中华人民共和国 北京市高级人民法院 行 政 判 决 书 (2018)京行终2680号 上诉人（原审原告）威世药业（如皋）有限公司，住所地中华人民共和国江苏省如皋市。 法定代表人张永深，董事长。 委托代理人雷电，北京恒都律师事务所专利代理人。 委托代理人唐雯，北京恒都律师事务所专利代理人。 被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区。 法定代表人葛树，副主任。 委托代理人史晶，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 原审第三人日本脏器制药株式会社，住所地日本国大阪市。 法定代表人小西龙作，董事长。 委托代理人刘京莉，北京尚淳律师事务所律师。 委托代理人狄茜，北京尚诚知识产权代理有限公司专利代理人。 上诉人威世药业（如皋）有限公司（简称威世公司）因与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）、原审第三人日本脏器制药株式会社（简称脏器会社）发明专利权无效宣告请求行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2016）京73行初6005号行政判决，向本院提出上诉。本院受理后，依法组成合议庭审理了本案。本案现已审理终结。 北京知识产权法院经审理查明： 本专利是专利号为200810176703.4、名称为“牛痘疫苗致炎兔皮提取物在制备急性脑血管疾病治疗药物中的用途”的发明专利，本专利的申请日为2008年11月11日，授权公告日为2015年1月14日,专利权人为威世公司。 本专利授权公告时的权利要求如下： 1.恩再适在制备药物中的用途。所述药物用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病，所述急性脑血管疾病是由H2O2诱导的PC12细胞损伤、脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的。 针对该专利，脏器会社曾于2015年6月19日提出无效宣告请求，在无效程序中威世公司删除了权利要求1中部分并列的技术方案，仅保留涉及ICAM-1的技术方案，专利复审委员会于2015年11月16日作出第27492号决定，宣告在修改后的权利要求1的基础上维持本专利权有效。 本次无效宣告请求之前维持有效的权利要求为： 1.恩再适在制备药物中的用途。所述药物用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病，所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的。 本专利说明书“背景技术”部分【0002】-【0007】中记载有如下内容： 【002】中风，是一种急性脑血管疾病，是导致全球人口死亡的第三大原因和致残率最高的疾病； 【003】脑血管疾病主要分为出血性和缺血性两大类型，其中后者占60%-70%，是脑血管疾病最常见的类型，研究缺血性脑血管疾病的病理生理机制及寻找发挥申请保护作用的药物具有重要意义； 【004】目前临床上用于治疗脑缺血的药物尚不能满足临床需要，国内市场上的药物用于治疗脑血管疾病的效果不能肯定，研究、开发新型用于缺血性脑血管疾病的药物是药学及药理学领域的重要任务； 【005】本文所述的“牛痘疫苗致炎兔皮提取物”是指从牛痘疫苗致炎的家兔皮肤中提取的活性物质； 【006】牛痘疫苗致炎兔皮提取物在以下申请中进行了研究讨论：1999年11月12日申请的中国专利申请99123485。5,1996年12月19日申请的中国专利申请96123286.2和1998年1月7日申请的中国专利申请98103914.6； 【007】然而恩再适对脑缺血损伤的保护作用尚未见报道。 本专利说明书“发明内容”部分中记载： 【008】本发明的一个方面提供了治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者牛痘疫苗致炎兔皮提取物。 【009】本发明的另一个方面提供了牛痘疫苗致炎兔皮提取物在制备药物中的用途，所属药物用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病。 【0021】在低氧、慢性和急性炎症、缺血损伤等病理条件下可以引起内皮细胞的激活，继而表达一些粘附分子：ICAM-1（细胞粘附分子-1）、VCAM-1（血管细胞粘附分子-1）、E-选择素和P-选择素。粘附分子在血管内皮及血管病变过程中具有重要作用，其中ICAM-1在白细胞对内皮的紧密粘附中起关键作用。 