中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2018）京73行初2034号原告阿斯利康（瑞典）有限公司。法定代表人雅克·简·奥洛夫·安德斯，董事总经理。委托代理人许传淑，北京市正见永申律师事务所律师。委托代理人邰红，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路**银谷大厦**。法定代表人葛树，副主任。委托代理人侯曜，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。第三人深圳信立泰药业股份有限公司，住所地，住所地中华人民共和国广东省深圳市福田区深南大道**车公庙绿景广场主楼**iv>法定代表人叶澄海，董事长。委托代理人曹大鹏。委托代理人陆婉。原告阿斯利康（瑞典）有限公司（简称阿斯利康公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年11月22日作出的第33975号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2018年3月6日受理后，依法组成合议庭，指派技术调查官林冠参加诉讼，并通知被诉决定的利害关系人深圳信立泰药业股份有限公司（简称信立泰公司）作为本案第三人参加诉讼。2018年7月31日，本院依法公开开庭进行了审理。原告阿斯利康公司的委托代理人许传淑、邰红，被告专利复审委员会的委托代理人侯曜、刘新蕾，第三人信立泰公司的委托代理人曹大鹏、陆婉到庭参加诉讼。本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对信立泰公司就阿斯利康公司拥有的专利号为200610002509．5、名称为“三唑并[4,5-D]嘧啶化合物的新晶形和非晶形”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求所作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：一、审查基础被诉决定所针对的文本为本专利的授权公告文本。二、证据认定证据1是本专利的授权公告文本，证据2、3和6是外国专利文献，证据4是正式出版的中文书籍，在阿斯利康公司认可上述证据的真实性的基础上，经核实，专利复审委员会对其真实性也予以认可；基于双方的共同确认，证据3和6的中文译文以信立泰公司提交的为准，证据2以阿斯利康公司在信立泰公司译文基础上的更正译文为准。反证1和2是刊登于外文书籍和杂志的文章，反证5是RobertJ．Riley的声明，基于信立泰公司的当庭确认，专利复审委员会认可反证1和2的真实性及反证5的形式上的真实性；基于双方的共同确认，反证1和2以阿斯利康公司提交的译文和信立泰公司补充的译文为准，反证5以阿斯利康公司提交的译文为准；至于反证1、2和5的内容能否证明阿斯利康公司的主张，专利复审委员会将在下文中进行具体阐述。三、关于优先权信立泰公司主张，根据本专利(证据1)和优先权文件(证据2)对比，二者在晶型谱图上存在明显差异，无论是特征峰位置还是峰高均明显不同，因此，本专利权利要求1保护的如图1．2所示的式(1)化合物晶型II在优先权文件中未公开，也不能由优先权文件直接且毫无疑义地确定得到，本专利权利要求1-4均无法享受该优先权。本专利权利要求1保护一种结晶态形式为晶型II的式(I)化合物：其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图1．2所示。本专利与优先权文件中相关信息对应如下：本专利(证据1)优先权文件(证据2)晶体制备方法将氯仿(150μl)加入到45mg式(I)化合物中，并在蒸汽浴上将该混合物加热至溶解。将所得溶液放置结晶过夜，并在流动氮气下干燥。XRPD和DSC证实形成了基本上纯的多晶形II(参见证据1说明书第[0074]-[0076]段)。将氯仿(150μl)加入到45mg式(I)化合物中，并在蒸汽浴上加热至溶解。将所得溶液放置结晶过夜，并在流动氮气下干燥。XRD和DSC证实形成了基本上纯的多晶形II(参见证据2译文第10页实施例2)。XRD测定方法图1．2为用一台SiemensD5000机，以θ-θ构型、扫描范围2°-30°2θ、每增加0．02°2θ暴光4秒所获得的多晶形II的X-射线衍射图。通过一个在45kV和40mA工作的铜长-细聚焦管产生X-射线。X-射线的波长为1．5406??。用其上放置了～10mg所述化合物的零背景收集数据。固定架由一种单晶硅制成，沿非衍射平面切割所述单晶硅，然后磨光使完成一光学平面。通过布拉格消光使射入该平面的X-射线不起作用(参见证据1第[0061]段)。图1．1用一台SiemensD5000机，以θ-θ构型、扫描范围2°-30°2θ、每增加0．02°2θ暴光4秒所获得的多晶形II、III、IV和formα的X-射线衍射图。通过一个在45kV和40mA工作的铜长-细聚焦管产生X-射线。X-射线的波长为1．5406??。用其上放置了～10mg所述化合物的零背景收集数据。固定架由一种单晶硅制成，沿非衍射平面切割所述单晶硅，然后磨光使完成一光学平面。