Държавен вестник, бр. 6, 2010 г., стр. 35

БРОЙ  6	
Д Ъ Р Ж А В Е Н  В Е С Т Н И К 	
СТР.  35  
20.7.1. Представителите, посредниците, тър­
говците, дистрибуторите, лицата, извършващи 
дейности по преопаковане и преетикетиране, 
трябва да поддържат архив на всички по­
стъпили сигнали, рекламации и предприети 
изтегляния от търговската мрежа (както е 
описано в този раздел). 
20.7.2. Ако ситуацията изисква, представите­
лите, посредниците, търговците, дистрибуторите, 
лицата, извършващи дейности по преопаковане 
и преетикетиране, трябва да търсят съдействие 
при обработка на сигналите и рекламациите 
от оригиналния производител на активната 
субстанция или междинния продукт, и/или от 
други клиенти, които може да са получили този 
междинен продукт или активна субстанция, и/
или от регулаторните органи за вземане на ре­
шение за по-нататъшни действия. Разследването 
на причините за рекламации и изтегляне на 
партиди трябва да се извършва и документира 
от съответната страна.
20.7.3. Ако оплакването е отправено към 
оригиналния производител на активната суб­
станция или междинния продукт, документа­
цията по случая, водена от представителите, 
посредниците, търговците, дистрибуторите, 
лицата, извършващи дейности по преопаковане 
и преетикетиране, трябва да включва всеки от­
говор, получен от оригиналния производител на 
активната субстанция или междинния продукт. 
20.8. Управление на върнати продукти.
20.8.1. С върнатите продукти трябва да се 
процедира по начина, описан в този раздел. 
Представителите, посредниците, търговците, 
дистрибуторите, лицата, извършващи дейности 
по преопаковане и преетикетиране, трябва да 
поддържат документация за върнатите активни 
субстанции и междинни продукти. 
21. Специфични инструкции за производители 
на активни субстанции, получени чрез клетъчно 
култивиране/ферментация. 
21.1. Общи положения. 
21.1.1. В изложеното по-долу се посочват 
специални изисквания при производство на 
активни субстанции и междинни продукти, про­
изведени чрез клетъчно култивиране или чрез 
ферментация, при използване на природни или 
рекомбинантни организми, както и за такива, 
които не са достатъчно пълно разгледани в 
предходните точки на този раздел. Като цяло 
принципите на ДПП, описани в този раздел, 
са валидни и за цитираните по-горе активни 
субстанции и междинни продукти. Принципите 
на ферментацията са същите за класическия 
процес за производство на малки молекули 
и за процеси, използващи рекомбинантни и 
нерекомбинантни организми за производство 
на протеини и/или полипептиди, но степента 
на контрол за биотехнологични процеси, из­
ползвани за производство на протеини и поли­
пептиди, е по-висока от тази за класическите 
ферментационни процеси. 
21.1.2. Терминът „биотехнологичен про­
цес“ се отнася за използването на клетки или 
организми, получени или модифицирани от 
рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или 
други технологии за производство на активни 
субстанции. Активните субстанции, произведени 
при биотехнологичен процес, обикновено се 
състоят от високомолекулни вещества, като 
протеини и полипептиди. Някои нискомоле­
кулни активни субстанции, като антибиотици, 
аминокиселини, витамини и въглехидрати, може 
също да бъдат произвеждани по рекомбинантна 
ДНК технология. Нивото на контрол за този 
тип активни субстанции е подобно на това за 
класическата ферментация. 
21.1.3. Терминът „класическа ферментация“ 
се отнася за онези процеси за производство на 
активни субстанции, при които се използват 
микроорганизми, съществуващи в природата, 
и/или модифицирани по конвенционални ме­
тоди – облъчване или химически индуцирана 
мутагенеза. Активните субстанции, произведени 
чрез класическа ферментация, обикновено са 
нискомолекулни вещества. Такива са анти­
биотиците, аминокиселините, витамините и 
въглехидратите. 
21.1.4. Производството на активни суб­
станции или междинни продукти от клетъчни 
култури или ферментация включва биологични 
процеси, като култивиране на клетки или ек­
стракция и пречистване на материали от живи 
организми. Възможно е да има и допълнителни 
производствени етапи, като физикохимично мо­
дифициране, които са част от производствения 
процес. Използваната изходна суровина може 
да дава възможност за поява на микробиоло­
гично замърсяване. В зависимост от източника, 
метода за изготвяне и бъдещата употреба на 
активната субстанция или междинния продукт 
може да е необходимо извършване на контрол 
и мониторинг на наличните микроорганизми, 
вирусната контаминация и/или на ендотокси­
ните по време на производството.
21.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол на 
всеки етап от производството, за да бъде гаран­
тирано качеството на междинния продукт и/или 
активната субстанция, вкл. и на предшестващите 
производствени етапи (например създаване на 
клетъчна банка). Този раздел обхваща клетъч­
ното култивиране/ферментация от момента, в 
който пробата с клетъчната култура се влага 
в производството. 
21.1.6. За да бъде сведен до минимум рискът 
от замърсяване, е необходимо използването 
на подходящо оборудване и провеждането на 
съответния контрол на средата. Критериите за 
качество на производствената среда и честотата 
на мониториране трябва да зависят от произ­
водствения процес и технологичните условия 
(отворена, затворена или изолирана система). 
21.1.7. Като цяло контролът на процеса 
трябва да включва: 
а) поддържане на работна клетъчна банка 
(където е необходимо); 
б) точна инокулация и нарастване на кул­
турата;