【0072】（实施例1）如表1所示，恩再适40u/kg明显改善神经功能症状，10、20u/kg组无明显改善作用； 【0077】（实施例1）如图1所示，恩再适中低剂量组能显著降低脑梗死范围； 【0079】（实施例1）如表2所示，恩再适40u/kg乳酸含量显著降低至0.70+0.007mmol/gprot，与模型组相比具有统计学意义（P 【0084】（实施例1）如表3所示，恩再适20u/kg、40u/kg给药组与模型组相比大鼠脑组织SOD含量显著升高（P 【0136】（实施例4）脂多糖（LPS）损伤后，脑血管内皮细胞表达或分泌的ICAM-1与正常对照组相比具有显著性差异（P 针对本专利，脏器会社于2016年11月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利说明书不符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求1无效，在无效申请理由中，脏器会社认为：“权利要求1相对于证据1、证据2和证据3的结合，或者证据4、证据3和证据5的结合不具有创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。”脏器会社同时提交了证据1、证据2、证据3、证据4、证据5、证据6。 证据1，公开号为JP特开2001-58949A的日本专利公开文本，公开日为2001年3月6日，及其部分中译文； 证据2，HedleyC.A.Emsley等，“InflammationandInfectioninClinicalStroke”,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism,2002年第22卷第12期，第1399-1419页，及其部分中译文（同时还提交了北京市海诚公证处于2016年11月9日出具的（2016）京海诚内民证字第15636号公证书，用于证明证据2的获得过程）； 证据3，张丽慧等:《“ICAM-1、VCAM-1在脑缺血损伤炎症机制中的作用及调控”》，载于《中国药理学通报》，2005年11月第21卷第11期，第1281-1285页，公开了粘附分子ICAM-1、VCAM-1在脑缺血损伤炎症机制中的作用及调控研究，其中载明：“细胞粘附分子在脑缺血损伤中作用的研究已成为缺血性脑血管病研究的热点之一。相关研究发现ICAM-1和VCAM-1在脑缺血损伤炎症发生、发展过程中起关键作用，调控脑缺血时ICAM-1、VCAM-1的表达及作用可减轻脑缺血炎症，保护脑缺血损伤。脑缺血可诱导TNF-α、IL-1、IL-17等表达增加，而这些细胞因子被认为是ICAM-1、VCAM-1表达的强诱导剂，其通过NF-κB调节ICAM-1和VCAM-1的表达增加，后者介导循环中的白细胞与内皮细胞黏附，进而浸润到血管外脑实质，导致缺血后炎症，而ICAM-1、VCAM-1的表达能使白细胞释放更多炎性细胞因子，后者又增加ICAM-1、VCAM-1表达，两者互为正反馈作用，从而加重脑缺血再灌注后的炎症反应，形成恶性循环，而研究发现抑制ICAM-1、VCAM-1表达及作用可减轻脑缺血损伤”； 证据4，陈霁等：《“神经妥乐平与恩再适抗脑缺血与镇痛作用的比较”》，载于《医药导报》，2007年2月第26卷第2期，第149-152页，公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，具体公开了制作抗脑缺血研究用的MCAO模型进行实验的过程，将实验大鼠随机分组，模型组和假手术组不给予任何药物，实验组分别按10和20U??kg-1的剂量给予神经妥乐平或恩再适，然后比较各组大鼠的神经症状、脑梗死面积和脑水肿改善情况。实验结果表明，“神经妥乐平10和20U??kg-1均可改善脑缺血大鼠神经症状、缩小梗死面积和减轻脑水肿；恩再适20U??kg-1可减少脑含水量并缩小梗死面积，10U??kg-1不能缩小脑梗死面积。恩再适无论大小剂量均无改善神经症状的作用，结果见表1。结论：神经妥乐平有改善脑缺血-再灌注的作用，而较高剂量的恩再适才有抗脑缺血作用”； 证据5，智屹慧等：《“NF-κB及ICAM-1在脑出血大鼠及过氧化氢损伤大鼠脑微血管内皮细胞中的表达”》，载于《中国病理生理杂志》，2007年第23卷第4期，第693-698页，其中载明：“脑出血后存在过度炎症反应，可通过多种途径进一步导致局部脑血流量减少，血脑屏障通透性增加，引起血管源性和细胞毒性脑水肿，加重脑损伤。