中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2019）京73行初3315号原告：PAION英国有限公司，住所地大不列颠及北爱尔兰联合王国剑桥柯克伍德路布鲁克山社区**。法定代表人：尤尔根·贝克，董事。委托诉讼代理人：罗菊华，中国贸促会专利商标事务所有限公司（原中国国际贸易促进委员会专利商标事务所）专利代理人。委托诉讼代理人：袁志明，中国贸促会专利商标事务所有限公司（原中国国际贸易促进委员会专利商标事务所）专利代理人。被告：中华人民共和国国家知识产权局，，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路**法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：陈龙飞，中华人民共和国国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局审查员。第三人：江苏恒瑞医药股份有限公司，，住所地中华人民共和国连云港经济技术开发区黄河路**法定代表人：孙飘扬，董事长。委托诉讼代理人：牛艳玲，北京知元同创知识产权代理事务所专利代理人。委托诉讼代理人：廖晓军，该公司工作人员。原告PAION英国有限公司（简称PAION公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2018年9月27日作出的第37405号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2019年3月27日受理后，依法组成合议庭，并通知被诉决定的利害关系人江苏恒瑞医药股份有限公司（简称江苏恒瑞公司）作为本案第三人参加诉讼。2020年9月15日，本院依法公开开庭进行了审理。原告PAION公司的委托诉讼代理人罗菊华、袁志明，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托诉讼代理人陈龙飞、刘洪尊，第三人江苏恒瑞公司的委托诉讼代理人牛艳玲、廖晓军到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对江苏恒瑞公司就PAION公司拥有的专利号为201180063667.0、名称为“使用CNS7056(雷米马唑仑)镇静的给药方案”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求所作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、关于审查基础PAION公司于2018年5月25日对权利要求书进行修改，被诉决定的审查基础是PAION公司于2018年5月25日提交的权利要求第1-20项和授权公告文本的其他部分。二、证据认定1.关于证据证据1公开日在本专利的最早优先权日之前，其中所公开的内容可以作为本专利的现有技术，评价本专利是否符合专利法第二十二条第二款、第三款的规定。2.关于反证反证1记录在本专利的审查文档中，经国家知识产权局网站可查询，合议组对其真实性、公开性表示认可，反证1中的图与反证6的第38、42页的图是一致的，反证6作为完善法律形式的依据可用于说明反证1的真实性，在没有其他证据和反对理由的前提下，反证1和反证6作为证据链，其中的对比实验数据可用于证明本专利的技术效果，与本专利有关联性，合议组对其真实性、合法性、关联性表示认可。反证2、4、5已经被放弃，合议组对其不再予以评述。反证3的公开时间在2015年，不是相对于涉案专利的现有技术，并且也不属于补充对比试验等可以予以考虑的情形，因而，反证3不能作为证据证明涉案专利相对于现有技术是否具备新颖性和创造性。反证7-12可以作为证据证明涉案专利相对于现有技术是否具备新颖性和创造性。反证13、14可以用于证明涉案专利相对于涉及证据3的相应组合方式是否具备创造性。反证15是证据2的部分内容的中文译文，合议组对反证15予以接受。三、关于《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十三条江苏恒瑞公司认为，药物的含量和单位剂量是不同的概念，从临床给药剂量不能直接毫无疑义确定单位剂量的药物含量，因此权利要求4、16限定“芬太尼的量为50-200微克”，权利要求2、9、17限定“CNS7056或其盐的量为2-34毫克”，权利要求10、18限定“CNS7056或其盐在药用容器的形式中，所述容器包含20毫克CNS7056或其盐”，修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定，相应引用了所述权利要求的权利要求5-8、11、12、19-20也不符合专利法第三十三条的规定。对此，合议组认为，上述修改符合专利法第三十三条的规定，相应引用了所述权利要求的权利要求5-8、11、12、19-20也符合专利法第三十三条的规定。四、关于专利法第二十二条第二、三款权利要求1请求保护一种组合药物用于镇静的制药用途。对于制药用途权利要求而言，同时或依次给药属于给药特征限定，在本案中并未对制药用途产生实质影响。