounds,inWaterInsolubleDrugFormationR.Liu,Ed.，2000年，复印件，共32页。附件3载明，（复合增溶）对于开始时具有非常有限的溶解度的化合物，该溶解的增加可能是非常有限的。附件4：SanjeevKothari博士的声明，2015年1月23日，复印件，共16页。经形式审查合格，专利复审委员会于2015年11月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，本申请说明书中的实施例和附图只能说明pH值对于肽(a)的SBECD制剂的溶解度和稳定性的影响，而并不能表明通过与环糊精一起配制增加了肽(a)的溶解度和稳定性，肽(a)是否就是卡非佐米还无法确定，原告关于效果的意见陈述超出了在申请日时发明人所能够认识到的效果，属于新增加的对于发明效果的认识，不能够作为本发明具有创造性的证据。同样，原告认为HPBCD或SBECD与卡非佐米的组合产生预料不到的技术效果也不是根据本申请的说明书的记载所能够获知的技术效果。环糊精是本领域公知的一种药物增溶剂，本领域技术人员能够容易地想到使用本领域常用的各种药物增溶剂以提高药物的溶解度。因而坚持原驳回决定。被告于2016年4月28日向原告发出复审通知书，指出：1、权利要求1请求保护药物组合物，对比文件2公开了环氧酮类蛋白酶体抑制剂及其结构式（参见对比文件2说明书第31页第7行），权利要求1请求保护的技术方案与2相比，其区别技术特征是：（1）化合物结构不同；（2）对比文件2没有公开权利要求1所限定的环糊精。基于上述区别技术特征可以确定发明实际解决的技术问题是提供一种不同的环氧酮类蛋白酶体抑制剂组合物，并提高其中环氧酮类蛋白酶体抑制剂的水溶性。对于区别技术特征（1），对比文件2给出了在对比文件2公开的环氧酮类蛋白酶体抑制剂一端采用极性基团取代的技术启示，选择具体的吗啉基团取代本领域的技术人员通过常规实验就可以确定的。对于区别技术特征（2），对比文件3和对比文件4公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性。因此，在对比文件2的基础上结合对比文件3或4得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法二十二条第三款规定的创造性。2、从属权利要求2-17的附加技术均是本领域的技术人员通过常规的技术手段可以得到的。权利要求18-29要求保护权利要求1-15的药物组合物用于制备治疗多种疾病的药物的用途是本领域的技术人员根据对比文件2公开的具有蛋白酶抑制活性以及NF-κB抑制活性可以预期的。在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-29也不具备专利法二十二条第三款规定的创造性。对于原告的意见陈述，复审通知书指出：（1）对比文件1和2公开的化合物与本申请权利要求所限定的化合物具有相同的核心结构，而且对比文件2已经给出了施用极性基团X取代蛋白酶体抑制剂的技术启示，同时，本申请说明书中也并没有记载足以证明所述药物组合物相对于现有技术具备怎样更优的，甚至预料不到的技术效果的实验数据内容。原告认为本申请化合物与对比文件1和2公开的化合物不相似不具有说服力。其次，由于007号发明说明书所记载的内容与本申请说明书所记载的内容并不相同，且本申请并未记载化合物具有何种活性的实验数据，而在先申请实施例8则记载相应的蛋白酶抑制活性实验数据，该在先申请授权与否与本申请是否具有创造性没有必然的联系。（2）对比文件3和4已经公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性，从而，在对比文件2的基础上，本领域的技术人员有动机尝试使用上述组分与肽类的环氧酮类蛋白酶体抑制剂进行组合，并且可以合理预期将会产生对环氧酮类蛋白酶体抑制剂的增溶效果。（3）附件1为2015年公开的文献，其公开日期晚于本案的申请日（优先权日），并不能构成本案的现有技术，其所记载的内容在本申请的说明书中也没有相应的描述，该证据不能用于证明本申请具有预料不到的技术效果。（4）附件2和3虽然提出有多种用于增溶的方法，但是复合增溶的方法是本领域的技术人员有动机去尝试的。此外，本申请实施例2和3以及说明书附图均涉及肽（a），而本申请说明书并没有明确记载肽（a）是何种具体化合物，本申请的说明书并未明确实施例2-4所使用的化合物就是权利要求1所限定的化合物，因此说明书以及说明书附图所证明的技术效果并非就必然是本申请权利要求请求保护的技术方案所具有的。