鉴于TNF-α及IL-1β的表达均上调，两者均可诱导NF-κB和ICAM-1的活化，推测脑出血后由于缺血再灌而产生的TNF-α及IL-1β等激活NF-κB，进一步触发ICAM-1表达，引发炎症级联反应”； 证据6，专利复审委员会于2015年11月16日针对本专利作出的第27492号无效宣告请求审查决定，在专利权人（即威世公司）于2015年10月21日提交的修改后的权利要求1的基础上维持第200810176703.4号专利（即本专利）权有效。该决定已经发生法律效力。 经形式审查合格，专利复审委员会受理了脏器会社的无效宣告请求。在指定答复期内，威世公司于2017年2月24日提交了意见陈述书及反证1：邱创华等：《“TNF-α信号传导通路的分子机理”》，载于《中国生物化学与分子生物学报》，2007年6月第23卷第6期，第430-435页。 专利复审委员会于2017年4月21日进行了口头审理。 2017年5月9日，专利复审委员会作出第32153号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定）。专利复审委员会在被诉决定中认定： （一）审查基础 本无效宣告请求审理的文本为第27492号无效决定书维持有效的专利文本。 （二）关于无效宣告理由和证据 威世公司对证据1-5的真实性、合法性、关联性、公开时间及其相关译文准确性均无异议，专利复审委员会经核实后对证据1-5予以确认，且证据1-5的公开日期在本专利的申请日之前，因此可以作为评价本专利创造性的现有技术。 （三）关于创造性 关于本专利权利要求1，证据4公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，其中公开了制作抗脑缺血研究用的MCAO模型进行试验的过程。虽然证据4中未明确记载恩再适用于治疗急性脑血管疾病，但MACO模型目前广泛应用的脑梗塞模型，其能很好的模拟人急性脑缺血病理生理变化，因而证据4中恩再适给药组与脑缺血动物模组性比较，对脑梗死面积等脑缺血病理损伤的改善作用表明其对缺血性脑血管疾病有一定的治疗作用。由此可见，证据4教导了恩再适治疗哺乳动物具体的急性脑血管疾病，即缺血性脑血管疾病的用途。权利要求1与证据4相比，二者的区别在于：权利要求1进一步限定了所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的，而证据4未提及所述缺血性脑血管疾病与ICAM-1的关系。证据3涉及粘附分子ICAM-1、VCAM-1在脑缺血损伤炎症机制中的作用及调控研究；证据5涉及NF-κB及ICAM-1在大脑出血大鼠中的表达，证据3和证据5记载的内容表明ICAM-1参与了急性脑血管疾病的病理发展过程，其异常表达增加与急性脑血管疾病中脑缺血和脑出血后引发的炎症损伤均直接相关，如不加干预，会引发脑血管疾病的继发性损伤。因此，基于ICAM-1与急性脑血管疾病发展过程的紧密关联，本领域技术人员有动机将证据4公开的对缺血性脑血管疾病有治疗作用的恩再适应用于脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病中，从而获得本专利权利要求1的技术方案。而且，从本专利说明书的记载看，恩再适对由于脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病的治疗也并没有产生预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于证据4、证据3和证据5的结合不具备创造性。在此情形下，专利复审委员会对脏器会社提出的其他证据和无效宣告理由不再予以评述；关于威世公司提交的反证1，其与权利要求1相对于证据4、证据3和证据5的结合不具备创造性的无效宣告理由没有直接关联，专利复审委员会不再予以详细评述。 基于以上事实和理由，专利复审委员会宣告本专利权无效。 威世公司公司不服专利复审委员会作出的被诉决定并提起诉讼，请求撤销被诉决定；并补充提交了如下证据（复印件）： 补充证据1，M.Slevin等,Geneactivationandproteinexpressionfollowingischaemicstroke:strategiestowardsneuroprotection，J,Cell.Mol.Med.，2005年第9卷第1期,第85页至102页，及其部分中译文，其中载明：“图2，与急性脑缺血卒中相关的炎症通路。组织损伤部分受兴奋性毒性影响，诱导核转录因子如NF-κB在各种实质和免疫细胞的表达。随后合成的促炎细胞因子和趋化因子，与EC粘附分子表达有关，导致多形核白细胞和淋巴细胞迁移到梗死部位导致炎症”； 补充证据2，QingWang等,TheInflammatoryResponseinStroke，JNeuroinmmunol,2007年3月第184卷（1-2），第53页至68页，及其部分中译文，其中载明：“由于坏死细胞的存在，脑缺血引发了炎症反应，产生活性氧自由基，甚至在神经元内产生炎症细胞分子。