Държавен вестник, бр. 66, 2011 г., стр. 44

СТР.  44	
Д Ъ Р Ж А В Е Н  В Е С Т Н И К 	
БРОЙ  66
и преетикетиране, трябва да търсят съдействие 
при обработка на сигналите и рекламациите 
от първоначалния производител на активната 
субстанция или междинния продукт и/или от 
други клиенти, които може да са получили 
междинния продукт или активната субстанция, 
и/или от съответните компетентни органи за 
вземане на решение за по-нататъшни действия. 
Разследването на причините за рекламации и 
изтегляне на партиди от пазара трябва да се 
извършва и документира от съответната страна 
в цялостната производствена схема и разпро­
странителска мрежа.
21.7.3. Когато рекламацията е отправена 
към първоначалния производител на активната 
субстанция или междинния продукт, докумен­
тацията по случая, водена от представителите, 
посредниците, търговците, разпространителите 
и лицата, извършващи преопаковане и прее­
тикетиране, трябва да включва всеки отговор, 
получен от първоначалния производител на 
активната субстанция или междинния продукт.
21.8. Управление на върнати продукти.
Представителите, посредниците, търговците, 
разпространителите и лицата, извършващи пре­
опаковане и преетикетиране, трябва да водят 
документация за върнатите активни субстанции 
и междинни продукти.
22. Специфични инструкции за производители 
на активни субстанции, получени чрез клетъчно 
култивиране/ферментация.
22.1. Общи положения.
22.1.1. Принципите на ДПП са валидни при 
производство на активни субстанции и междин­
ни продукти, произведени чрез клетъчно култи­
виране или чрез ферментация, при използване 
на природни или рекомбинантни организми. 
Принципите на ферментацията са същите 
както за класическия процес за производство 
на малки молекули и за процеси, използващи 
рекомбинантни и нерекомбинантни организми 
за производство на протеини и/или полипепти­
ди, но степента на контрол за биотехнологични 
процеси, използвани за производство на про­
теини и полипептиди, е по-висока от тази за 
класическите ферментационни процеси.
22.1.2. Терминът „биотехнологичен про­
цес“ се отнася за използването на клетки или 
организми, получени или модифицирани от 
рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или 
други технологии за производство на активни 
субстанции. Активните субстанции, произведени 
при биотехнологичен процес, обикновено се 
състоят от високомолекулни вещества (напр. 
протеини и полипептиди). Някои нискомоле­
кулни активни субстанции (напр. антибиотици, 
аминокиселини, витамини и въглехидрати) също 
може да бъдат произвеждани по рекомбинантна 
ДНК технология. Нивото на контрол за този 
тип активни субстанции е подобно на това за 
класическата ферментация.
22.1.3. Терминът „класическа ферментация“ 
се отнася за онези процеси за производство на 
активни субстанции, при които се използват 
микроорганизми, съществуващи в природата, и/
или такива, модифицирани по конвенционални 
методи – облъчване или химически индуцирана 
мутагенеза. Активните субстанции, произведени 
чрез класическа ферментация, обикновено са 
нискомолекулни вещества. Такива са анти­
биотиците, аминокиселините, витамините и 
въглехидратите.
22.1.4. Производството на активни суб­
станции или междинни продукти от клетъчни 
култури или ферментация включва биологични 
процеси, като култивиране на клетки или ек­
стракция и пречистване на материали от живи 
организми. Възможно е да има и допълнителни 
производствени етапи (напр. физикохимично 
модифициране), които са част от производстве­
ния процес. Използваната изходна суровина 
може да бъде източник на микробиологично 
замърсяване. В зависимост от източника, метода 
за изготвяне и бъдещата употреба на активната 
субстанция или междинния продукт може да се 
наложи извършване на контрол и мониторинг 
на наличните микроорганизми, вирусната кон­
таминация и/или на ендотоксините по време 
на производството.
22.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол 
на всеки етап от производството, за да бъде 
гарантирано качеството на междинния про­
дукт и/или активната субстанция, вкл. и на 
предшестващите производствени етапи (напр. 
създаване на клетъчна банка). Този раздел об­
хваща клетъчното култивиране/ферментация от 
момента, в който пробата с клетъчната култура 
се влага в производството.
22.1.6. За да бъде намален до минимум рис­
кът от замърсяване, е необходимо използването 
на подходящо оборудване и провеждането на 
съответния контрол на средата. Критериите за 
качество на производствената среда и честота­
та на наблюдение зависят от производствения 
процес и технологичните условия (отворена, 
затворена или изолирана система).
22.1.7. Контролът на процеса трябва да 
включва:
а) поддържане на работна клетъчна бан­
ка  – когато е необходимо;
б) точна инокулация и нарастване на кул­
турата;
в) контрол на критичните операционни 
параметри по време на ферментацията/култи­
вирането на клетки;
г) мониторинг на процеса за растеж, жиз­
неспособност и продуктивност на клетките;
д) добива и процедурите по пречистване, 
които отстраняват клетки, клетъчни остатъци 
и компоненти на средата по време на предпаз­
ването на междинния продукт или активната 
субстанция от замърсяване (особено микроби­
ологично) и от загуба на качество;