Държавен вестник, бр. 4, 2006 г., стр. 41

Б Р О Й  4
Д Ъ Р Ж А В Е Н   В Е С Т Н И К
С Т Р .  41
§ 25. Приложение № 6 към чл. 5, ал. 2, т. 3 и
към чл. 4а, ал. 3 се изменя така:
“Приложение № 6
към чл. 4а, ал. 3,
чл. 5, ал. 2, т. 4
Изисквания за изследвания за биоеквивалент-
ност на лекарствени продукти
1. Лекарствени продукти, разрешени за употре-
ба в Република България, които съдържат едно и
също лекарствено вещество в еднакво количест-
во, в една и съща лекарствена форма, трябва за-
дължително да осигуряват практически еднакъв
терапевтичен ефект. Това трябва да бъде обектив-
но доказано от производителя при искане на раз-
решение за употреба на лекарствен продукт, чието
лекарствено вещество вече е разрешено за употре-
ба в страната. В зависимост от особеностите на
лекарственото вещество и лекарствената форма
доказателствата могат да бъдат:
—резултати от клинични изпитвания, доказва-
щи наличието на терапевтична еквивалентност;
—резултати от клинични изпитвания, доказва-
щи наличието на биологична еквивалентност (био-
еквивалентност);
—резултати от изследвания за степен на раз-
тваряне in vitro, когато за конкретно лекарствено
вещество и лекарствена форма не се изисква тера-
певтична или биологична еквивалентност.
2. Изпитвания за биоеквивалентност се провеж-
дат, като новият продукт (тест-продукт) се срав-
нява с лекарствен продукт-стандарт.
2.1. При докладване на резултати от изпитване
за биоеквивалентност трябва да бъдат представе-
ни стойностите на следните биофармацевтични
параметри (за всеки отделен доброволец), опреде-
лени без използване на методите на фармакокине-
тичното моделиране:
—основни: площ под кривата плазмени концен-
трации/време от момента на прилагане до послед-
ната взета проба за анализ (AUCo-t), изчислена по
метода на трапеците, площ по кривата плазмени
концентрации/време от момента на прилагане до
безкрайност (AUCo-oo), максималните плазмени
нива (Cmax), време за достигане на максималните
плазмени нива (Tmax);
—допълнителни: време на полуелиминиране (t1/
2), средно време на престой на лекарствените мо-
лекули в организма (MRT).
2.2. Статистическата обработка на стойности-
те на биофармацевтичните параметри по точка
2.1 трябва да се извърши с използване на пара-
метрични, непараметрични и статистически ме-
тоди без и с предварителна логаритмична транс-
формация и доверителен интервал от 90 %. Сред-
ните стойности на съотношенията между тест-
продукта и продукта-стандарт на основните био-
фармацевтични параметри трябва да се намират
в интервала 80—120 %.
2.4. Изпитванията за доказване на биоеквива-
лентност се провеждат с проби, произлизащи от
партида от най-малко 100 000 единици.
3. Изследвания на бионаличност на лекарстве-
ни форми в условията на многократно прилагане
(“steady state”) могат да се изискват при лекарст-
вени форми за ентерално приложение с модифи-
цирано освобождаване на лекарственото вещест-
во (в допълнение на изпитване с еднократно при-
лагане). Отделните продукти могат да се прилагат
със или без период на очистване между прилага-
нията. Освен посочените в т. 2.2, е необходимо е да
се представят допълнително и следните биофар-
мацевтични параметри:
—време за задържане на плазмените концент-
рации на 50 % от Cmax (HVD);
— флуктуации между Cmax и Cmin (%PTF и
%Swing);
—флуктуации в AUC (AUCfl).
3.1. Освен при лекарствени форми с модифици-
рано освобождаване на лекарственото вещество
изследвания за биоеквивалентност в условията на
многократно прилагане се провеждат в случаите,
когато:
—лекарственото вещество се характеризира с
нелинейна фармакокинетика;
—лекарственото вещество подлежи на метабо-
лизъм при “първо преминаване през черния дроб”
(“first pass” effect) над 70 %;
—наличие на значими разлики между субекти-
те по отношение на  концентрациите на лекарст-
веното вещество.
4. Не се изисква изследване за биоеквивалент-
ност при лекарствени продукти:
4.1. предназначени за венозно приложение под
формата на водни разтвори, съдържащи същото
лекарствено вещество в същата концентрация като
вече разрешения за употреба продукт;
4.2. предназначени за друго парентерално при-
ложение (мускулно или подкожно), ако продуктите
представляват един и същ тип разтвор—воден или
маслен; съдържат едни и същи концентрации на
същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) и едни и
същи помощни вещества), като продукта-стандарт;
4.3. предназначени за перорално приложение
под формата на воден разтвор (или твърди лекар-
ствени ефервесцентни форми) и които съдържат
същите концентрации на същото(ите) лекарстве-
но(и) вещество(а) като продукта-стандарт, и по-
мощните вещества не повлияват скоростта на пре-
минаване през стомашно-чревния тракт, резорб-
цията или стабилността in vivo на лекарствено-
то(ите) вещество(а);
4.4. различаващи се само по количеството на
лекарственото вещество, когато има данни за би-
оеквивалентността им, фармацевтичната им на-
личност е идентична, производителят е един и
технологията на производство е идентична, съот-
ношението между лекарственото и помощното
вещество е идентично, кинетиката е линейна при
прилагане на терапевтични дози;
4.5. минимални промени в производствената
технология при непроменена бионаличност (цвят,
форма);
4.6. Когато лекарствените продукти по т. 4 съ-
държат различни помощни вещества, трябва да се
представят данни за терапевтична еквивалентност;
4.7. Не се изисква изследване за биоеквивален-
тност при лекарствени продукти с незабавно осво-
бождаване, когато лекарственото вещество е с
висока степен на разтворимост във вода и доказа-
на висока степен на резорбция при хора (над 90 %