这些引发剂导致了小胶质细胞的激活，产生更多的细胞因子，这些细胞因子导致脑血管系统只中粘附分子的上调”； 补充证据3，吴文军：《神经梅毒6例临床分析》，载于《中国热带医学》，2007年第7卷第4期第571页，其中载明：“大剂量静脉给予青霉素治疗方案（2000-2400万U）可使CSF杀霉毒螺旋体峰值超过0.3ug/ml”； 补充证据4，王昀，颜乾麟：《试论痰浊淤血与脑血管疾病》，载于《湖南中医药大学学报》，2007年6月第27卷第3期，第1页，其中载明：“脑血管疾病的产生于众多因素相关，而痰浊淤血与脑血管病、高血压病等尤为密切”。 北京知识产权法院认为： 被诉决定将证据4作为最接近的现有技术用以评价本专利权利要求1的创造性并无不妥。本案中，最接近的现有技术为证据4，其公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，其中具体公开了制作抗脑缺血研究用的大脑中动脉阻断在灌注（MCAO）模型进行实验的过程，适用对象为大鼠；而MACO模型本身一般用于模拟人急性脑缺血的病理生理变化，通过证据4中恩再适给药组与脑缺血动物模型组比较，对脑梗死面积等脑缺血病理损伤的改善作用表明其对缺血性脑血管疾病有一定的治疗作用。同时，基于本领域技术人员对权利要求1的理解，其限定内容可以分为两个层次，第一层次是恩再适在制备用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病的药物中的用途；第二层次是急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的。从第二个层次的限定来看，本领域技术人员仅可以看出具体适应症是由何种机理引起的，因此威世公司主张的“恩再适通过调控ICAM-1的表达来达到治疗急性脑血管疾病目的”，即“恩再适-‘ICAM-1’-急性脑血管疾病”的逻辑顺序并未在本专利权利要求1的限定中体现，本领域技术人员对权利要求1的解释也并不能得出该逻辑顺序。即使按照威世公司提出的“恩再适在制备用于治疗由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病的药物中的用途”的表述，其中也不能得出“恩再适通过调控ICAM-1的表达来达到治疗急性脑血管疾病目的”的逻辑含义。因此，本专利权利要求1保护的技术方案与证据4的区别技术特征即在于：权利要求1进一步限定了所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的，而证据4中未提及，被诉决定的认定并无不妥。基于上述区别特征，依据本专利说明书记载的技术效果可确定权利要求1实际解决的技术问题是将恩再适用于与具体致病因子相关的急性脑血管疾病的治疗。从现有技术出发，首先，证据4已经公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，其教导了恩再适可用于哺乳动物中急性脑血管疾病的治疗，其没有公开急性脑血管损伤的病理和分子机制并不影响其作为本专利权利要求1的最接近现有技术。其次，证据3涉及粘附分子ICAM-1、VCAM-1在脑缺血损伤炎症机制中的作用及调控研究，并具体公开了ICAM-1和VCAM-1在脑缺血损伤炎症发生、发展过程中起关键作用，“大量的动物实验和临床研究表明，脑缺血后ICAM-1、VCAM-1表达增加”；“对脑缺血后ICAM-1、VCAM-1表达上调机制的研究提示，ICAM-1、VCAM-1的表达受某些细胞因子的调节，脑缺血可诱导炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-17等表达增加，这些细胞因子被认为是ICAM-1、VCAM-1表达的强诱导剂”；“ICAM-1、VCAM-1的表达能使白细胞释放更多炎性细胞因子，后者又增加ICAM-1、VCAM-1表达，两者互为正反馈作用，从而加重脑缺血再灌注后的炎症反应，形成恶性循环”。可见，证据3公开的上述内容已经给出了脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1可以引发脑缺血的技术启示。再次，证据5公开了NF-κB及ICAM-1在脑出血大鼠中的表达，并具体公开了脑出血后存在过度炎症反应，可通过多种途径进一步导致局部脑血流量减少，血脑屏障通透性增加，引起血管源性和细胞毒性脑水肿，加重脑损伤，而在脑出血中TNF-α及IL-1β的表达均上调，两者均可诱导NF-κB和ICAM-1的活化，推测脑出血后由于缺血再灌而产生的TNF-α及IL-1β等激活NF-κB，进一步触发ICAM-1表达，引发炎症级联反应；文中根据病理机制进一步“推测血凝块释放的某些成分在出血早期就活化了ICAM-1，引起中性粒细胞浸润，释放大量活性氧，进而导致继发性损伤”。