通过布拉格消光使射入该平面的X-射线不起作用(参见证据2译文第7页最后一段)。XRD测定结果(参见证据1图1．2)(参见证据2译文第8页图1．1部分)。XRD衍射峰当多晶形II是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在5．5°(±0．1°)、13．5°(±0．1°)、18．3°(±0．1°)、22．7°(±0．1°)和24．3°(±0．1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形II具有在5．5°(±0．1°)、6．8°(±0．1°)、10．6°(±0．1°)、13．5°(±0．1°)、14．9°(±0．1°)、18．3°(±0．1°)、19．2°(±0．1°)、22．7°(±0．1°)、24．3°(±0．1°)和27．1°(±0．1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图(参见证据1第[0026]段)。当多晶形II是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在13．41°，18．22°和24．21°的2θ特征峰的X-射线粉末衍射图(参见证据2译文第3页最后一段)。DSC测定方法图2显示用一台PerkinElmerDSC7仪器获得的多晶形I、II、III和IV以及α形态的DSC图。pantype为具有一个穿孔盖子的铝。样品重量为1-3mg。在氮气流(30ml/分钟)下，以每分钟增温10℃的恒定速率进行该程序，并且研究的温度范围为30℃-325℃(参见证据1第[0065]段)。图2显示用一台PerkinElmerDSC7仪器获得的多晶形I、II、III和IV以及α形态的DSC图。泛型为具有一个穿孔盖子的铝。样品重量为1-3mg。在氮气流(30ml/分钟)下，以每分钟增温10℃的恒定速率进行该程序，并且研究的温度范围为30℃-325℃(参见证据2译文第8页最后一段)。DSC测定结果多晶形II的熔融开始是在136-139℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为137．5℃(参见证据1第[0020]段，图2)。多晶形II的熔融开始是在136-139℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为137．5℃(参见证据2译文第3页第7段，第9页图)。通过上述内容的对照可以看出，本专利的晶型II的具体制备方法与其优先权文件中记载的晶型II的制备方法完全相同、XRD测定方法和谱图结果相同，DSC测定方法和结果均相同，二者的差别仅在于对XRD衍射峰的文字描述不同，本专利选取了五个峰而优先权文件只选取了三个峰。对此，专利复审委员会认为，首先，在本专利与优先权文件的制备方法，包括原料、实验条件和操作完全相同的情况下，应当认为二者获得了相同的晶体，在此基础上，以同样的方法进行X线晶体衍射测定，对应的图谱从整体上来看，二者的峰位置和强度也是基本一致的，DSC测定结果的一致性也从另一方面印证了上述观点；在上述X线晶体衍射图谱的基础上，选取几个特征峰对特定晶型进行定义，通常是基于一定的目的可以进行综合考量的，并无严格限制，例如，本领域技术人员更倾向于选择相对强度较高的峰、相对低角度的峰和峰形较为完整的特征峰，以及选择足以与其他晶体区别的特征峰等，这样才使得特征峰具有被区分、识别和鉴定的意义。因此，证据2所示的优先权文件中只选取了三个特征峰对晶型II进行文字描述，是基于当时的认知，认为这样的表述足以定义该晶体，但这并不意味着该晶型只具有这三个特征峰且与证据1所示的采用五个特征峰进行定义的晶型构成了不同的晶体。综上所述，本专利的图1．2和证据2所示的优先权文件的图1．1实质上相同，即优先权中记载的晶型II具有与本专利权利要求1保护的晶型II相同的特征峰，本专利权利要求1应当享有优先权，在此基础上，权利要求2-3保护的含有权利要求1所述晶型II的药物组合物，以及权利要求4保护的权利要求1所述晶型II的用途也享有该优先权。在本专利优先权成立的情况下，证据3的公开日2000年6月15日晚于本专利的优先权日2000年6月2日，故不能作为现有技术用于评价本专利的创造性，因此，信立泰公司主张的“权利要求1-4相对于证据3结合公知常识证据4不符合专利法第二十二条第三款规定”的无效宣告理由不能成立。四、关于创造性信立泰公司主张，证据6实施例32与本专利权利要求1式(1)化合物的区别仅在于实施例32其苯环上不具有3,4-二氟取代基，但苯环上具有上述取代基在证据6实施例68中被公开，给出了取代基可以相互替换的技术启示。因此，本领域普通技术人员根据证据6的教导可以得到权利要求1的式(1)化合物。另外，为了寻求适合制药的形式，通过常规的结晶或重结晶等方法制备化合物的结晶是本领域的常规技术手段，如证据4记载了氯仿、乙酸乙酯等为常规结晶溶剂，且包括制备饱和溶液，趁热过滤，低温结晶、加入晶种等常规制备化合物晶型的方法。所以，证据6结合证据4可以得到式(1)化合物的晶型II，本专利说明书也未记载该晶型的任何效果数据，权利要求1相对于证据6和4的结合不具有创造性。