证据l披露了在进行结肠镜检查的志愿者中开展多剂量CNS7056安全性和有效性的IB期研究（包括用氟马西尼逆转）及其结果，具体披露了对进行结肠镜检查的3组志愿者（每组15人），先给予50微克的芬太尼，随后再分别给予0.04、0.075或0.10毫克／千克的CNS7056，当达到足够镇静时（MOAA/S≤3）开始结肠镜检查，最多给予6个0.04毫克／千克追加剂量的CNS7056以维持镇静（MOAA/S≤4）30分钟。成功镇静的定义为：完成结肠镜检查，连续3次MOAA/S≤4，无需替代性镇静或补充通气，镇静30分钟。结果：0.04、0.075和0.10毫克／千克给药组中分别有10／15、15／15和9／14的病人获得了上述定义的完全成功镇静。由此可见，证据1公开了给予芬太尼（一种阿片样物质）和CNS7056用于结肠镜检查操作过程中的镇静，即，证据1公开了CNS7056和芬太尼在制备用于镇静的组合药物中的用途。因此权利要求1中芬太尼和CNS7056组合用于镇静的技术方案相对于证据1不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。对于权利要求1中涉及的芬太尼的类似物和CNS7056的组合、芬太尼和CNS7056药学上可接受的盐的组合以及芬太尼的类似物和CNS7056药学上可接受的盐的组合的技术方案，由于芬太尼的类似物具有与芬太尼相同或相似的药理活性，CNS7056和其药学上可接受的盐也具有相同或相似的药理活性。在证据1已披露芬太尼和CNS7056可以在结肠镜检查操作中联合用于镇静的情况下，本领域技术人员可以想到用芬太尼的类似物替代芬太尼，用CNS7056药学上可接受的盐代替CNA7056用于镇静，且本专利说明书并未证明所述替代取得了预料不到的技术效果，因此上述技术方案相对于证据1不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2限定了组合药物中阿片样物质的具体种类以及CNS7056或其盐的量，证据1已经公开了分别给予0.04、0.075或0.10毫克／千克的CNS7056，当达到足够镇静时（MOAA/S≤3）开始结肠镜检查，最多给予6个0.04毫克／千克追加剂量的CNS7056的给药方案，权利要求2与证据1的区别在于证据1未明确公开CNS7056或其盐的量为2-34毫克。然而，根据本专利说明书实施例1的记载，受试者同样是给予负荷剂量0.04、0.075或0.10毫克／千克的CNS7056，并补充0.04毫克／千克剂量的CNS7056，与证据1的给药方案是一致的。根据本领域的常规给药剂量和单位剂量的换算，虽然证据1未公开志愿者的体重，但是本领域公知，I期临床试验志愿者一般为健康成人，本领域技术人员根据证据1公开的剂量结合患者的一般体重得到CNS7056或其盐的量为2-34毫克的整体范围也是显而易见的，因此，权利要求2中涉及芬太尼和CNS7056组合的技术方案相对于证据1不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，如前所述，权利要求2中涉及的芬太尼的类似物和CNS7056的组合、芬太尼和CNS7056药学上可接受的盐的组合以及芬太尼的类似物和CNS7056药学上可接受的盐的组合的技术方案相对于证据1也不具有创造性。权利要求3、4进一步限定权利要求1中阿片样物质种类以及芬太尼的量为50-200微克，证据1已经公开了芬太尼及其量为50微克，权利要求3中芬太尼的类似物具有与芬太尼相同或相似的药理活性，权利要求4中所限定的除50微克之外的芬太尼的量，对于本领域技术人员而言，在制备药物时，根据需要调整药物的量是常规技术手段，将组合药物中芬太尼或其类似物的量在50-200微克之间进行调整对于本领域技术人员来说是显而易见的，且本专利说明书并未证明芬太尼或其类似物的量在大于50微克直至200微克范围内取得了预料不到的技术效果，当其引用的权利要求1相对于证据1不具有新颖性或创造性时，权利要求3-4也不具有新颖性或创造性。权利要求5-8分别对所述镇静用途进行了进一步限定，对于其中的内窥镜操作过程中的清醒镇静的技术方案，证据1公开了芬太尼联用CNS7056以维持内窥镜操作中的清醒镇静（MOAA/S≤4）。根据本专利说明书第0029段的记载，“清醒镇静”与“中度镇静”是同义词；根据本专利说明书第0069-0070段的记载可知，“中度镇静”对应于MOAA/S评分2-3，另外，“轻度至深度镇静”对应于MOAA/S评分小于等于4；根据本专利说明书第0118段记载的“根据本发明的一个方面，给药方案作为操作性镇静施用，优选用于内窥镜检查操作，更优选上胃肠道内窥镜检查法或结肠镜检查术”可知，结肠镜检查操作过程中的镇静是“操作性镇静”的一种。因此，权利要求5-8的上述附加技术特征也已被证据1公开，当其引用的权利要求1-4相对于证据1不具有新颖性或创造性时，权利要求5-8也不具有新颖性或创造性。对于权利要求5中所限定的外科手术前镇静、手术期间事件的失忆性应用或短期诊断、手术操作过程中的清醒镇静，均与结肠镜检查操作过程中的镇静类似。在证据1公开芬太尼和CNS7056联合可用于结肠镜检查操作过程中的镇静的情况下，本领域技术人员能够想到将芬太尼或其类似物和CNS7056或其药学可接受盐组合药物用于上述类似镇静，并能预期取得镇静效果，且本专利说明书并未证明芬太尼或其类似物和CNS7056或其药学可接受盐联合用于上述镇静取得了预料不到的技术效果，因此，上述技术方案相对证据1不具有创造性。