Държавен вестник, бр. 18, 2024 г., стр. 80

СТР.  80	
Д Ъ Р Ж А В Е Н  В Е С Т Н И К 	
БРОЙ  18
9.33.7.2. възпроизвеждане на максималния 
времеви интервал между стерилизацията на 
лиофилизатора и употребата му;
9.33.7.3. възпроизвеждане на максималния 
времеви интервал между филтрирането и лио- 
филизацията;
9.33.7.4. количествени аспекти на „най-лоши-
те възможни случаи“, например зареждане на 
максимален брой контейнери, възпроизвеждане 
на възможно най-дългия период за зареждане, 
по време на който камерата е отворена към 
околната среда.
9.34. При провеждане на САП трябва да се 
отчитат различните асептични манипулации и 
интервенции, характерни за реалния производ-
ствен процес, както и „най-лошите възможни 
случаи“, като се обръща внимание на следното:
9.34.1. същинските и коригиращите интер-
венции трябва да се извършват по начин и с 
честота, наподобяващи характерните за реалния 
асептичен производствен процес;
9.34.2. включването на интервенции в САП 
и честотата им на провеждане трябва да са ос-
новани на риска за стерилността на продукта.
9.35. Симулирането на асептичния процес не 
трябва да се използва за обосноваване на практи-
ки, които биха повишили риска от замърсяване.
9.36. При разработване на плана за САП 
трябва да се обърне внимание на следното:
9.36.1. определяне на „най-лошите възможни 
случаи“ с отчитане на съответните променливи, 
като размер на контейнера, скорост на линията и 
въздействието, което тези фактори оказват върху 
процеса; резултатът от оценката трябва да обос- 
новава избраните стойности на променливите;
9.36.2. определяне на представителни размери 
на комбинациите контейнер/средство за затва-
ряне, които да се използват при валидиране; в 
случай че е налице научна обосновка за екви-
валентност при различни продукти, може да се 
приложи подход на групиране или матричен 
подход при валидирането на една и съща кон-
фигурация от контейнер/средство за затваряне;
9.36.3. максималните допустими периоди на 
престой за незащитени по време на асептичния 
процес продукти и оборудване;
9.36.4. обема, дозиран в един контейнер, като 
същият да бъде достатъчен, за да се гарантира, 
че хранителната среда влиза в контакт с всички 
повърхности на оборудването и компонентите, 
които може пряко да замърсят стерилния про-
дукт; използваният обем трябва да осигурява 
достатъчно свободно пространство в контейнера 
за потенциално микробно развитие и да гаран-
тира, че по време на визуална проверка ще бъде 
установена евентуална мътност;
9.36.5. спазване на изискването инертният газ, 
използван в рутинния асептичен производствен 
процес, да бъде заменен с въздух, освен ако 
целта не е провеждане на анаеробна симулация; 
при този вид симулации трябва да се разгледа 
и възможността за включване на периодични 
анаеробни симулации като част от цялостната 
стратегия за валидиране (вж. т. 9.33.3);
9.36.6. в избраната хранителна среда трябва да 
може да се развие определена група референтни 
микроорганизми съгласно описаното в прило-
жимата фармакопея, които микроорганизми 
да са в достатъчна степен представителни за 
изолираните в обекта;
9.36.7. методът за установяване на микробно 
замърсяване трябва да бъде научно обоснован и да 
осигурява надеждното откриване на замърсяване;
9.36.8. симулацията на процеса трябва да 
бъде с достатъчна продължителност, за да могат 
да бъдат оценени както самият процес, така и 
операторите, извършващи интервенции, дейст-
вията им при предаване на работна смяна и 
способността като цяло на работната средата да 
осигури необходимите условия за производство 
на стерилен продукт;
9.36.9. когато производителят прилага различ-
ни или удължени работни смени, САП трябва да 
се разработи така, че да обхваща всички фактори, 
характерни за отделните смени, за които е пре-
ценено, че представляват риск за стерилността 
на продукта, например максимален период от 
време, в който операторът може да присъства 
в чистото помещение;
9.36.10. симулиране на обичайните прекъс-
вания в асептичното производство, по време 
на които процесът не протича (напр. смяна 
на работни смени, презареждане на дозиращи 
съдове, внасяне на допълнително оборудване);
9.36.11. да се гарантира, че мониторингът на 
средата се осъществява спрямо изискванията за 
рутинно производство и обхваща цялата продъл-
жителност на симулацията;
9.36.12. при кампанийно производство, нап- 
ример при използване на бариерни технологии 
или производство на стерилни активни вещества, 
симулацията на процеса трябва да бъде така 
разработена и проведена, че да се симулират 
рисковете, свързани както със започването, 
така и с края на производствената кампания, 
и да се демонстрира, че продължителността на 
кампанията не представлява риск;
9.36.13. като допълнителна гаранция или за 
целите на проучвания при отклонения може да 
се провежда „САП при завършване на произ-
водство или кампания“; такъв подход трябва да 
бъде обоснован в СЗК и не може да замества 
рутинните САП; в случай че такъв подход се 
прилага, трябва да бъде доказано, че остатъчният 
продукт не оказва негативно въздействие върху 
възможността за установяване на потенциално 
микробно замърсяване.
9.37. При производство на стерилни активни 
вещества партидата трябва да бъде с достатъчен 
размер, за да бъде представителна за рутинната 
операция, да симулира интервенции в „най-
лошия възможен случай“ и да обхваща всички 
повърхности, които може да влязат в контакт 
със стерилния продукт. Всички материали, из-
ползвани за симулация (заместващи продукти 
и хранителни среди), трябва да се подложат на 
оценка за микробно замърсяване. Материали-
те, използвани за симулация, трябва да бъдат