可见，基于本领域的技术人员对于其中药理机制的分析，证据5同样给出了ICAM-1参与了急性脑血管疾病的病理发展过程的教导。因此，尽管证据3和证据5中没有具体公开恩再适，但均教导了ICAM-1的表达或分泌对脑血管疾病的影响。在证据4已经公开了恩再适对动物脑血管疾病有改善作用的基础上，本领域的技术人员很容易在ICAM-1参与的急性脑血管疾病中使用恩再适，进而达到治疗目的。此外，威世公司也没有提交证据证明选择恩再适用于由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病的治疗产生了任何预料不到的技术效果。因此，对于本领域技术人员来说，存在将证据3、证据5与证据4结合的技术启示，在证据4的基础上结合证据3和证据5得到本专利权利要求1保护的技术方案是显而易见的，本专利权利要求1不具有创造性。据此，北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回威世公司的诉讼请求。 威世公司不服原审判决并向本院提起上诉，请求撤销原审判决及被诉决定。威世公司的上诉理由为：一、证据4公开的是恩再适在治疗脑缺血中的表现，研究的是恩再适对疾病的治疗效果；与本专利直接研究恩再适对于ICAM-1这类细胞因子调控作用二者是两种完全不同的研究思路。因此，证据4不能作为评价本专利创造性的现有技术。二、被诉决定及原审判决关于本专利权利要求1相对于证据4的区别特征认定错误。本专利权利要求1限定的是恩再适在制备用于治疗哺乳动物由脑血管内壁细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病的药物中的用途，即权利要求1限定的是通过调控ICAM-1的表达来达到治疗急性脑血管疾病的目的。故被诉决定及原审判决将本专利权利要求1与证据4的区别特征简单的认定为“权利要求1进一步限定了所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的，而证据4未提及所述缺血性脑血管疾病与ICAM-1的关系”，属于事实认定错误。其区别特征应为“恩再适调节脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1”，相应的解决的技术问题应为“恩再适对脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1是否有调节作用”。三、证据4中恩再适治疗脑缺血的表现并不好，即使将证据4作为最接近现有技术，本领域技术人员在证据4的基础上没有动机对恩再适对哪些与脑缺血相关的细胞因子有关进行进一步的研究。四、证据3或5公开了ICAM-1与脑缺血炎症损伤有关，但并未给出与证据4相结合得到本专利权利要求1技术方案的技术启示。同时，引发脑血管疾病的原因及相应的反应机理学说众多决定了本领域技术人员将证据3、4、5相结合得到本专利权利要求1技术方案的可预见性低。进一步说明了，本领域技术人员在证据3、4、5的基础上得到本专利权利要求1技术方案，并非显而易见。 专利复审委员会与脏器会社服从原审判决。 本院经审理查明，原审法院查明事实清楚，证据采信得当，且有本专利授权公告文本、被诉决定、当事人提交的证据材料及当事人陈述等证据在案佐证，本院对原审法院查明的事实予以确认。 本院认为： 《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。”所谓实质性特点是指对本领域技术人员来说，该发明或者实用新型相对于现有技术是非显而易见的，所谓进步是指该发明或者实用新型与现有技术相比能够产生有益的技术效果。 一、关于证据1可否用于评价本专利创造性的问题 威世公司主张，证据4公开的是恩再适在治疗脑缺血中的表现，研究的是恩再适对疾病的治疗效果；与本专利直接研究恩再适对于ICAM-1这类细胞因子调控作用二者是两种完全不同的研究思路。因此，证据4不能作为评价本专利创造性的现有技术。 通常而言，最接近的现有技术是指现有技术中与涉案申请或专利要求保护的技术方案密切相关的一个技术方案，其是判断涉案申请或专利是否具有实质性特点的基础。而最接近的现有技术的确定应当以本领域普通技术人员为判断主体，结合涉案申请或专利与相应的现有技术的发明主题、欲解决的技术问题、采用的技术手段、欲达到的技术效果或实现的技术功能等予以综合判断。