权利要求9限定了CNS7056或其盐的量为2-34毫克，如前所述，证据1中虽未公开受试者体重，但本领域技术人员根据证据1公开的剂量结合患者的一般体重得到CNS7056或其盐的量为2-34毫克的整体范围也是显而易见的，本专利说明书并未证明CNS7056或其盐的量为2-34毫克取得了预料不到的技术效果，当其引用的权利要求1-4相对于证据1不具有新颖性或创造性时，权利要求9也不具有创造性。权利要求10进一步限定了CNS7056或其盐在药用容器的形式中，所述容器包含20毫克CNS7056或其盐。证据1公开了给予患者CNS7056，对于本领域技术人员来说，药物必然会以药剂形式提供，且包装或盛放在药用容器中，权利要求10与证据1的区别仅在于权利要求10所述容器中包含20毫克CNS7056。证据1中公开了给予结肠镜检查志愿者0.04、0.075或0.10毫克／千克，最多给予6个0.04毫克／千克追加剂量的CNS7056，本领域技术人员根据证据1公开的给药剂量结合患者的一般体重得到CNS7056或其盐的量为20毫克的单位剂量含药量是显而易见的，本专利说明书并未证明CNS7056或其盐的量为20毫克的含药量取得了预料不到的技术效果，权利要求10相对于证据1不具有创造性。同理，权利要求11限定所述容器构成药物产品，当其引用的权利要求10相对于证据1不具有创造性时，权利要求11不具有创造性。权利要求12进一步限定镇静达到全身麻醉的状态，该限定只是对镇静程度的描述，证据1公开了芬太尼和CNS7056联用使受试者能达到MOAA/S≤4的镇静，由此可见，芬太尼和CNS7056联用具有使受试者获得全身麻醉状态的能力。本领域技术人员公知，药效与药物用量一般存在量效关系，在证据1的基础上，本领域技术人员可以合理预期通过提高芬太尼和CNS7056的用量也能够使患者获得全身麻醉的状态，本专利说明书中也未证实所述药物组合在全身麻醉方面产生了预料不到的技术效果，权利要求12相对于证据1不具有创造性。权利要求13保护用于镇静的组合药物，其包含CNS7056或其药学上可接受的盐和阿片样物质，其中所述组合药物适合于同时或依次给予所述阿片样物质和CNS7056。合议组认为，对于产品权利要求而言，同时或依次给药属于给药特征限定，在本案中并未对组合药物本身产生实质影响，如前所述，证据1公开了给予芬太尼和CNS7O56用于结肠镜检查操作过程中的镇静，即公开了用于镇静的包含芬太尼和CNS7056的组合药物，因此权利要求13中芬太尼和CNS7056组合的技术方案相对于证据1不具有新颖性。对于权利要求13中涉及芬太尼的类似物和CNS7056的组合、芬太尼和CNS7056药学上可接受的盐的组合以及芬太尼的类似物和CNS7056药学上可接受的盐的组合的技术方案，芬太尼的类似物具有与芬太尼相同或相似的药理活性，CNS7056和其药学上可接受的盐也具有相同或相似的药理活性。在证据1已披露芬太尼和CNS7056可以在结肠镜检查操作中联合用于镇静的情况下，本领域技术人员用的芬太尼的类似物替代芬太尼，和CNS7056或其药学上可接受的盐联合用于镇静是显而易见的，且本专利说明书并未证明所述替代取得了预料不到的技术效果，因此上述技术方案相对于证据1不具有创造性。权利要求14、16分别进一步限定了阿片样物质和芬太尼的量。如前所述，证据1已经公开了芬太尼及其量为50微克，权利要求14中芬太尼的类似物具有与芬太尼相同或相似的药理活性，权利要求16中所限定的除50微克之外的芬太尼的量，对于本领域技术人员而言，在制备药物时，根据需要调整药物的量是常规技术手段，将组合药物中芬太尼或其类似物的量在50-200微克之间进行调整对于本领域技术人员来说是显而易见的，且本专利说明书并未证明芬太尼或其类似物的量在大于50微克直至200微克范围内取得了预料不到的技术效果，当其引用的权利要求相对于证据1不具有新颖性或创造性时，权利要求14、16也不具有新颖性或创造性。权利要求15进一步限定了阿片样物质以及镇静的用途是用于外科手术前镇静，手术期间事件的失忆性应用或短期诊断，手术或内窥镜操作过程中的清醒镇静的用途。如前所述，证据1已经公开了芬太尼，也公开了芬太尼和CNS7056用于结肠镜检查操作过程中的镇静；因此，当其引用的权利要求14相对于证据1不具有新颖性或创造性时，权利要求15也不具有新颖性或创造性。权利要求15中所限定的外科手术前镇静、手术期间事件的失忆性应用或短期诊断、手术操作过程中的清醒镇静，均与结肠镜检查操作过程中的镇静类似。在证据1公开芬太尼和CNS7056联合可用于结肠镜检查操作过程中的镇静的情况下，本领域技术人员能够想到将芬太尼或其类似物和CNS7056或其药学可接受盐组合药物用于上述类似镇静，并能预期取得镇静效果，且本专利说明书并未证明芬太尼或其类似物和CNS7056或其药学可接受盐联合用于上述镇静取得了预料不到的技术效果，因此，上述技术方案相对证据1不具有创造性。权利要求17限定了CNS7056或其盐的量为2-34毫克。如前所述，证据1中虽未公开受试者体重，但本领域技术人员根据证据1公开的剂量结合患者的一般体重得到CNS7056或其盐的量为2-34毫克的整体范围是显而易见的，本专利说明书并未证明CNS7056或其盐的量为2-34毫克取得了预料不到的技术效果，因此，当其引用的权利要求不具有新颖性或创造性时，权利要求17相对于证据1不具有创造性。