在此基础上，权利要求2-4也不符合专利法第二十二条第三款的规定。阿斯利康公司主张，(1)证据6定义的式(I)化合物包含众多变量，具体制备的化合物更超过140种，没有提供任何教导或暗示使本领域技术人员特定地专注于实施例32和68的化合物、或任何根据需要进一步修饰以获得本专利特定化合物。反证5涉及证据3的示例性化合物与证据6化合物的比较实验数据，其中显示，实施例3化合物(也即证据3和本专利化合物)保持了作为P2T受体拮抗剂的效力，同时相对于证据6中实施例32和68的两个化合物具有预料不到的改善的关于氧化和/或葡糖醛酸化的代谢稳定性。(2)证据4仅是泛泛记载了用于制备化合物晶体的通常使用的结晶或重结晶方法，其中没有任何针对与本专利化合物结构相同或相似的化合物进行结晶的记载或暗示。因此，本专利相对于证据6和证据4的组合具有创造性。(3)反证1和反证2描述了确定本专利化合物所面临的挑战和努力。本专利权利要求1保护一种结晶态形式为晶型II的式(I)化合物(略)。证据6公开了一种作为P2T-受体拮抗剂的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，其实施例32和68分别公开了具体化合物[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇，以及[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1,2,3-三醇(结构式如下)：此外，证据6译文最后一段还指出，“以对于对照ADP反应的%抑制作用来表示拮抗效果，得到IC50。举例化合物的pIC50值均大于5．0”。本专利权利要求1化合物晶体与证据6实施例32的化合物相比，二者的区别特征在于：(1)化合物本身结构存在差异，权利要求1化合物的右侧苯环上具有3,4-二氟取代基，证据6化合物的右侧苯环上无取代基；(2)权利要求1化合物为具有特定X-射线粉末衍射图的晶型II，证据6没有提及化合物的状态。本专利说明书指出，……在配制药物组合物中，药物为一种可方便操作和加工的形态是十分重要的。不仅从获得一种商业上可行的生产方法的角度，而且从后来生产含有所述活性化合物的药用组合物的角度出发，这点都是重要的。所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限也是非常重要的因素。药物和包含它的组合物应该能够有效地储存超过可评估的时间周期，所述活性成分的物理-化学特征(如它的化学组成、密度、收湿性和溶解性)没有出现显著的变化。此外，能够以尽可能纯的形式提供药物也是重要的。无定型物质在这点上可能存在重大问题。例如，典型地，此类物质比结晶物质更难操作和配制，产生不可靠的溶解性，并且经常发现此类物质是不稳定的并且化学上是不纯的。技术人员将理解，如果可容易地以稳定晶形获得一种药物，则可解决以上问题。因此，在生产商业上可行并且药学上可接受的药用组合物时，无论哪种可能，以一种充分结晶和稳定的形态提供药物都是理想的。可是，应该注意，所述目标并不总是能够实现。事实上，通常无法单从分子结构预知化合物将发生何种结晶行为，这一般是凭经验确定的。……国际专利申请WO9905143(注，即证据6)公开了一系列具有作为P2T受体(P2YADP或P2TAc)拮抗剂活性的三唑并［4，5-d］嘧啶化合物。国际专利申请WO9905143的一般范围包含了式(I)化合物(如下所述)，但是未在其中具体公开。所述化合物作为(P2YADP或P2TAc)拮抗剂呈现出高的效能。并且还具有令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率。因此，本发明涉及一种处于充分结晶形态的式(l)化合物：式(I)化合物通常命名为：{1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]}-3-(2-羟基乙氧基)-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇。所述式(l)化合物可存在四种不同的充分结晶形态，下文称为多晶形I、多晶形II、多晶形III和多晶形IV。一种多晶形为化合物的一种特殊晶形。多晶形彼此之间以及与非晶形态之间的不同物理性质明显影响化合物的化学和药用加工，特别是当以工业规模制备或使用所述化合物时尤为如此。此外，在本专利实施例2中，具体制备了多晶型II形态的式(I)化合物。通过上述内容可知，本专利声称其相对于证据6实际解决的技术问题为提高具有作为(P2YADP或P2TAc)拮抗剂的效能、代谢稳定性和生物可利用率，并且使得化合物在药物制备中更方便操作和加工。判断本专利是否具备创造性，关键在于确定上述技术问题是否存在，同时上述技术问题通过本专利保护的技术方案是否能够得以解决。关于药物化合物的效能、代谢稳定性和生物可利用率，除前述文字描述之外，本专利说明书并未提供任何实验数据以证实上述技术效果的存在；证据3是阿斯利康公司在本专利之前的相关研究，其中实施例3制备的化合物即为本专利权利要求1保护的化合物本身(不考虑晶型)，证据3说明书译文第2页第17-22行指出，“国际专利申请WO9905143(注，即证据6)全面公开了一系列具有作为P2T受体(P2YADP或P2TAc)拮抗剂活性的三唑并［4，5-d］嘧啶化合物，现已发现在国际专利申请WO9905143范围内的某些化合物，但没有特别说明其中化合物显示与意想不到的高代谢稳定性和生物利用率结合的高效能，也没有说明显示优势的在人体中延长聚集作用的预期治疗剂量”。