Държавен вестник, бр. 54, 2007 г., стр. 79

Б Р О Й  54
Д Ъ Р Ж А В Е Н   В Е С Т Н И К
С Т Р .  79
4.2.3.6. Локална поносимост
4.2.3.7. Други изпитвания за токсичност (ако са
налични)
4.2.3.7.1. Антигенност
4.2.3.7.2. Имунотоксичност
4.2.3.7.3. Инструментални проучвания (ако не
са включени другаде)
4.2.3.7.4. Лекарствена зависимост
4.2.3.7.5. Метаболити
4.2.3.7.6. Примеси
4.2.3.7.7. Други
4.3. Библиография
II. Основни принципи и изисквания
Особено внимание трябва да се обърне на след-
ните елементи:
1. Фармакологичните и токсикологичните из-
питвания трябва да покажат:
а) потенциалната токсичност на продукта и
всякакви опасни и нежелани токсични въздейст-
вия, които могат да възникнат в предложените
условия за прилагане на хора; същите трябва да
бъдат оценени по отношение на съответните пато-
логични състояния;
б) фармакологичните свойства на продукта в
количествено и качествено отношение във връзка
с предлаганото приложение при хора; всички ре-
зултати трябва да са надеждни и да са общоприло-
жими; там, където е подходящо, се използват ма-
тематически и статистически способи при дизай-
на на експерименталните методи и за оценка на
резултатите.
Освен това на клиницистите е необходимо да
се предоставят сведения за терапевтичния и ток-
сичния потенциал на продукта.
2. За биологични лекарствени продукти, на-
пример имунологичните лекарствени продукти и
лекарствените продукти, получени от човешка кръв
или плазма, изискванията на този модул може да
бъдат адаптирани към отделните продукти. В тези
случаи заявителят представя обосновка на прог-
рамата за изпитванията, които ще се провеждат.
При разработването на програмата за изпитва-
нията следва да се вземе предвид следното:
а) при всички изпитвания, при които се изиск-
ва многократно прилагане на лекарствения про-
дукт, се отчита възможното индуциране на анти-
тела и възможното им въздействие;
б) трябва да се обмисли изследване на репро-
дуктивните функции, на ембрионалната/фетална-
та токсичност, перинаталната токсичност, на му-
тагенния потенциал и на карциногенния потенци-
ал; когато се подозира отрицателно въздействие
на съставки, различни от активното(ите) вещест-
во(а), валидирането на тяхното отстраняване може
да замени изпитването.
3. Токсикологията и фармакокинетиката на
помощните вещества, използвани за първи път в
областта на фармацията, трябва да бъдат про-
учени.
4. Там, където съществува възможност за зна-
чително разграждане по време на съхранението на
лекарствения продукт, се взема под внимание и
токсикологията на разпадните продукти.
4.2.1. Фармакология
Фармакологичното изпитване следва два раз-
лични подхода:
Първо, действията, имащи отношение към пред-
ложеното терапевтично приложение, да се подла-
гат на адекватно проучване и да се опишат. Там,
където е възможно, се прилагат признати и утвър-
дени както  in vivo, така и in vitro. Новите експери-
ментални методи следва да се опишат в такива
подробности, че да се даде възможност за тяхното
възпроизвеждане. Резултатите трябва да са пред-
ставени количествено, като се използват напри-
мер криви доза-ефект, време-ефект и др. Където е
възможно, се правят сравнения с данни, свързани
с дадено вещество или вещества с подобно тера-
певтично действие.
Второ, заявителят трябва да предприеме про-
учване на потенциалните нежелани фармакодина-
мични ефекти на веществото върху физиологич-
ните функции. Тези проучвания следва да се про-
ведат при експозиция в предвиждания терапевти-
чен диапазон и над него. Експерименталните ме-
тоди се описват подробно, освен ако няма стандарт-
ни процедури, така че да се даде възможност за
тяхното възпроизвеждане, като изследователят
трябва да докаже тяхната валидност. Всяко съм-
нение за промяна в отговора в резултат от много-
кратното прилагане  на веществото, трябва да се
проучи.
Относно фармакодинамичното взаимодейст-
вие на лекарствения продукт се провеждат изпит-
вания на комбинации от активни вещества, кои-
то се налагат или във връзка с предпоставки от
фармакологичен характер, или във връзка с въз-
можност за терапевтичен ефект. В първия случай
фармакодинамичното изпитване трябва да пока-
же тези взаимодействия, които могат да направят
комбинацията полезна за терапевтичното прило-
жение. Във втория случай, когато за комбинаци-
ята се търси научна аргументация чрез терапев-
тично експериментиране, изследването трябва да
определи дали очакваните от комбинацията ефек-
ти могат да се прояват при животни, и важността
на всеки съпътстващ ефект трябва също да бъде
проучена.
4.2.2. Фармакокинетика
Фармакокинетика означава изучаване съдбата
на активното вещество и на неговите метаболити
в организма и обхваща изучаването на абсорбция-
та, разпределението, метаболизма (биотрансфор-
мацията им) и екскрецията на тези вещества.
Изучаването на тези различни фази може да се
провежда основно посредством физични, химични
и биологични методи, както и посредством на-
блюдение на действителната фармакодинамична
активност на самото вещество.
Сведенията относно разпределението и елими-
нирането са необходими във всички случаи, кога-
то такива данни се окажат незаменими за опреде-
лянето на дозировката при хора, както и по отно-
шение на химио-терапевтичните вещества (анти-
биотици и др.) и веществата, чието приложение
зависи от техните нефармакодинамични ефекти
(напр. многобройни диагностични средства и др.).
Изследвания in vitro също могат да се провеж-
дат с  предимството на използване на човешки
материал за сравнение с животински материал
(например свързване с протеини, метаболизъм,
лекарствени взаимодействия).