权利要求18进一步限定CNS7056或其盐在药用容器的形式中，所述容器包含20毫克CNS7056或其盐。对于本领域技术人员来说，药物必然会以药剂形式提供，且包装或盛放在药用容器中，而且如前所述，根据证据1公开的剂量结合患者的一般体重，容易确定CNS7056量的合适范围，从而得到权利要求18保护的技术方案，且本专利说明书未证明所述CNS7056或其盐的量取得了预料不到的技术效果，因此，当其引用的权利要求不具有新颖性和创造性时，权利要求18相对于证据1也不具有创造性。权利要求19进一步限定组合药物中CNS7056或其盐在药用容器的形式中，浓度为1毫克／毫升。如前所述，对于本领域技术人员来说，药物必然会以药剂形式提供，且包装或盛放在药用容器中，至于CNS7056的浓度，一方面，根据用药总量和人体静脉推注能够耐受的注射总量，计算并调整液体制剂中药物的浓度，是本领域技术人员的常规技术手段，在证据1公开的CNS7056的初始剂量、追加剂量的基础上，结合患者的一般体重，本领域技术人员将CNS7056制备成浓度为1毫克／毫升的药物是显而易见的；因此，当其引用的权利要求不具有新颖性和创造性时，权利要求19也不具有创造性。权利要求20进一步限定容器构成药物产品。如前所述，对于本领域技术人员来说，药物必然会以药剂形式提供，且包装或盛放在药用容器中。因此，当其引用的权利要求不具有新颖性或创造性时，权利要求20也不具有创造性。PAION公司主张：权利要求1从字面上一般应理解为两种化合物对镇静均有贡献，也就是说，CNS7056或其药学上可接受的盐和阿片样物质均对镇静有贡献。两种化合物“制备用于镇静的组合药物”意味着组合药物在疗效（镇静）和/或安全性上比预期的更优越，本专利权利要求1组合药物的安全性比预期的好，消除了预期的安全性忧患，使得制成组合药物成为可能。反证1、6证明CNS7056与芬太尼或瑞芬太尼组合时，安全范围得到了极大增加，极大地降低了低血压的风险，而丙泊酚与芬太尼或瑞芬太尼组合则并不减小低血压风险；反证7-12指出芬太尼具有呼吸抑制，中枢抑制药或镇静麻醉药会加强其呼吸抑制活性，认为现有技术存在阻止将CNS7056和芬太尼联用的反向教导，使本领域技术人员没有动机联合使用CNS7056和芬太尼。对此，合议组认为：首先，证据11为本专利最早优先权日之前本领域熟知的公知常识性证据，可用于合理理解最接近的现有技术证据1所公开的内容，作为公知常识的证据11第453页左栏第3段记载“理想的麻醉药是麻醉诱导平衡而迅速，一旦麻醉终止便很快苏醒，安全范围广且无副作用。目前还没有任何一种麻醉药在单独使用时，具有这些满意的效果而没有缺点。现代麻醉是复合麻醉，在临床实践中通常将几种药物联合使用，以发挥各个麻醉药的优点，尽可能减小其可能的有害作用。”；第4段4-6行记载“包括静脉用的苯二氮杂??类和阿片类镇痛药镇静方法能产生明显的止痛作用，但是病人仍保留自主呼吸和对语言指令反应的能力”；第464页右栏第2段记载“近来探讨了一种方案，能够提供清醒镇静状态一一用药物减轻焦虑和疼痛，同时获得较理想的清醒状态。但是保留病人维持呼吸道通畅和对言语指令作出反应的能力。静脉麻醉药证明是清醒镇静法有效的药物。例如，静脉注射苯二氮杂??和阿片类镇痛药可以产生遗忘、镇静和镇痛作用，而不完全失去意识。”；第463页表25-2中最后一行记载“芬太尼……用于平衡麻醉和清醒镇静”。由此可见，公知常识教导为了获得更好的效果、减少副作用，在清醒镇静中，通常将苯二氮杂??类和阿片类例如芬太尼联合使用。本专利说明书也认可这一点，例如，本专利说明书第0002段记载“已知几种类型的镇静药：其中有通常使用并且与阿片样物质联用的苯并二氮杂??类，这种组合代表了目前用于镇静的黄金标准”。芬太尼具有镇静和镇痛活性（参见证书11第463页表25-2），以及与苯二氮杂??类联用于镇静是本领域的公知常识，并且芬太尼属于阿片类，公知其会带来呼吸抑制、低血压的不良反应，如果如PAION公司理解的芬太尼在证据1中不发挥药理作用，则临床研究过程中就不需要给予芬太尼，否则不符合临床用药的一般规律。本领域技术人员在看到证据1公开的“为结肠镜检查，先给予50微克芬太尼，随后再分别给予0.04、0.075或0.10毫克／千克的CNS7056”时，会理解证据1已经公开了将CNS7056和阿片类例如芬太尼联合用于清醒镇静的技术方案，其中CNS7056或其药学上可接受的盐和阿片样物质均对镇静有贡献，并且，能够合理预期组合药物会取得更好的效果、减少副作用。反证1和反证6补充实验数据用于证明CNS7056与芬太尼或瑞芬太尼组合相对于丙泊酚与芬太尼或瑞芬太尼组合时，安全范围得到了极大增加，极大地降低了低血压的风险，而如前所述，证据1采用的正是芬太尼和CNS7O56联合用于镇静的技术方案，二者无法证明权利要求1保护的芬太尼和CNS7056的联合相对于证据1取得了预料不到的技术效果。反证7-12均未明确记载也未明确教导本领域技术人员，芬太尼不能和苯二氮杂类??包括CNS7O56联用；况且，反证11第61页“使用注意事项”第1点记载“……使用镇静、麻醉性镇痛药的病人应酌情减量。根据初量的效应来决定需增加的量”，说明本领域不仅没有技术偏见阻止本领域技术人员联用芬太尼和镇静药（例如CNS7056这样的苯二氮杂??类物质），而且还指出了联用芬太尼和镇静药时正确的做法一一酌情减量、根据初量的效应来决定需增加的量。