此外，在其说明书最后一段记载了“评估拮抗剂的效价作为对照组ADP反应的%抑制率以获得IC50，所示例的化合物具有大于5．0的pIC50值”，因此，证据3也没有记载本专利化合物在代谢稳定性和生物利用率方面具有何种技术效果，本领域技术人员从证据3获得的教导是其pIC50应当大于5．0，即与证据6化合物处于相同的拮抗水平上。阿斯利康公司主张使用反证5译文第7页表格的实验数据，证明本专利化合物相对于证据6具备预料不到的技术效果。首先，反证5的出证人并未出席口头审理，接受双方和专利复审委员会的询问；其次，就证人身份而言，如反证5译文第一页声明部分所述以及信立泰公司所指出的，其曾经与本专利的阿斯利康公司之间存在一定的利害关系，在没有其他证据印证的情况下，不能单独认定反证5内容本身的真实性；再次，反证5的上述实验数据中，对Hardern等人的美国专利US6525060中实施例3化合物与Guile等人的美国专利US6251910中实施例32和68化合物进行了对比试验，这两项美国专利，前者是证据3的美国同族专利，后者则是证据6的美国同族专利，因此，比较二者在技术效果上的差异能够在一定程度上反映本专利与证据6实施例32和68的化合物效果差异。进一步详细考察对比试验结果，其中针对P2T-Ki效力、人类微粒体-相对于右美沙芬对氧化的稳定性和人类体外葡糖醛酸基转移酶测定-相对于齐留通对葡醛酸结合反应的稳定性进行了试验，结果如下，从P2T效力(Ki)的试验结果来看，证据3实施例3优于证据6实施例32，但与证据6实施例68处于基本相同的水平；人类微粒体-相对于右美沙芬对氧化的稳定性试验中，证据3实施例3优于证据6实施例32，但逊于证据6实施例68；而人类体外葡糖醛酸基转移酶测定-相对于齐留通对葡醛酸结合反应的稳定性试验中，证据3实施例3优于证据6实施例32以及证据6实施例68，阿斯利康公司在口头审理过程中对上述事实也予以确认。可见，由于上述三个实施例化合物在不同的试验中表现各异，阿斯利康公司在口头审理和庭后意见陈述书中也表明“上述试验均为本领域用于测定稳定性的常规试验”，也即，没有证据表明本领域技术人员能够根据上述试验结果直接地、毫无疑义地确定哪个化合物的表现最佳，因此，上述试验结果不能用于证明本专利化合物相对于证据6化合物在代谢稳定性和生物利用率方面具有更好的技术效果。最后，需要指出的是，证据6实施例68化合物事实上也被证据3定义的通式(I)的化合物涵盖，即阿斯利康公司欲证明的内容相当于通式(I)范围内的某具体化合物相对于另一具体化合物具有更好的技术效果，这实际上构成了一种“选择发明”，而且这种信息也是本领域技术人员通过阅读证据3所不能获得的。结合上述信息来看，没有证据能够表明本专利化合物相对于证据6化合物在代谢稳定性和生物利用率方面具有更好的技术效果，而如前所述，证据3的内容表明，本专利与证据6化合物处于相同的拮抗水平上。因此，信立泰公司主张的证据6中存在的上述技术问题并不存在。关于结晶化合物较之无定型化合物稳定性好，便于操作和加工的优点，本领域技术人员公知这是结晶化合物所具备的常规优势，本专利说明书也没有提供任何试验数据，以表明本专利保护的晶型II较之常规结晶化合物具备何种预料不到的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据6实际解决的技术问题仅为提供一种具有便于操作和加工的结晶化合物。针对区别特征(1)，即化合物本身结构的差异，证据6实施例68给出了类似化合物的右侧苯环上具有3,4-二氟取代基的明确教导，在实施例32和68化合物的主体结构如此接近，并具有相同技术效果的情况下，本领域技术人员有动机进行这种苯基上卤素原子的取代以获得结构类似的化合物，并预期取代后的化合物仍然具有类似的拮抗功能；另外，尽管证据6公开了通式化合物，具体制备了140余个具体化合物，但综合这些化合物来看，均是围绕相同的核心单元进行周围取代基的变化，在此基础上本领域技术人员得到的启示是，当保留相同的核心单元，对周围的取代基进行不同的变化组合时，所获得的化合物通常应当具有类似的性能。在这一启示下，本领域技术人员有动机选择结构最接近的化合物进行取代基的置换，将其实施例32和68结合并没有超出这一启示的范畴。针对区别特征(2)化合物的形态，在制药领域，药物的稳定性和加工性能是药物活性物质被发明后在其最终成为药品的过程中所要解决的技术问题。众所周知，晶体是内部的构造质点(如原子、分子)呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能，与具有相同化学成分的非晶体相比，晶体更具稳定性，流动性更好因而更加便于加工，因此，本领域技术人员在面对现有化合物不能令人满意的性能时，有动机对该化合物进行结晶化的实践尝试，继而对所获晶体的具体技术参数(例如X射线颜色图谱)进行测定。证据4是涉及有机化学实验的教科书，其中在第31页2．