（5）虽然附件4提及了部分赋形剂不适用于卡非佐米增溶解，但由于对比文件3、4明确提出了环糊精可以用于多肽的增溶，且并没有环糊精不能用于与环氧酮类蛋白酶体抑制剂组合的教导，因而，本领域技术人员有动机采用对比文件3或4所公开的环糊精作为卡非佐米的增溶剂，而聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚山梨醇酯80-在提供适合于药物用途的卡非佐米的制剂中的失败并不足以阻碍本领域的技术人员基于对比文件3和4的启示尝试采用环糊精作为增溶试剂的尝试。因此原告的意见陈述不具有说服力。原告于2016年6月13日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。原告认为：（1）YU-101与卡非佐米不是相似的，国家知识产权局授权的中国专利007号发明表明卡非佐米具有专利性。（2）对比文件3和4只公开了HPBCD和SBECD用于包括肽的各种药物组合物的一般性记载，附件3第130页第一整段中指出对于开始时具有非常有限的溶解度的化合物，复合增溶对溶解的增加可能是非常有限的，因此现有技术给出了为了改善溶解度而使用环糊精制备卡非佐米复合物的相反教导。（3）附件1虽然不是现有技术，但是其呈现一种客观事实，即卡非佐米单独是不稳定的，而卡非佐米与SBECD复合是非常稳定的，稳定性改善的预料不到的技术效果作为客观事实而存在。（4）本申请在答复第一次审查意见通知书时已经论证了“肽（a）”和“化合物Ａ”实际上是相同的化合物，并且审查员接受了该意见陈述而撤销了第一次审查意见通知书指出的拒绝理由；本领域的技术人员从说明书第1页的发明概述中可以理解肽（a）的结构将在组3中提供，关于组3中唯一给出的具体种类的化合物就是化合物A，本领域的技术人员可以理解肽（a）就是化合物A，而且权利要求中所有化合物实际上都是肽，本领域的技术人员可以理解将术语“化合物”替换为“肽”并不会表示不同的分子。（５）被告认为对比文件２教导了将极性基团放在头部相反的位置Ｘ上并提高溶解度是误导性的陈述，有数以万计种的“极性”的可能选择，对于任何给定一种，本领域的技术人员不知道它会具有溶解度改善成功的程度，所引用的文献并没有指出吗啉基可作为极性的X基团与环糊精复合物结合以提供能够临床开发和作为商业市场的产品所需要的溶解性。（6）根据“肽（a）”的结构可以确定其水溶解性极差，说明书实施例2-4记载了卡非佐米的制剂，本申请说明书附图提供的数据能够证明本文描述的环糊精制剂极大的改进了肽（a）的溶解度，因此所述肽化合物卡非佐米与环糊精的特定选择能够提供对于卡非佐米稳定性和溶解性而言预料不到的技术效果，该特定选择不是显而易见的选择。（7）原告还进一步阐述了与复审请求时类似的基于附件1-4说明本申请具有创造性理由。（8）本发明的主题已经被多个国家和地区授予专利权。因此，本申请具备创造性。2016年10月17日，被告作出被诉决定。在本案的诉讼过程中，原告新提交对比文件2，3和4的部分译文。在本案庭审过程中，原告陈述，如果本申请权利要求1不具备创造性，仍坚持主张本申请权利要求16具备创造性，不再坚持主张其他权利要求具备创造性。上述事实，有本申请权利要求书和说明书、对比文件及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：根据各方当事人的辩诉意见，本案的争议焦点在于：本申请是否具备创造性。专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。一、关于本专利权利要求1是否具备创造性本申请权利要求1请求保护药物组合物，其包含几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐以及选自羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精的取代的环糊精，所述几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂具有下式：对比文件2公开了环氧酮类蛋白酶体抑制剂，其结构式例如：两者相比，区别技术特征是：（1）化合物结构不同；（2）对比文件2没有公开权利要求1所限定的环糊精。基于上述区别技术特征可以确定发明实际解决的技术问题是提供一种不同的环氧酮类蛋白酶体抑制剂组合物，并提高其中环氧酮类蛋白酶体抑制剂的水溶性。被诉决定对此认定正确，本院予以确认。就区别技术特征（1），对比文件2公开了极性基团X取代的蛋白酶抑制剂，本领域的技术人员基于对比文件2的技术启示有动机在对比文件2公开的环氧酮类蛋白酶体抑制剂一端采用极性基团取代，选择具体的吗啉基团取代也是本领域的技术人员通过常规实验就可以确定的。