反证13、14中记载了证据3中所述及的山莨菪碱654-2等的相关信息，由于本决定未涉及证据3+证据4的组合评述本专利的创造性，因而在此不再予以回应。反证15中显示了CNS7056、咪达唑仑和CNS7054在LRR实验中的效果，结果显示CNS7056诱导大鼠和小鼠快速镇静，LRR的持续时间短，但该结论和前述分析并不矛盾，CNS7056的LRR持续时间短，既不会阻止本领域技术人员将CNS7O56和芬太尼联合用于镇静，也不意味着所述联用相对于证据1取得了预料不到的技术效果，仍然无法证实本专利的新颖性和创造性。根据上述事实和理由，专利复审委员会作出决定：宣告本专利权利要求1-20全部无效。原告PAION公司诉称：一、本专利权利要求1限定了两个明确的特征，一是阿片样物质（芬太尼等）参与镇静，二是两种化合物制备成组合药物。本专利组合药物安全性和有效性都比预期的更高，使得制成组合药物成为可能。二、被诉决定关于“为了获得更好的效果、减少副作用，在清醒镇静中，通常将苯并二氮杂??类和阿片类例如芬太尼联合使用”为公知常识的认定错误，相反，公知常识证据反证10反向教导了阿片类药物不应和苯并二氮杂??类联用。三、证据1没有公开将CNS7056和阿片类例如芬太尼联合用于清醒镇静的技术方案，其中CNS7056或其药学上可接受的盐和阿片样物质均对镇静有贡献，故本专利权利要求1与证据1相比具有新颖性。在证据1中芬太尼用作镇痛药，无镇静作用，至少不能直接、毫无疑义地确定芬太尼参与镇静作用。四、本领域技术人员根据证据1不能够合理预期CNS7056和阿片类例如芬太尼联合用于清醒镇静组合药物会取得更好的效果，减少副作用，本专利的权利要求1-20相对于证据1具备创造性。综上，请求法院撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。被告国家知识产权局辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回其诉讼请求。第三人江苏恒瑞公司述称：一、本专利相对于现有技术作出贡献的技术特征不仅未限定在权利要求中，在评价新颖性和创造性时也不应予以考虑；而且这些技术特征均仅体现在用药过程中，即便限定到权利要求中，也无法使权利要求保护的制药用途以及组合药物相对于现有技术具有新颖性和创造性，即本专利并未对现有技术作出任何具有专利法意义的贡献。二、原告主张的权利要求1与证据1的区别点并不存在，权利要求1相对于证据1不具有新颖性和创造性。三、现有技术不存在相反教导或技术偏见。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及国家知识产权局于2016年5月18日授权公告的专利号为201180063667.0、名称为“使用CNS7056(雷米马唑仑)镇静的给药方案”的发明专利（即本专利），申请日为2011年11月7日，专利权人为PAION公司。针对本专利，江苏恒瑞公司于2018年3月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-20无效，其无效宣告请求的理由是权利要求4-12、16-20不符合专利法第三十三条的规定，权利要求1-17不符合专利法第二十二条第二款的规定，权利要求1-20不符合专利法第二十二条第三款和专利法第二十六条第四款的规定。同时提交了以下证据：证据1：MarkT.Worthington等，APhaseIBStudyoftheSafetyandEfficacyofMul1tipleDosesofCNS7056inVolunteersUndergoingColonoscopy,IncludingReversalwithFlumazenil，CASTROINTESTINALENDOSCOPY，2010年，第71卷，第5期，第AB151页，及其部分内容中文译文2页，复印件；证据2：GavinJ.Kilpatrick等，CNS7056ANovelUltra-short-actingBenzodiazepine，Anesthesiology，2007年7月，第107卷，第1期，第60-66页，及其部分内容中文译文1页，复印件；证据3：吴建维等，芬太尼和咪达唑仑或异丙酚复合麻醉在老年人肠镜中的比较，现代消化及介入诊疗，2009年，第14卷，第2期，第74-76页，复印件；证据4：DennisS.Riff等，AphaseIIa，randomized，controlled，double-blind，dose-findingstudyevaluatingthesafetyandpharmacodynamicsofCNS7056inPatientsundergoingdiagnosticupperGIendoscopy，CASTROINTESTINALENDOSCOPY，2010年，第71卷，第5期，第AB156－AB157页，及其中文译文2页，复印件；证据5：公开号为CN103347519A的中国发明专利公开文本，公开日：2013年10月09日，即本专利公开文本，复印件。经形式审查合格，专利复审委员会于2018年4月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了PAION公司，同时成立合议组对本案进行审查。