北京知识产权法院行 政 判 决 书（2017）京73行初4967号原告：张福田。被告：国家知识产权局，住所地北京市海淀区蓟门桥西土城路**。法定代表人：申长雨，局长。委托诉讼代理人：董海鹏，国家知识产权局审查员。委托诉讼代理人：刘亚，国家知识产权局审查员。原告张福田因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服原国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年3月15日作出的第120754号复审请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2017年7月7日受理后，依法组成合议庭，2020年1月10日，本院依法公开开庭进行了审理。原告张福田，被告国家知识产权局的委托诉讼代理人董海鹏、刘亚到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对张福田所提出的申请号为201210336066.9、名称为“含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法和用途及质量标准”的发明专利申请（简称本申请）的复审请求而作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、审查文本的认定张福田于2016年12月23日在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页1项）、说明书全文替换页（第1-9页，即第1-118段）及说明书摘要全文替换页（共1页）。经审查，上述文件符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十三条和《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第六十一条第一款的规定。因此，被诉决定所针对的文本为2016年12月23日提交的权利要求第1项，说明书第1-9页以及说明书摘要。二、专利法第二十二条第三款权利要求1请求保护含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法。对比文件1公开了一种复方盐酸阿替卡因注射液（一种局部麻醉药注射液）制备方法，该制备方法使用的物料为盐酸阿替卡因400g（经换算为4%，g/ml）、肾上腺素100mg（经换算为0.001%，g/ml）、焦亚硫酸钠5g（属于本申请的抗氧化剂）、氯化钠16g（属于本申请的渗透压调节剂）、依地酸二钠0.5g（属于本申请的络合剂）、乙酸10ml和乙酸钠15g（二者属于本申请的pH调节剂），药用炭1g（属于本申请的吸附剂），注射用水加至10000ml；配制过程包括在容器中充入氮气（属于本申请的惰性气体）、灌封后灭菌等步骤；经取样检验，盐酸阿替卡因含量为100.6%，肾上腺素含量为97.6%。灌封后灭菌的条件是100℃，30分钟。经对比，权利要求1与对比文件1的相同点在于:（1）均没有使用防腐剂和抑菌剂；（2）活性成分均包括肾上腺素，而且对比文件1的肾上腺素的用量（0.001%）落入权利要求1的保护范围内（0.1-0.0001%）；（3）所述生产方法中均包括渗透压调节剂、抗氧剂、pH调节剂、络合剂、吸附剂、惰性气体的参与；（4）对比文件1制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中肾上腺素的含量（97.6%）落入权利要求1的保护范围内（80-120%）。二者的区别点在于:（1）灭菌参数不同，权利要求1终端灭菌在热压灭菌器中进行，采用以下两种方法中的任意一种：A、温度为115℃，时间为30-35分钟，F0≥8；B：温度为121℃，时间为15分钟，F0≥12，而对比文件1的灭菌条件是100℃，30分钟；（2）局部麻醉药不同，权利要求1使用0.2-10.0%的盐酸利多卡因或0.1-2.0%盐酸布比卡因，制得的注射液中二者为标识量的90-110%，而对比文件1使用4%的盐酸阿替卡因，含量为标识量的100.6%；（3）权利要求1还包含稳定剂和助溶剂，而对比文件1并未记载包含稳定剂和助溶剂。根据本申请说明书的记载，现有的无菌生产工艺（无菌条件下生产，不进行加热灭菌）制成的含肾上腺素药物的局部麻醉药注射液微生物残存概率是10-3，且含有防腐剂，安全性较差。为解决上述技术问题，本申请的含肾上腺素的局部麻醉药注射液在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺，制得的注射液中微生物的残存概率是10-6，而且由于不使用防腐剂和抑菌剂，提高了安全性。可见，本申请的注射液相对于本申请背景技术中记载的“无菌生产工艺”生产的注射液，生物残存率更低，更安全。然而，对比文件1与本申请背景技术中记载“无菌生产工艺”不同，除了采用微孔滤芯过滤之外，还在灌封之后经过了加热灭菌，而且也没有使用防腐剂和抑菌剂，所以本申请说明书第0009段记载的无菌水平提高1000倍，大大增加了药物使用的安全性，并不是本申请相对于对比文件1的效果。本申请说明书并没有记载灭菌参数、局部麻醉药的选择以及使用稳定剂和助溶剂能够产生预料不到的技术效果，基于说明书的记载，结合本领域技术人员对上述区别技术特征的理解，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是为增强灌封后灭菌环节的效果，提供一种成分不同的含肾上腺素的局部麻醉注射液的生产方法。