Държавен вестник, бр. 81, 2006 г., стр. 27

Б Р О Й  81
Д Ъ Р Ж А В Е Н   В Е С Т Н И К
С Т Р .  27
—in vivo цитогенетично изследване на костен
мозък от бозайник, хромозомен анализ съгласно
НРНКОЕХВП, метод В11.
5.4.3. In vivo изследвания в зародишни клетки
Обстоятелства, при които се изискват изслед-
вания
Когато който и да е резултат от in vivo изследва-
не на соматични клетки е положителен, е оправда-
но извършване на in vivo изследване за въздейст-
вията върху зародишни клетки. Необходимостта от
извършване на тези изследвания следва да се пре-
ценява за всеки случай поотделно, като се вземе
предвид информацията за токсикокинетиката, упот-
ребата и очакваното въздействие. Подходящите
изследвания трябва да изследват взаимодействието
с ДНК (като доминантния летален образец), да
обърнат внимание на потенциала за наследени
въздействия и вероятно да извършат количествена
оценка на наследствените въздействия. Приема се,
че поради сложността си количествените изследва-
ния изискват сериозна обосновка.
5.5. Дългосрочна токсичност и карциногенност
Цел на изследването
Извършените и докладваните дългосрочни из-
следвания заедно с други приложими данни и ин-
формация за активното вещество трябва да са дос-
татъчни, за да позволят идентификация на въз-
действията след повтарящо се въздействие на ак-
тивното вещество, и в частност да са достатъчни:
—да идентифицират отрицателните въздействия
вследствие на излагане на активното вещество;
—да идентифицират целевите органи, където е
приложимо;
—да установят връзката доза-реакция;
—да идентифицират промените в наблюдава-
ните токсични признаци и прояви, и
—да установят NOAEL.
По същия начин изследванията за карциноген-
ност заедно с други приложими данни и информа-
ция за активното вещество да са достатъчни, за да
позволят оценка на опасностите за хора след пов-
тарящо се излагане на активното вещество, и в
частност да са достатъчни:
—да идентифицират карциногенните въздейст-
вия вследствие на излагане на въздействието на
активното вещество;
—да установят вида и органа, в който са въз-
никнали тумори;
—да установят връзката доза-реакция, и
—за негенотоксични карциногени да иденти-
фицират максималната доза, която не предизвик-
ва отрицателно въздействие (прагова доза).
Обстоятелства, при които се изискват изслед-
вания
Да се определи дългосрочната токсичност и
карциногенност на всички активни вещества. Ако
в изключителни обстоятелства се твърди, че таки-
ва изследвания не са необходими, твърдението
трябва да се обоснове напълно, а именно токсико-
кинетичните данни да показват, че не възниква
абсорбция на активното вещество през червата,
кожата или дихателната система.
Условия на изследването
Изследванията за дългосрочна орална токсич-
ност и карциногенност (две години) на активното
вещество да се извършват посредством изследва-
ния върху плъхове; тези изследвания могат да се
комбинират.
Да се извърши изследване на карциногенност-
та на активното вещество посредством изследва-
ния върху мишки.
Когато се предполага негенотоксичен механи-
зъм на карциногенност, да се опише добре обосно-
ван случай, подкрепен със съответни експеримен-
тални данни, включително необходимите за изяс-
няване на възможния механизъм.
Доколкото стандартните референтни точки за
реакции на третиране са равностойни контролни
данни, историческите контролни данни може да
се окажат полезни при интерпретацията на опре-
делени изследвания за карциногенност. Където са
налице, историческите контролни данни трябва да
са за същите видове и щамове, да са получени при
сходни условия и да са от съвременни изследва-
ния. Представената информация за исторически-
те контролни данни да включва:
—идентификация на вида и щама, име на дос-
тавчика и идентификация на специфичната коло-
ния, ако доставчикът оперира в повече от едно
географско място;
—име на лабораторията и датите, на които е
било извършено изследването;
—описание на общите условия, при които са
били изследвани животните, включително вида или
името на диетата и където е възможно, консуми-
раното количество;
—приблизителна възраст в дни на контролни-
те животни в началото на изследването и в момен-
та на убиването или смъртта им;
—описание на модела на смъртност в контрол-
ната група по време или в края на изследването и
други важни наблюдения (т.е. болести, инфекции);
—име на лабораторията и на изследващия нау-
чен работник, провеждащ изследванията, отгова-
рящ за събирането и интерпретацията на патоло-
гичните данни от изследването, и
—изявление за естеството на туморите, което
може да е комбинирано, за да даде данни за забо-
леваемостта.
Дозите при изследване, включително най-висо-
ките дози, трябва да се подбират въз основа на ре-
зултатите от краткосрочните изследвания и когато
е приложимо, по време на планирането на въпрос-
ните изследвания въз основа на метаболизма и ток-
сикокинетичните данни. Най-високите дози при
изследването на карциногенността трябва да пре-
дизвикват симптоми на минимална токсичност,
като слабо намаление в натрупването на тегло (по-
малко от 10 на сто), без да причиняват некроза на
тъканите или метаболитно насищане и без да про-
менят съществено нормалната продължителност на
живота поради въздействия, различни от тумори.
Ако изследването за дългосрочна токсичност е из-
вършено отделно, най-високата доза трябва да при-
чини симптоми на токсичност, без да предизвиква
повишена смъртност. По-високи дози, причинява-
щи повишена токсичност, не се вземат предвид при
оценките, които ще се извършват.
В събраните данни и компилации от доклади
да не се комбинира заболеваемостта от доброка-
чествени и злокачествени тумори, освен ако са
налице безспорни доказателства, че доброкачест-
вените тумори с времето стават злокачествени.
Също така за целта на докладите не трябва да се
комбинират различни неасоциирани тумори, въз-