PAION公司针对上述无效宣告请求于2018年5月25日提交了意见陈述书和反证1-6：反证1：答复第二次审查意见通知书时提交的意见陈述书，共5页，复印件；反证2：FENTANYLINJECTIONUSP英文说明书，共4页，部分内容中文译文1页，复印件；反证3：KeithM.Borkett等，APhaseIIa，Randomized，Double-BlindStudyofRemimazolam(CNS7056)VersusMidazolamforSedationinUpperGastrointestinalEndoscopy，Anesthesia&Analgesia，第120卷，第4期，2015年4月，第771-780页，部分内容中文译文1页，复印件；反证4：Armenian，Patil等，Fentanyl，fentanylanalogsandnovelsyntheticopioids：Acomprehensivereview，公开时间为2017年10月1日，第1-61页，部分中文译文2页，复印件；反证5：DanielJ.Pambianco等，AphaseIIbstudycomparingthesafetyandefficacyofremimazolamandmidazolaminpatientsundergoingcolonoscopy，GASTROINTESTINALENDOSCOPY，第83卷，第5期，2016年，第984-992页，部分内容中文译文1页，复印件；反证6：Prof.Dr.Petersen的声明、个人简历、日本临床麻醉学会第37届年会情况及在该会上所作“雷米马唑仑的临床前概况和药代动力学”的报告，共35页，及其部分内容中文译文18页，复印件。PAION公司针对上述无效宣告请求于2018年5月25日提交了意见陈述书和反证。同时，PAION公司修改了权利要求书，修改后的权利要求书为：“1.(i)式(I)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂??-4-基]-丙酸甲酯，即CNS7056，或其药学上可接受的盐和(ii)阿片样物质在制备用于镇静的组合药物中的用途，其中所述组合药物适合于同时或依次给予所述阿片样物质和CNS7056，其中所述的阿片样物质选自芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、硫代芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、α-甲基乙酰基芬太尼、α-甲基芬太尼、羟甲芬太尼、β-羟基-芬太尼、仲氨代芬太尼、3-甲基芬太尼或它们的盐。2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述阿片样物质选自舒芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、阿芬太尼、羟甲芬太尼和瑞芬太尼，而且CNS7056或其盐的量为2～34毫克。3.根据权利要求1的用途，其特征在于所述阿片样物质选自芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼或它们的盐。4.根据权利要求3的用途，其特征在于所述阿片样物质是芬太尼并且芬太尼的量为50～200微克。5.根据权利要求1～4任一项的用途，其特征在于所述用于镇静的用途是用于外科手术前镇静、手术期间事件的失忆性应用或短期诊断、手术或内窥镜操作过程中的清醒镇静的用途。6.根据权利要求1～4任一项的用途，其特征在于所述用于镇静的用途是在操作性镇静中的用途。7.根据权利要求1～4任一项的用途，其特征在于所述用于镇静的用途是产生轻度至深度镇静的用途。8.根据权利要求1～4任一项的用途，其特征在于所述用于镇静的用途是产生MOAA/S评分等于或低于4的镇静的用途。9.根据权利要求1～4任一项的用途，其中CNS7056或其盐的量为2～34毫克。10.根据权利要求1～4任一项的用途，其中CNS7056或其盐在药用容器的形式中，所述容器包含20毫克CNS7056或其盐。11.根据权利要求10的用途，其中所述容器构成药物产品。12.根据权利要求1～4任一项的用途，其中所述镇静达到全身麻醉的状态。13.用于镇静的组合药物，其包含(i)式(I)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂??-4-基]-丙酸甲酯，即CNS7056，或其药学上可接受的盐和(ii)阿片样物质，其中所述组合药物适合于同时或依次给予所述阿片样物质和CNS7056，并且其中所述的阿片样物质选自芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、硫代芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、α-甲基乙酰基芬太尼、α-甲基芬太尼、羟甲芬太尼、β-羟基-芬太尼、仲氨代芬太尼、3-甲基芬太尼或它们的盐。14.根据权利要求13的组合药物，其特征在于所述阿片样物质选自舒芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、阿芬太尼、羟甲芬太尼和瑞芬太尼。15.