关于区别（1）：根据张福田所提交的附件2（即《中华人民共和国药典2010年版二部》附录ⅩⅦ灭菌法，简称药典）记载，湿热灭菌法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法，该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法，通常采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，也可采用其他温度和时间参数，但无论采取何种灭菌温度和时间参数，都必须证明所采用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SAV≤10-6，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的灭菌时间，热不稳定性物品的F0值一般不低于8分钟。权利要求1中采用的灭菌方案B（温度为121℃，时间为15分钟，F0≥12）是药典推荐的灭菌条件；本领域技术人员也可以在药典推荐的灭菌条件（116℃×40min）的基础上，根据“热不稳定性物品的F0值一般不低于8分钟”或灭菌后的SAV≤10-6的标准，调整温度和时间参数得到权利要求1的灭菌方案A（温度为115℃，时间为30-35分钟，F0≥8）。可见，权利要求1中的灭菌条件是本领域常规的灭菌条件。为了提高对比文件1灌封后灭菌（100℃，30分钟）的效果，本领域技术人员有动机从常规的灭菌条件中选择选择灭菌温度更高和/或灭菌时间更长的灭菌条件，其灭菌的效果更好也属于本领域技术人员能够合理预期的范围内。关于区别（2）：盐酸阿替卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因属于功能、结构相近的化合物，本领域技术人员容易想到盐酸阿替卡因注射液的制备方法适用于其他物理化学性质比较接近的活性化合物，例如盐酸利多卡因、盐酸布比卡因等。而且，本领域技术人员参考对比文件1公开的盐酸阿替卡因的含量（4%），通过常规实验确定权利要求1中的盐酸利多卡因含量（0.2-10.0%）或盐酸布比卡因的含量（0.1-2.0%）也是显而易见的，同时，参考对比文件1的制剂中盐酸阿替卡因占标识量的100.6%，通过常规实验确定权利要求1的制剂中盐酸利多卡因或盐酸布比卡因占标识量的90-110%也是显而易见的。关于区别（3）：稳定剂和助溶剂是注射剂领域常用的辅料，本领域的技术人员能够根据需要选择是否添加稳定剂和助溶剂。添加稳定剂和助溶剂对注射液能够产生更好的稳定和助溶作用也是本领域技术人员能够预期的效果。可见，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，而且没有证据表明权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。针对张福田的意见陈述，专利复审委员会认为：首先，现有技术包括在申请日（有优先权的，指优先权日）以前在国内外出版物上公开发表、在国内外公开使用或者以其他方式为公众所知的技术。对比文件1为中国发明专利申请公布文本，公布日在本申请的申请日之前，而且本领域技术人员根据其说明书公开的制备方法能够制备得到复方盐酸阿替卡因注射液，进一步结合说明书中取样检验、稳定性试验以及临床效果实验的结果，本领域技术人员能够预期该注射液是安全、有效合格的产品。张福田提供的附件1-13均是与注射剂生产或灭菌相关的技术文件或法规，只能说明对比文件1的灭菌条件不是国家食品药品监督管理局或技术文件推荐的最优灭菌条件，但不能说明对比文件1的灭菌条件无法达到注射剂灭菌要求或者其技术方案不可实施，例如中华人民共和国药典2010年版二部附录XVII灭菌法（附件2）记载了对比文件1中使用的过滤除菌结合流通蒸汽灭菌的方法，可见对比文件1的灭菌工艺虽然不是最佳的选择方案但是仍然是符合当时药典规定的可实施方案。因此对比文件1可以作为本申请的现有技术，用于评价本申请是否具有创造性。其次，张福田提交附件1-13的目的是证明对比文件1的生产环境洁净度或灭菌条件是过时的，而本申请的灭菌条件符合上述文件的要求。例如附件1（化学药品注射剂基本技术要求(试行)，国食药监注[2008]7号）建议将过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种（对比文件1属于该情况）修改为终端灭菌工艺（本申请属于该情况）。但是，上述附件反而说明本申请的灭菌方法和工艺条件是常规的，用来替代对比文件1的灭菌方法是容易想到的，所以附件1-13不能证明本申请具备创造性。最后，如前所述，本申请说明书记载本申请相对于“无菌生产工艺”（无菌条件下生产，不进行加热灭菌）制成的注射液灭菌水平提高1000倍，然而对比文件1与本申请背景技术中记载“无菌生产工艺”不同，其采用了微孔滤芯过滤并且灌封之后经过了加热灭菌，所以本申请相对于“无菌生产工艺”的技术效果不能用于证明本申请相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。综上，张福田的意见陈述不具有说服力。据此，专利复审委员会作出被诉决定，决定：维持国家知识产权局于2015年2月2日对本申请作出的驳回决定。