一般以公开了涉案申请或专利的技术特征最多的现有技术为最接近的现有技术；当然此处的“最多”为相对的概念，其取决于审查员或无效请求人的检索能力及选择标准。 本案中，本专利系名称为“牛痘疫苗致炎兔皮提取物在制备急性脑血管疾病治疗药物中的用途”的发明专利，其权利要求1具体限定的技术方案为“恩再适在制备药物中的用途。所述药物用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病，所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的。”证据4公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，并具体公开了“较高剂量的恩再适才有抗脑缺血作用”。可见，二者均涉及恩再适在治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病方面的用途。二者在发明主题、采用的技术手段等方面均具有一定的一致性。故威世公司的上述主张缺乏事实及法律依据，本院不予支持。 二、关于本专利权利要求1与证据4相比所存在的区别特征及其实际解决的技术问题的确定 威世公司主张，本专利权利要求1限定的是恩再适在制备用于治疗哺乳动物由脑血管内壁细胞表达或分泌ICAM-1所引起的急性脑血管疾病的药物中的用途，即权利要求1限定的是通过调控ICAM-1的表达来达到治疗急性脑血管疾病的目的。故本专利权利要求1与证据4的区别特征应为“恩再适调节脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1”，相应的解决的技术问题应为“恩再适对脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1是否有调节作用”；被诉决定及原审判决的相关认定错误。 判断一项发明是否具有突出的实质性特点，通常采用的方法为“三步法”，即确定最接近的现有技术、确定该发明或实用新型相对于最接近的现有技术的区别技术特征及其所实际解决的技术问题、判断该发明或实用新型对本领域技术人员是否显而易见。可见，确定涉案专利相对于最接近现有技术所具备的区别特征以及涉案专利所实际解决的技术问题是适用“三步法”判断一项发明或专利是否具备创造性的必要步骤。区别技术特征来源于涉案申请或专利所请求保护的技术方案与最接近的现有技术所包含的技术方案之间的比较。涉案申请或专利请求保护的技术方案一般应当以涉案申请或专利权利要求中记载的内容为准，未记载在权利要求中的技术特征不能作为对比的基础，也不能构成区别技术特征。而最接近的现有技术的认定应当以对比文件公开的技术内容为准，该技术内容不仅包括明确记载在对比文件中的内容，且包括对于所属技术领域的技术人员来说，隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。需要注意的是，认定权利要求中的技术特征被对比文件公开，不仅要求该对比文件中包含有相应的技术特征，还要求该相应的技术特征在对比文件中所起的作用和该技术特征在权利要求中所起的作用实质相同。 本案中，本专利权利要求1限定的技术方案为“恩再适在制备药物中的用途。所述药物用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病，所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的。”该权利要求通过递进式的方式限定了恩再适在制备用于治疗哺乳动物中由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的急性脑血管疾病的用途。而证据4中具备公开了恩再适对动物脑缺血的改善作用，并具体公开了“较高剂量的恩再适才有抗脑缺血作用”。可见，证据4与本专利权利要求1限定技术方案的区别仅在于证据4并未记载恩再适对于动物脑缺血具有改善作用的具体的作用机理，更具体的区别为“权利要求1进一步限定了所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1所引起的，而证据4未提及所述缺血性脑血管疾病与ICAM-1的关系”。故被诉决定及原审判决的认定并无不当。 关于威世公司主张本专利权利要求1实质限定的技术方案为恩再适对脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1的调节，但如上所述，通过本专利权利要求1的客观记载，本专利权利要求1限定的技术方案为恩再适在制备用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病药物中的具体用途。