3“重结晶及过滤”一节公开了有关重结晶的基本原理和操作，包括“固体有机化合物在溶剂中的溶解度随温度变化而改变，一般温度升高溶解度也增加，反之则溶解度降低，如果把固体有机物溶解在热的溶剂中制成饱和溶液，然后冷却到室温或室温以下，则溶解度下降，原溶液变成过饱和溶液，这时就会有结晶固体析出。利用溶剂对被提纯物质和杂质的溶解度的不同，使杂质在热滤时被除去或冷却后被留在母液中，从而达到提纯的目的。重结晶提纯方法主要用于提纯杂质含量小于5%的固体有机物，杂质过多常会影响结晶速度或妨碍结晶的生长”。此外，证据4在第32页表2-1中给出了常用的重结晶溶剂，包括水、乙醇……乙酸乙酯、苯、氯仿、四氯化碳等。可见，本领域技术人员有动机并且有能力利用常规的晶体制备的实验手段来完成将化合物转化为晶型的实践尝试，继而对所获晶体的具体技术参数(例如X射线衍射图谱)进行测定，从而形成本专利权利要求1的技术方案。因此，权利要求1相对于证据6和证据4的结合不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2保护一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的结晶态形式为晶型II的式(I)化合物与药学上可接受的载体，权利要求3进一步限定了所述载体选自佐剂和稀释剂。证据6公开了所述化合物可以添加药学上适用的稀释剂、辅助剂或载体以制成药物组合物(参见证据6权利要求9)，因此，在权利要求1涉及的晶型II的化合物不具备创造性的基础上，权利要求2和3也不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求4涉及权利要求1的结晶态形式为晶型II的式(I)化合物在生产用于预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。证据6说明书译文第11-12页公开了所述化合物作为P2T受体拮抗剂用于治疗包括权利要求4涉及的疾病在内的各种治疗用途，因此，在权利要求1的晶型II的化合物不具备创造性的基础上，权利要求4也不符合专利法第二十二条第三款的规定。针对阿斯利康公司提出的“证据6公开的化合物众多”以及有关反证1和反证2的观点，专利复审委员会认为，(1)如前所述，在本专利没有提供式(I)特定结构的化合物具备何种预料不到的技术效果的基础上，本领域技术人员有动机从证据6范围内的化合物，特别是实施例公开的具体化合物中进行适当的选择和结构变化，以获得效果相近的类似化合物并申请专利保护；(2)首先，反证1和2发表时间晚于本专利优先权日，不是本专利的现有技术；其次，阿斯利康公司并未对反证1和2的内容进行具体说明；并且，如阿斯利康公司所承认的，反证1和2的作者本身是阿斯利康公司的研究人员，其对自身研究成果的评价不可避免地带有主观性。因此，不能作为认定本专利相对于证据6具备何种技术效果的依据。对阿斯利康公司的上述主张，专利复审委员会不予支持。综上所述，本专利权利要求1-4的技术方案享有优先权，但相对于证据6结合证据4不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。据此，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权全部无效。原告阿斯利康公司诉称：一、在评价本专利的创造性时，必须将其作为一个整体来看待。作为一个整体，本专利具备创造性。二、被告将证据6实施例32、实施例68与证据4组合在一起评价本专利创造性，违反1993版《审查指南》的相关审查原则。三、即使把证据4、证据6实施例32和证据6实施例68组合在一起，本专利仍然具备非显而易见性。四、本专利具有意想不到的效果，具备创造性。被告的相反认定属于事实认定错误，也涉及适用法律错误。五、由于其自身的技术特征，本专利在商业上获得了巨大的成功，故具备创造性。综上，原告请求法院判决撤销被诉决定，并责令被告重新作出决定。被告专利复审委员会辩称，坚持被诉决定中的意见，认为被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。第三人信立泰公司述称：本专利权利要求1限定的结晶化合物解决的问题为提供一种便于操作和加工的结晶化合物。在获得所述化合物是显而易见的基础上，结合证据4公知常识记载的重结晶方法获得所述结晶II也是显而易见的。本专利将证据6化合物32中苯环进行3，4-二氟取代，从而形成权利要求1保护的化合物，并在此基础上结合公知常识、证据4获得其晶型，并未取得预料不到的技术效果。因此，本专利权利要求1不具备创造性。被诉决定事实认定清楚、法律适用正确，结论准确，请求法院判决驳回原告的诉讼请求。经审理查明：本案涉及中华人民共和国国家知识产权局于2011年10月5日授权公告的专利号为200610002509．5、名称为“三唑并[4,5-D]嘧啶化合物的新晶形和非晶形”的发明专利（即本专利），申请日为2001年5月31日，本专利的专利权人为阿斯利康公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：“1．