原告张福田诉称：对比文件1的灭菌条件不符合国家药监局相关法规文件以及欧盟、美国等相关法规文件的规定，已经被国内外医药工业淘汰，不能作为评价本申请创造性的现有技术，本申请的灭菌方法与对比文件1的无菌生产工艺相比，无菌保证水平高1000倍，取得了预料不到的技术效果。综上，本申请具备创造性，原告请求法院判决撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告国家知识产权局辩称，坚持被诉决定中的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：本案涉及申请号为201210336066.9，名称为“含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法和用途及质量标准”的发明专利申请。申请人为张福田，申请日为2012年9月12日，公开日为2012年11月28日。经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2015年2月2日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不符合专利法第二十二条第三款的规定。驳回决定所依据的文本为2014年9月27日提交的权利要求第1项，2013年9月9日提交的说明书第1-118段（即第1-9页）和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1.含肾上腺素的局部麻醉药注射液的生产方法，其特征在于：包括将含肾上腺素的局部麻醉药注射液在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌的工艺步骤；所述终端灭菌在热压灭菌器中进行，采用以下两种方法中的任意一种：A、温度为115℃，时间为30-35分钟，F0≥8；B：温度为121℃，时间为15分钟，F0≥12；所述生产方法中不使用防腐剂和抑菌剂；所述局部麻醉药为盐酸利多卡因或盐酸布比卡因，所述盐酸利多卡因原料药的浓度为0.2-10.0%(g/ml)，所述盐酸布比卡因原料药的浓度为0.1-2.0%(g/ml)；所述生产方法中肾上腺素原料药的浓度为0.1-0.0001%(g/ml)；所述生产方法中包括渗透压调节剂、稳定剂、抗氧剂、pH调节剂、络合剂、吸附剂、助溶剂、惰性气体的参与；制得的含肾上腺素的局部麻醉药注射液中含有盐酸利多卡因为标示量的90-110%、含有盐酸布比卡因为标示量的90-110%、含有肾上腺素为标示量的80-120%。”驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（CN101721407A，公开日2010年6月9日）的区别在于：（1）对比文件1采用无菌生产工艺，并辅以100℃30分钟灭菌，而权利要求1则采用饱和蒸汽、热压条件下终端灭菌，并限定了灭菌温度、时间和F0。（2）对比文件1中的局部麻醉药为盐酸阿替卡因，权利要求1中为盐酸利多卡因和盐酸布比卡因，并限定了局部麻醉药和肾上腺素的原料药浓度；（3）权利要求1的生产方法中还加入了稳定剂和助溶剂，并限定了注射液中盐酸利多卡因、盐酸布比卡因和肾上腺素的标示量。对于区别（1），本领域公知，无菌生产和终端灭菌是获得无菌制剂的两种常规方法。权利要求1中所述的灭菌的温度为常用终端灭菌温度，其灭菌时间通过常规实验即可确定，其达到的灭菌效果也是根据要求所容易实现和确定的。对于区别（2），将局部麻醉药与肾上腺素组合使用为本领域的常规技术手段，在对比文件1公开了盐酸阿替卡因以及局部麻醉药和肾上腺素用量的基础上，选择其他局部麻醉药如盐酸利多卡因或盐酸布比卡因代替盐酸阿替卡因为常规替代，原料药的浓度仅为本领域的常规选择。对于区别（3），稳定剂和助溶剂是本领域的技术人员根据需要能够选择是否添加的常用辅料。通过确定注射液中的有效成分的标示量的范围来保证有效成分的含量是本领域的常规技术手段。因此，权利要求1不具有创造性。2015年4月28日，张福田对上述驳回决定不服，向专利复审委员会提出了复审请求，同时提交了附件1-6，并未修改申请文件。附件包括：附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），国食药监注[2008]7号；附件2：中华人民共和国药典2010年版二部附录XVII灭菌法；附件3：注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站；附件4：欧盟灭菌方法选择决策树介绍；附件5：终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求，2008年8月美国FDA发布草案，2009年6月药审中心组织翻译；附件6：无菌工艺验证资料的申报要求，1994年11月美国FDA发布，2009年6月药审中心组织翻译。2015年6月19日，经形式审查合格，专利复审委员会依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。2016年4月8日，张福田再次提交复审请求书，重申了请求复审时所指出的理由。2016年6月15日，专利复审委员会向张福田发出复审通知书。2016年7月28日，张福田提交了意见陈述书、附件7和附件8以及修改后的权利要求书、说明书和说明书摘要的全文替换页。附件包括：附件7：注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题，药审中心网，2008年9月3日发布；附件8：关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知，国食药监办［2007］504号，2007年8月10日发布。