其中“所述急性脑血管疾病是由脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1和/或淋巴细胞转化所引起的”是对急性脑血管疾病的进一步限定。即其本质上仍为对恩再适在制备用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病药物中的具体应用。且根据本院查明的事实可知，本专利说明书中发明内容及实施例部分同样在于阐明对恩再适在制备用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病药物中的具体应用，而并非具体限定恩再适对脑血管内皮细胞表达或分泌ICAM-1的调节。故威世公司的相关主张不能成立，本院不予支持。 威世公司关于被诉决定及原审判决关于本专利实际技术问题认定错误的依据在于被诉决定及原审判决错误认定了本专利权利要求1相对与证据4的区别特征，鉴于本院已经认定被诉决定及原审判决关于本专利权利要求1相对与证据4的区别特征的认定并无不当，且威世公司的相关主张不能成立，故威世公司关于被诉决定及原审原审判决认定本专利实际技术问题错误的主张，亦不能成立，本院不予支持。 三、关于本领域技术人员是否有动机将证据3、5与证据4相结合得到本专利权利要求1限定技术方案的问题 威世公司主张，证据4中恩再适治疗脑缺血的表现并不好，即使将证据4作为最接近现有技术，本领域技术人员在证据4的基础上没有动机对恩再适对哪些与脑缺血相关的细胞因子有关尽心一进步的研究。同时，证据3或5公开了ICAM-1与脑缺血炎症损伤有关，但并未给出与证据4相结合得到本专利权利要求1技术方案的技术启示。且引发脑血管疾病的原因及相应的反应机理学说众多决定了本领域技术人员将证据3、4、5相结合得到本专利权利要求1技术方案的可预见性低。因此，本领域技术人员在证据3、4、5的基础上得到本专利权利要求1技术方案并非显而易见。 判断本领域的技术人员是否有动机将现有技术相结合，应当在比较涉案专利与最接近的现有技术所具备的区别技术特征的基础上，从涉案专利实际解决的技术问题出发，判断现有技术所公开的相应的区别技术特征在该现有技术中所发挥的作用、实现的效果与涉案专利实际解决的技术问题是否相同或相近，从而有动机将相应的区别技术特征应用于最接近的现有技术并得到涉案专利请求保护的技术方案。 本案中，如上所述，本专利权利要求1限定的技术方案为恩再适在制备用于治疗哺乳动物中的急性脑血管疾病药物中的具体用途限定，其属于已知产品的用途发明范畴。参照《专利审查指南（2010）》第二部分第十章第6.2节的规定：“对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性能以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明具有创造性。”但如上所述，证据4中已明确记载恩再适对动物脑缺血的改善作用，并具体公开了“较高剂量的恩再适才有抗脑缺血作用”；而证据3、5中亦明确公开了ICAM-1与脑缺血炎症损伤有关。在此基础上，本领域技术人员显然有动机对恩再适是否可以通过调控ICAM-1的表达从而治疗急性脑血管疾病进行进一步的研究；同时，本专利说明书中亦未明确记载本专利权利要求1限定技术方案产生了何种预料不到的技术效果。故被诉决定及原审判决认定将证据3、5与证据4相结合得到本专利权利要求1限定技术方案，对于本领域技术人员是显而易见的，并无不当。虽然证据4中记载了实验结果表明“神经妥乐平10和20U??kg-1均可改善脑缺血大鼠神经症状、缩小梗死面积和减轻脑水肿；恩再适20U??kg-1可减少脑含水量并缩小梗死面积，10U??kg-1不能缩小脑梗死面积。恩再适无论大小剂量均无改善神经症状的作用。”但根据上述记载可知较高剂量的恩再适具有抗脑缺血作用，证据4的摘要部分亦有相关记载。故证据4中的相关记载尚不足以构成本领域技术人员获得相关技术启示的障碍或相反的技术教导。且在证据4及证据3、5具有上述明确记载的情况下，引发脑血管疾病的原因及相应的反应机理学说众多亦不足以构成本领域技术人员获得相关技术启示的障碍。故威世公司的相关主张缺乏事实及法律依据，本院不予支持。 综上，威世公司的上诉主张缺乏事实或法律依据，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律及判决结论正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 一、二审案件受理费各人民币一百元，均由威世药业（如皋）有限公司负担（已交纳）。 本判决为终审判决。 审判长 焦 彦 审判员 王东勇 审判员 王晓颖 二〇一九年二月二十八日 书记员 刘 宇