一种结晶态形式为晶型II的式(I)化合物：其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图1．2所示。2．一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的结晶态形式为晶型II的式(I)化合物与药学上可接受的载体。3．权利要求2的药用组合物，其中，所述载体选自佐剂和稀释剂。4．权利要求1的结晶态形式为晶型II的式(I)化合物在生产用于预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。”2017年6月22日，信立泰公司针对本专利向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1-4不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求1-4无效，同时提交了如下证据：证据1：中国专利ZL200610002509．5(注，即本专利)的授权公告文本；证据2：GB0013407．2(注，即本专利的优先权文件)，公开日为2001年6月12日，及其中文译文；证据3：WO0034283A1，公开日为2000年6月15日，及其中文译文；证据4：《有机化学实验》，奚关根等编著，华东理工大学出版社，1995年12月第1版，封面、出版信息页、第31-37页，复印件9页；证据5：本专利的欧洲同族专利EP04015299．3于2013年12月18日和2014年6月20日的审查意见，及其中文译文；证据6：WO9905143A1，公开日为1999年2月4日，及其中文译文。2017年7月6日，经形式审查合格，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了阿斯利康公司，同时成立合议组对本案进行审查。2017年8月21日，阿斯利康公司针对上述无效宣告请求于提交了意见陈述书，证据2的校对译文和以下反证1-6：反证1：《TheHandbookofMedicinalChemistry，PrinciplesandPractice》，AndrewDavis和SimonEWard编辑，RoyalSocietyofChemistry出版，2015年，封面、版权页、第699-714页，复印件18页，及部分中文译文17页；反证2：“FromATPtoAZD6140：ThediscoveryofanorallyactivereversibleP2Y12Receptorantagonistforthepreventionofthrombosis”，BrianSpringthorpeetal．，《Bioorg．Med．Chem．Lett．》，17(2007)，第6013-6018页，复印件6页，及部分中文译文13页；反证3：本专利的欧洲同族专利EP04015299．3的审查意见-2013年12月18日的口审程序的传唤，及其部分中文译文；反证4：本专利的欧洲同族专利EP04015299．3的审查意见-2014年6月20日的口审记录/决定，及其部分中文译文；反证5：RobertJ．Riley的声明及其中文译文，复印件共58页，及其中文译文12页；反证6：与证据6(WO9905143A1)的公开的权利要求8中列出的每个化合物的文字化学命名相对应的化学结构。2017年10月10日，信立泰公司补充了反证1和2首页中关于作者所属机构名称的翻译，均为“阿斯利康”。2017年10月16日，专利复审委员会举行口头审理。在口头审理过程中，专利复审委员会就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。在此基础上，专利复审委员会记录了以下重要事项：1、信立泰公司明确其无效宣告请求的理由为：本专利权利要求1-4不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，使用的证据组合方式为证据3结合证据4，以及证据6结合证据4。2、信立泰公司放弃证据5及相关理由；阿斯利康公司表示在此基础上反证3和4不作为证据使用，仅供专利复审委员会参考，反证6用于更清楚地表示证据6中化合物名称和结构的对应关系；经核实信立泰公司当庭出示的证据4原件，阿斯利康公司认可证据1-4、6的真实性，以及证据3和6中文译文的准确性，信立泰公司同意以阿斯利康公司提交的证据2更正译文为准；专利复审委员会当庭将信立泰公司于2017年10月10日提交的反证1和2作者所属机构名称的翻译转送阿斯利康公司，阿斯利康公司认可上述翻译的准确性；信立泰公司认可反证1-2的真实性和反证5的形式真实性，以及反证1-2和5的译文准确性，但认为反证1、2的作者和反证5的证人与本案有利害关系，并质疑反证5中相关实验的完成时间晚于本专利申请日，因此，上述证据的内容不能用于证明阿斯利康公司的主张。2017年11月3日，阿斯利康公司提交意见陈述书和以下附件1-6作为参考资料：附件1：ChengY，PrusoffWH．Biochem．Pharmacol．1973Dec1；22(23)：3099-108及其部分中文译文；附件2：“Martindale”第32版(1999年)及其部分中文译文；附件3：“Martindale”第31版(1996年)及其部分中文译文；附件4：L．