对于原告“本申请中的化合物A同申请号为007号发明创造所公开的技术方案中的卡非佐米是一种物质”的观点，本院认为，200580033600.7号的发明申请日为2005年8月8日，公开日为2008年5月14日，不能作为本申请的现有技术，不能用于证明在本申请申请日之前，卡非佐米的具体结构和功能就已经为本领域内技术人员所知。本领域技术人员无法从本申请说明书中记载的化合物结构式确定本申请所述化合物A即为肽a,亦为卡非佐米。另，原审查部门发出的第一次审查意见通知中认定本申请权利要求1不符合专利法第二十六条第三款的规定，第二次审查意见通知书认定本申请权利要求1不符合专利法第二十二条第三款的规定，并没有认可原告的关于本申请化合物A即为肽（a），二者是同一种物质的答复意见。此外，本申请说明书中仅仅记载了化合物A的结构式以及肽（a）和肽（b）制剂的稳定性实验数据，并未记载化合物的活性实验数据，也未记载所述化合物和/或肽与卡非佐米的关联，本领域技术人员无法根据化合物A、肽（a）等说明书记载的内容确定本申请所请求保护的化合物能够达到相比于对比文件2所公开的化合物更好活性的效果。从而，无法证实本申请相对于包括对比文件2-4在内的现有技术取得了怎样的效果，更难以证实该效果是更优的、甚至预料不到的。就区别特征（2），现有技术中已知环糊精类能够增加许多种药物尤其是肽药物在水中的溶解性和稳定性，对比文件3和对比文件4公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性。原告提交的附件2中亦有类似的记载。因此，在对比文件2的基础上结合对比文件3或4的内容，本领域技术人员能够容易地想到，将环糊精类应用于环氧酮类蛋白酶体抑制剂以增加其在水中的溶解性和/或稳定性。虽然原告提交的附件3中载明“复合增溶对溶解的增加可能是非常有限的”，但首先，附件3也没有完全否定复合增溶对于低溶解度化合物的增溶作用。其次，其使用的词为“可能是”，可见作者对结论不很确定。同时，对比文件3及对比文件4均公开了羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精用于多种肽药物组合物能够增加其在水中的溶解性和稳定性。因此，附件3中的观点仅属于现有技术中存在的观点之一，并不代表其已经成为本领域公知的常识，不足以构成相反的教导。本领域技术人员在解决本申请实际要解决的技术问题时，在对比文件3和4的教导和启示下，有动机将环糊精与肽类的环氧酮类蛋白酶体抑制剂进行组合，并且可以合理预期将会产生对环氧酮类蛋白酶体抑制剂的增溶效果。综上，在对比文件2的基础上结合对比文件3或4得到本申请权利要求1保护的技术方案对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此，本申请权利要求1不具备创造性。原告关于本申请权利要求1具备创造性的意见缺乏事实和法律依据，本院不予支持。二、本申请权利要求16是否具备创造性权利要求16直接或间接引用权利要求1，限定其中所述药物组合物是被调节到pH3.5的含有10％(w/v)SBECD和10mM柠檬酸的水溶液。该特征是本领域的技术人员通过常规的技术手段可以得到的，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求16的技术方案对所属技术领域的技术人员来说也是显而易见的，不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。原告主张，如果本申请权利要求1不具备创造性，仍坚持主张本申请权利要求16具备创造性，不再坚持主张其他权利要求具备创造性，本院对此予以确认。综上所述，被告作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确。原告的诉讼理由不能成立，其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告欧尼斯治疗公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告欧尼斯治疗公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告欧尼斯治疗公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按照对方当事人的人数提交副本，交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  江建中人民陪审员  牛金镭人民陪审员  贠桂玲二〇一九年十一月二十一日法官 助理  王仲阳书 记 员  雷 洋