根据权利要求14的组合药物，其特征在于所述阿片样物质选自芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼或它们的盐，并且所述用于镇静的用途是用于外科手术前镇静、手术期间事件的失忆性应用或短期诊断、手术或内窥镜操作过程中的清醒镇静的用途。16.根据权利要求15的组合药物，其特征在于所述阿片样物质是芬太尼并且芬太尼的量为50～200微克。17.根据权利要求13～16任一项的组合药物，其中CNS7056或其盐的量为2～34毫克。18.根据权利要求13～16任一项的组合药物，其中CNS7056或其盐在药用容器的形式中，所述容器包含20毫克CNS7056或其盐。19.根据权利要求13～16任一项的组合药物，其中CNS7056或其盐在药用容器的形式中，其浓度为1毫克/毫升。20.根据权利要求19的组合药物，其中所述容器构成药物产品。”专利复审委员会本案合议组于2018年6月7日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2018年8月1日举行口头审理，同日将PAION公司2018年5月25日提交的意见陈述及附件转送给江苏恒瑞公司。江苏恒瑞公司于2018年7月17日提交了针对PAION公司2018年5月25日的意见进行了答复，并提交了针对PAION公司提交的反证2-5的部分译文以及反证5中引证的引文14的部分译文的证据6-10（编号续前）：证据6：PAION公司反证2及其部分内容中文译文，复印件；证据7：PAION公司反证3及其部分内容中文译文，复印件；证据8：PAION公司反证5及其部分内容中文译文，复印件；证据9：Aphaselb，Dose-FindingStudyofMultiPleDosesofRemimazolam（CNS7O56）involunteersundergoingColonoscopy．MarkT．Worthington等．anesthesia＆analgesia，2013年11月，第117卷，第5期，第1093-1100页，及其部分中文译文，复印件；证据10：PAION公司反证4及其部分内容中文译文，复印件。口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，确认并记录了如下事实：（1）合议组当庭告知PAION公司于2018年5月25日提交修改的权利要求符合现行审查指南中关于无效阶段修改的规定，予以接受，双方表示清楚。（2）江苏恒瑞公司放弃证据6和证据10，表示证据7-9作为参考资料不作为证据使用，并当庭提交补充如下公知常识性证据（编号续前）：证据11：《基础与临床药理学》第7版，世界图书出版，2000年8月，书名页、版权页、前言页、目录页、正文第453、462-464、555页；证据12：《药理学》第5版，人民卫生出版社，2001年，书名页、版权页、正文第2-3页。合议组当庭将上述证据转送给PAION公司，PAION公司当庭签收。江苏恒瑞公司出示了相关证据的原件或文献复制证明，PAION公司进行了核实，经核实，PAION公司对上述证据本身无异议，对江苏恒瑞公司使用的相关外文证据的中文译文准确性无异议，但指出江苏恒瑞公司没有在举证期限内完成证据1和4公开日期的证明责任，不认可证据1和证据4的公开时间。（3）PAION公司放弃反证2、4、5，当庭提交如下证据作为公知常识阐明事实（编号续前）：反证7：《新编药物学（第15版）》，陈新谦等，人民卫生出版社，2003出版，封面页、版权页、第23-24页；反证8：《新编简明药物手册》，焦万田主编，人民军医出版社，2009年9月出版，封面页、版权页、第152-153页；反证9：《新编麻醉药物实用手册》，军事医学科学出版社，2001年10月第1版，封面页、版权页、目录页、第105页，封底页；反证10：《临床常见非合理用药》第3版，张安年等主编，人民卫生出版社，2003年7月第3版，封面页、版权页、目录页、第238页，封底页；反证11：《麻醉相关药物手册》，罗爱伦等主编，出版社中国协和医科大学出版社，出版时间1999年，封面页、书面页、版权页、目录页、第60-61页、封底页；反证12：《麻醉意外急救手册》，胡国昌等主编，上海医科大学出版社，1998年8月出版，封面页、版权页、目录页、第31页，封底页；反证13：《120种老药临床新用》，作者张会常，赵亚清，出版社：人民军医出版社，出版日期：1995年6月，封面页、版权页、目录页、第99、101、111-114、116页，封底页；反证14：《临床用药速查手册》，作者杨大明等主编，江苏科学技术出版社，出版时间2005年8月，封面页、版权页、目录页、第82-84页，封底页；反证15：证据2的部分内容中文译文1页。2018年8月9日和2018年8月24日，江苏恒瑞公司和PAION公司分别提交了口审代理词，重申了口头审理过程中发表的意见。2018年9月17日，江苏恒瑞公司再次提交了意见陈述，陈述了涉案专利应予以无效的观点。2018年9月27日，专利复审委员会作出被诉决定。诉讼中，被告向本院提交了本专利的授权公告文本、原告2018年5月25日提交的权利要求书以及上述证据1、11作为证据。诉讼中，原告向本院提交了上述证据3以及以下证据：《基础与临床药理学》第7版，世界图书出版，2000年8月，第549页打印件。诉讼中，第三人向本院提交了上述证据1、3、4、11以及反证8、11。