Belec，Br．J．Clin．Pharmac，(1989)，27，387-390及其部分中文译文；附件5：DavidR．Jones，ClinicalPharmacology＆Therapeutics，Vol60，Oct．1996，P374-384及其部分中文译文；附件6：Clin．Pharmacokinet．，1995，29(suppl．2)，第49-61页及其部分中文译文。阿斯利康公司主张，附件1用于证明Ki与IC50以及进一步与PIC50之间存在转换关系，附件2-5用于证明在本专利的优先权日之前，右美沙芬在评估氧化代谢中用作探针或工具化合物，附件6对应于反证5中的Exhibit-6，其公开了齐留通利用葡糖苷酸化而在人体内被迅速代谢，并且主要的尿代谢物为R(+)和S(-)齐留通葡糖苷酸，上述附件说明，在反证5的代谢稳定性试验中，右美沙芬和齐留通分别作为氧化代谢稳定性和葡醛酸结合反应的对照标准物使用；至于使用人类微粒体进行体外代谢稳定性试验(测定酶动力学参数)的方法和步骤，这在本领域中是非常成熟的技术，在本专利的优先权日之前，本领域技术人员熟知这些方法和步骤。2017年11月22日，专利复审委员会作出被诉决定，并于2017年11月29日发文。在本案开庭审理过程中，阿斯利康公司表示认可被告关于本专利权利要求1化合物晶体相对于证据6实施例32的化合物的区别特征的认定，但认为被告关于本专利权利要求1相对于证据6实际解决的技术问题的认定错误，同时认为权利要求1相对于证据6和证据4的结合具备创造性，并在此基础上，权利要求1的从属权利要求2-4也具备创造性。以上事实，有本专利授权公告文本、证据4、证据6及当事人陈述等在案佐证。本院认为：根据各方当事人的诉辩主张，本案争议焦点在于本专利的权利要求是否符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。根据专利法第二十二条第三款的规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。本专利权利要求1保护一种结晶态形式为晶型II的式(I)化合物，证据6公开了一种作为P2T-受体拮抗剂的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，其实施例32公开了具体化合物[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇。本专利权利要求1化合物晶体与证据6实施例32的化合物相比，二者的区别特征在于：(1)化合物本身结构存在差异，权利要求1化合物的右侧苯环上具有3,4-二氟取代基，证据6化合物的右侧苯环上无取代基；(2)权利要求1化合物为具有特定X-射线粉末衍射图的晶型II，证据6没有提及化合物的状态。据此，被告认定本专利权利要求1相对于证据6实际解决的技术问题仅为提供一种具有便于操作和加工的结晶化合物。1、关于权利要求1实际解决的技术问题。原告主张，权利要求1实际解决的技术问题的确定应当是基于该权利要求最接近的现有技术即证据6的实施例32化合物进行对比，而根据反证5的实验数据可知，权利要求1的式(I)化合物相对于证据6的实施例32化合物代谢稳定性更高，因此，被告认定的本专利权利要求1相对于证据6实际解决的技术问题有误。对此，本院认为，将要求保护的发明与最接近的现有技术相比确定解决的技术问题时，应当基于两者的区别特征所能达到的技术效果来确定。本案中，被告认定权利要求1请求保护的晶体化合物与证据6的实施例32化合物之间存在上述两个区别特征。对于该区别特征所能达到的技术效果，首先，原告称反证5的实验数据能够证明权利要求1实际解决的技术问题是使化合物的代谢稳定性更高，但是，反证5的实验数据是在本专利的申请日后完成的，本专利仅在说明书的“背景技术”部分声称“所述化合物作为P2T受体(P2YADP或P2TAc)拮抗剂呈现出高的效能。并且还具有令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率”，说明书其他部分均未再提及本专利所述化合物的代谢稳定性，亦未给出任何有关代谢稳定性的实验数据，即原告声称的代谢稳定性等方面的技术效果在本专利说明书中并未明确记载，本领域技术人员也无法根据现有技术确认本专利具有高代谢稳定性等的技术效果。另外，反证5系证人自行完成的实验，而其与阿斯利康公司存在利害关系，且实验条件和实验数据的具体情况并无其他证据佐证。因此，本案不能基于反证5所记载的技术效果来确定本专利实际解决的技术问题，而应当综合本专利说明书所记载的整体内容、现有技术以及本领域技术人员的通常认知来确定本专利权利要求1实际解决的技术问题。其次，权利要求1请求保护的晶体化合物与证据6的实施例32化合物在结构上的区别仅在于右侧苯环上是否存在3,4-二氟取代基，而在药物化学领域，用氟等卤素原子对苯基进行取代是常见的修饰方式，并且，证据6也记载了实施例68的活性化合物其右侧苯环同样存在3,4-二氟取代基，因而，本领域技术人员可以预期通过3,4-二氟取代修饰得到的权利要求1式（I）化合物具有与证据6实施例32化合物相类似的活性。