2016年11月9日，专利复审委员会向张福田发出第二次复审通知书。2016年12月23日，张福田提交了意见陈述书声明放弃答复第一次复审通知书时对申请文件的修改，请求恢复至第一次复审通知书所针对的文本继续审查，并提交了相应的权利要求书替换页、说明书全文替换页、说明书摘要替换页以及附件9-13。所提交的附件如下：附件9：药品生产质量管理规范（1998年修订）（局令第9号），1999年6月18日发布；附件10：关于印发《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录的通知，1999年6月19日发布；附件11：中华人民共和国卫生部令第79号，2011年1月17日发布；附件12：关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知，2011年2月25日发布；附件13：关于发布《药品生产质量营理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告，2011年2月24日发布。2017年3月15日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2017年3月29日发文。在本案开庭审理过程中，张福田表示对被诉决定中关于对比文件1公开内容的记载没有异议，对权利要求1与对比文件1的区别特征的认定没有异议，但认为对比文件1不能作为本申请的现有技术，本申请具备创造性。以上事实，有本申请、对比文件1、附件2及当事人陈述等在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案争议焦点在于本申请权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定。专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。”第四款规定：“本法所称现有技术，是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。”原告强调，对比文件1的灭菌条件不符合规定，已被国内外医药工业淘汰，不能作为评价本申请创造性的现有技术，且本申请的灭菌方法取得了预料不到的技术效果，故本申请权利要求1具备创造性。对此，本院认为，首先，对比文件1为中国发明专利申请公布文本，其公布日为2010年6月9日，早于本申请的申请日2012年9月12日，故其属于申请日以前在国内外为公众所知的技术，可以作为评价本申请权利要求创造性的现有技术。至于对比文件1中记载的技术内容是否符合其申请日当时或者在后的行业标准或市场准入相关规定，并不妨碍其作为评价本申请权利要求创造性的现有技术。另外，即使对比文件1的热灭菌温度不是相关部门文件推荐的最优温度，也不足以证明对比文件1的灭菌条件无法达到注射剂的灭菌要求或者其技术方案不可实施。其次，关于本申请采用的灭菌工艺是否非显而易见或者是否取得了预料不到的技术效果。根据本申请说明书的记载，本申请旨在提供一种通过特定灭菌工艺生产含肾上腺素的局部麻醉药注射液的方法，并通过该灭菌工艺，达到微生物残存概率符合国际公认标准的产品。本申请采用的灭菌工艺实质上就是本领域常规采用的湿热灭菌法。权利要求1限定的方法B（温度为121℃，时间为15分钟，F0≥12）是药典推荐的灭菌程序；在药典推荐了116℃×40min湿热灭菌，以及明确了“确保物品灭菌后的SAL≤10-6……热不稳定性物品的F0值一般不低于8分钟”等要求的基础上，选择权利要求1限定的方法A（温度为115℃，时间为30-35分钟，F0≥8）无需付出创造性劳动。关于灭菌效果，无论从灭菌后制剂的无菌程度（SAL）还是灭菌对制剂稳定性的影响（体现为活性成分标示量）的角度考量，都没有证据显示本申请权利要求1的方法由于引入具体的灭菌工艺而取得了超出本领域技术人员合理预期水平的技术效果。原告所称“无菌保证水平高1000倍”仅是将经过湿热灭菌的制剂与一般的无菌灌装制剂的无菌水平进行对比得出的结论，而对比文件1并非单纯依赖“无菌生产工艺”，其还采用了微孔滤芯过滤以及灌封后加热灭菌的综合手段，故现有证据不足以证明采用本申请权利要求1的灭菌工艺能够使得制剂的无菌水平相对于对比文件1达到预料不到的程度。综上，在对比文件1公开了含肾上腺素的局部麻醉药注射液可以经受热灭菌手段保证制剂的无菌水平的基础上，本领域技术人员结合本领域常规采用且被药典推荐的湿热灭菌条件，有动机采用本申请权利要求1限定的灭菌工艺对含肾上腺素的局部麻醉药注射液进行灭菌处理，所取得的技术效果也未超出本领域技术人员可以合理预期的程度，故被诉决定认定本申请权利要求1相对于对比文件1和本领域公知常识不具备创造性，结论正确，依法应予支持。综上所述，专利复审委员会作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告张福田的诉讼请求。案件受理费一百元，由原告张福田负担（已交纳）。如不服本判决，各方当事人可于本判决书送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  陈 勇人民陪审员  阮唯实人民陪审员  刘敬文二〇二〇年二月二十日法官 助理  杜立津技术调查官刘桂英书记员崔向一