在本案审理过程中，PAION公司认可如果权利要求1没有新颖性或创造性，则权利要求3、4、13-20也没有新颖性或创造性。上述事实，有当事人提交的证据材料以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案的争议焦点在于：本专利是否具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性和专利法第二十二条第三款规定的创造性。一、关于本专利权利要求1根据专利法第二十二条第二款规定，发明的新颖性是指该发明不属于现有技术，也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。根据专利法第二十二条第三款规定，发明的创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。本专利说明书第[0022]段的记载如下：“本文所用的术语‘镇静’是指药理学例如通过使用镇静药诱导的身体和意识松弛平静的状态。该术语还包括‘止痛镇静(analgosedation)’，包括伴随施用止痛药。此外，本文所用的术语镇静还包括深度镇静、术前镇静、用于术前情况的抗焦虑和失忆性应用、短期诊断、手术或内镜程序过程中的清醒镇静和给予其他麻醉药或止痛药前的镇静和/或与之伴随的镇静”。可见，无论阿片样物质（如芬太尼）在联合用药方案中是发挥其通常被认知的镇痛作用还是本身也贡献一定的镇静作用，都不妨碍本领域技术人员将其理解为权利要求1中“用于镇静的组合药物”的活性成分之一。对于组合药物的镇静用途而言，即使阿片样物质仅仅是发挥止痛作用，其对于组合药物的最终用途也是具有药理学意义上的贡献的。根据本领域公知常识，通过止痛使痛觉不存在或减弱对于促进身体和意识达到松弛平静的状态也是有技术贡献和药理学意义的。另外，尽管芬太尼作为阿片样物质有强效镇痛的作用，本领域技术人员仍然知晓其可以用于“镇静”的用途。因此，权利要求1并未体现和要求其中使用的阿片样物质必须单独地贡献原告所主张的“镇静”作用。芬太尼作为典型的阿片样物质，其药理学作用、药代动力学性质、一般的临床常用有效剂量等都是本领域技术人员已知的。证据1已经公开了芬太尼和CNS7056联合用于结肠镜检查前的镇静用途，本领域技术人员有能力基于芬太尼本身的起效时间和维持时间将两种药物的给药间隔控制在芬太尼的有效时间窗内。一定剂量水平的芬太尼的药理学作用是由该物质本身的客观属性决定的，权利要求1也并未限定有别于证据1中芬太尼使用剂量所对应的芬太尼的含量。因此，芬太尼在证据1中与在本专利中所发挥的药理学作用理应相同；无论证据1是否明确揭示芬太尼到底发挥何种药理学作用或者其对于CNS7056的镇静作用有何具体贡献，都不影响本领域技术人员认识到芬太尼作为活性成分之一参与了CNS7056发挥镇静作用的过程。因此，证据1已经公开了将芬太尼与CNS7056联合给药用于结肠镜检查中获得镇静效果的技术方案，即实质上披露了CNS7056和芬太尼在制备用于镇静的组合药物中的用途，被诉决定关于权利要求1中芬太尼和CNS7056组合用于镇静的技术方案相对于证据1不具有新颖性的相关认定正确。由于芬太尼的类似物、CNS7056药学上可接受的盐分别具有与芬太尼、CNS7056相同或相似的药理活性。在证据1已披露芬太尼和CNS7056可以在结肠镜检查操作中联合用于镇静的情况下，本领域技术人员有动机将芬太尼的类似物替代芬太尼，将CNS7056药学上可接受的盐代替CNA7056用于镇静，且本专利说明书并未证明所述替代取得了预料不到的技术效果，因此权利要求1中涉及的芬太尼的类似物和CNS7056的组合、芬太尼和CNS7056药学上可接受的盐的组合以及芬太尼的类似物和CNS7056药学上可接受的盐的组合的技术方案相对于证据1不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。二、关于本专利权利要求2-20鉴于原告认可如果权利要求1没有新颖性和创造性，则权利要求3、4、13-20也没有新颖性和创造性，在本院已认定本专利权利要求1不具备新颖性和创造性的情况下，本院也对被诉决定中关于权利要求3、4、13-20不具备新颖性或创造性的认定予以确认。被告在被诉决定中关于权利要求2、5-12不具备新颖性或创造性的认定正确，本院不再予以赘述，经审查予以确认。综上，被告认定本专利不具备新颖性和创造性的相关结论正确。综上所述，被诉决定认定事实清楚，适用法律无误，审查程序合法，审查结论正确。原告的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告PAION英国有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告PAION英国有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告PAION英国有限公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局、第三人江苏恒瑞医药股份有限公司可在本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  王建宏人民陪审员  巩玟宏人民陪审员  郑伯巍二〇二〇年十月二十二日法官 助理  王 婧技术调查官刘桂英书记员王爽书记员林子斌