而将得到的化合物进一步制备成特定的晶型以便于后续成药的操作和加工也是本领域的公知常识，这在本专利说明书背景技术部分也有相关记载。因此，本专利权利要求1实际上是为了提供一个与证据6实施例32化合物结构相似的活性化合物并将其制备成特定的晶型以便于后续的操作和加工。综上，被告关于权利要求1相对于证据6实际解决的技术问题的认定无误，原告上述主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。2、关于区别特征(1)。原告认为，权利要求1化合物相对于证据6实施例32和实施例68的化合物，在化合物结构上不接近，具有非显而易见性。本领域技术人员没有动机和启示对证据6实施例32的化合物进行改进，并且证据6也未提及化合物具有代谢稳定性的效果。对此，本院认为，将权利要求1化合物与证据6的实施例32化合物相比，两者在结构上十分类似，区别仅在于权利要求1化合物的右侧苯环上具有3,4-二氟取代基，证据6化合物的右侧苯环上则无取代基。在药物化学领域，在有机分子的特定位置引入氟原子是常见的修饰方式，并且证据6除了公开实施例32化合物之外，还公开了与上述两个化合物结构同样相近似的实施例68化合物，在实施例68化合物的右侧苯环上就具有3,4-二氟取代基。因此，本领域技术人员在证据6实施例68的教导下，结合本领域的公知常识，有动机在证据6实施例32化合物的右侧苯基上引入3,4-二氟取代基从而得到权利要求1的化合物。并且，由于氟原子自身原子半径较小，其所得的碳-氟键的键能很高，故相较于碳-氢键，其可以选择性地阻碍氧化代谢的发生，从而提高化合物的代谢稳定性。因此，将证据6实施例32化合物右侧苯环上的3,4位氢原子用氟原子取代后得到的含氟化合物，本领域技术人员可以预期其具有更优的代谢稳定性。综上，原告上述主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。3、关于区别特征(2)。原告认为，晶体领域是一个不可预期性很大的领域，不同晶型的性质也存在明显差异，证据4不但没有向本领域技术人员提供有用的教导或启示，反而指出了本领域技术人员面临的技术障碍和不确定性，因此，本专利化合物的新晶体结构相对于证据6与证据4的结合，具有非显而易见性。对此，本院认为，通过化学方法合成得到的固体化合物含有一定的杂质，并且该固体化合物尚未形成稳定的晶型，因此，利用结晶的手段对合成得到的化合物进行纯化并获得稳定的晶型是药物化学领域通常的做法，并且本领域公知选择合适的药物晶型可以提升药物的稳定性、药物制剂制备工艺的可实施性和质量可控性，并且也能获得良好的生物学活性以及临床治疗效果。虽然在多晶型药物中，不同的晶型在理化性质、生物利用度和药效等方面会存在差异，并且在某些药物中无定型药物可能相对于晶型药物效果更好，但是，要使得到的化合物晶体获得专利权的独占性保护，该化合物晶体应当相对于与之结构接近的已知化合物或已知晶体，能够具有预料不到的技术效果。本案中，本领域技术人员基于对晶型药物所具有的优点的通常认知，在证据4这一有机化学实验教科书公开的关于结晶基本原理和操作方法的启示下，有动机选择常规的晶体制备手段来获得权利要求1化合物的稳定晶型，且并无证据证明该化合物晶体具有预料不到的技术效果。另外，根据本专利说明书的记载可知，权利要求1请求保护的晶型II化合物是通过实施例2的具体结晶方法得到的，该方法使用的溶剂氯仿是制备晶型化合物时常用的溶剂，同时该溶剂也已在证据4中公开，且实施例2制备晶型II化合物使用的蒸气浴加热方式、放置结晶过夜和流动氮气下干燥等操作方法也是制备晶型化合物时的常规技术手段。因此，权利要求1化合物的晶型II相对于证据6与证据4的结合，是显而易见的。原告上述主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。综上所述，被告关于权利要求1相对于证据6与证据4的结合不具备创造性的认定，结论正确，依法应予支持。在此基础上，本院亦认可被告关于权利要求1的从属权利要求2-4不具备创造性的认定。综上，被告作出的被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，符合法定程序，依法应予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告阿斯利康（瑞典）有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告阿斯利康（瑞典）有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告阿斯利康（瑞典）有限公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人深圳信立泰药业股份有限公司可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状，并按对方当事人的人数提交副本，交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国最高人民法院。审 判 长  陈 勇人民陪审员  韩树华人民陪审员  刘秀娟二〇一九年二月二十五日法官 助理  杜立津书 记 员  王丹妮