Държавен вестник, бр. 38, 2009 г., стр. 94

С Т Р .  94
Д Ъ Р Ж А В Е Н   В Е С Т Н И К
Б Р О Й  38
водствени етапи, при които замърсяване или пре-
насяне на материалите носят най-голям риск за
качеството на активните вещества. Например при
началните производствени процеси валидирането
на процедурите за почистване на оборудването
може да бъде ненужно, ако остатъците се отстра-
няват при по-нататъшни етапи на пречистване на
веществата.
25.246. Валидирането на процедурите по почис-
тване трябва да рефлектира върху практическото
устройство на оборудването. Ако на едно и също
оборудване се произвеждат различни междинни
продукти или активни вещества и това оборудване
се почиства по еднакъв начин, за валидирането
може да бъде избран представителен междинен
продукт или активно вещество. Изборът трябва да
бъде базиран на разтворимостта и трудността на
почистването и  изчисленията на границите за
остатъци, базирани на действието, токсичността и
стабилността на веществата.
25.247. Протоколът от валидиране на почист-
ването трябва да описва оборудването, което ще
бъде почиствано, процедурите, материалите, па-
раметрите, които ще бъдат мониторирани и конт-
ролирани, както и аналитичните методи. Прото-
колът трябва също така да посочва типа на проби-
те, които ще се вземат, как те ще се вземат и ети-
кетират.
25.248. Вземането на проби трябва да включва
миене, плакнене или алтернативни методи (дирек-
тна екстракция), за да се определят и неразтвори-
мите, и разтворимите остатъци. Използваните
методи за вземане на проби трябва да дават въз-
можност за количествено измерване на остатъци-
те по повърхността на оборудването след почист-
ването. Вземането на проби чрез натривка може
да бъде непрактично, когато повърхностите, има-
щи контакт с продукта, не са леснодостъпни пора-
ди дизайна на оборудването и/или особености на
процеса (вътрешни повърхности на маркучи, тръ-
би, реактори с малки отвори или работещи с ток-
сични материали, и сложни прибори, като микро-
низатори и микрофлуидизатори).
25.249. Трябва да бъдат използвани валидира-
ни аналитични методи с необходимата чувстви-
телност за регистриране на остатъци или замър-
сители. Границите на откриване трябва да бъдат
достатъчно чувствителни, за да откриват устано-
вените приемливи нива на остатъците или замър-
сителите. Трябва да бъде установено постижимо-
то ниво на възстановяване на метода. Границите
за замърсителите трябва да бъдат определени прак-
тически, допустими, проверими и базирани на най-
вредния замърсител. Лимитите могат да бъдат
определени на базата на познания за фармаколо-
гичното, токсикологичното или физиологичното
действие на активното вещество или неговия най-
вреден компонент.
25.250. Изучаването на почистването/дезин-
фекцията на оборудването трябва да се отнася за
микробиологично замърсяване и замърсяване с
ендотоксини за процесите, при които е необхо-
димо да бъдат редуцирани общото микробно
число или ендотоксините в активното вещество,
или за процесите, при които такова замърсяване
може да окаже влияние върху качеството при пос-
ледващо използване на веществото (нестерилни
активни вещества, използвани за производство
на стерилни продукти).
25.251. След валидирането процедурите за по-
чистване трябва да бъдат мониторирани на опре-
делен интервал от време, за да се осигури тяхната
ефективност по време на текущото производство.
Степента на почистване на оборудването може да
бъде мониторирана посредством аналитични тес-
тове и визуално изпитване, където е възможно.
Визуалната проверка може да позволява регист-
риране на завишено замърсяване, концентрирано
в малки площи, което иначе може да остане неза-
белязано при вземане на проби и/или анализ.
Валидиране на аналитични методи
25.252. Аналитичните методи трябва да бъдат
валидирани, освен ако методът е включен в съот-
ветната фармакопея или друг признат референтен
стандарт. Приложимостта на всички методи за
анализ трябва да бъде потвърдена при актуалните
условия на употреба и да бъде документирана.
25.253. Методите трябва да бъдат валидирани,
за да отговарят на включените в препоръките на
ICH характеристики за валидирането на аналитич-
ните методи. Степента на извършваното анали-
тично валидиране трябва да рефлектира върху
предназначението на анализа и етапа от производ-
ството на активно вещество.
25.254. Преди да се започне валидирането на
аналитичните методи, трябва да бъде извършено
квалифициране на съответното аналитично обо-
рудване.
25.255. Трябва да бъдат поддържани пълни за-
писи за всяко изменение на даден валидиран ана-
литичен метод. В тези документи трябва да бъде
посочена причината за извършване на промяната,
както и данните, удостоверяващи, че резултатите
от изменената процедура са по-точни и по-благо-
надеждни от тези, които са констатирани при из-
ползване на процедурата от утвърдения метод.
Контрол на измененията
25.256. Трябва да бъде утвърдена система за
контрол на промените, която да оценява всички
промени, които могат да повлияят производство-
то и контрола на междинни продукти и активни
вещества.
25.257. Писмени процедури трябва да гаранти-
рат за идентификация, документиране, подходящ
преглед и одобряване на измененията в изходни
суровини, спецификации, аналитични методи, по-
мещения, помощни системи, оборудване (включи-
телно компютърен хардуер), производствени ета-
пи, етикети (печатни материали) и опаковъчни
материали, както и компютърен софтуер.
25.258. Всички предложения за изменения, свър-
зани с добрата производствена практика, трябва
да бъдат съставени, прегледани и одобрени от под-
ходящ организационен отдел и разгледани и одоб-
рени от отдела по качеството.
25.259. Трябва да бъде оценено потенциалното
въздействие на предложеното изменение върху
качеството на междинния продукт или активното
вещество. Процедура за класифициране може да
бъде от помощ при определяне на начина на про-
веждане на изпитванията, валидиране и докумен-