Държавен вестник, бр. 33, 2010 г., стр. 15

БРОЙ  33	
Д Ъ Р Ж А В Е Н  В Е С Т Н И К 	
СТР.  15  
клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, 
имитиращи заболявания, особено при проучване 
на имуногенността и имунотоксичността. 
Освен изискванията от приложения № 1 – 6 се 
представят безопасността, уместността и биосъв-
местимостта на всички структурни компоненти 
(като матрици, скелети и изделия) и на допъл-
нителните вещества (като клетъчни продукти, 
биомолекули, биоматериали и химически веще-
ства), съдържащи се в крайния продукт. Вземат 
се предвид техните физични, механични, химични 
и биологични свойства.
2. Специални изисквания към лекарствени 
продукти за генна терапия
С цел определяне на степента и вида на некли-
ничните изпитвания, необходими за определяне 
на уместното ниво на неклиничните данни за 
безопасност, трябва да се отчитат изработката и 
типът на лекарствения продукт за генна терапия.
2.1. Фармакология
Представят се проучвания in vivo и in vitro 
във връзка с предлаганото терапевтично пока-
зание, в които са използвани модели и съответ-
ните животински видове, с цел да се покаже, че 
секвенцията от нуклеинова киселина достига до 
предвидената цел (прицелен орган или прицелни 
клетки) и изпълнява своята функция (степен на 
експресия и функционална активност). Представя 
се продължителността на действие на секвенцията 
на нуклеиновата киселина и предлаганата доза за 
клиничните изпитвания.
Прицелна чувствителност: Когато лекарственият 
продукт за генна терапия е предназначен да има 
селективна или целево ограничена функционалност, 
се представят проучвания, които да потвърдят 
спецификата и продължителността на функционал-
ността и действието в прицелните клетки и тъкани. 
2.2. Фармакокинетика
Проучванията на биоразпределението включ-
ват анализи на персистенцията, клирънса и мо-
билизацията както и на риска от предаване на 
зародишната линия. Освен оценката на риска за 
околната среда се представят и анализи за отде-
лянето на вирусите и риска от предаването им на 
трети страни. Когато тези анализи не са проведени, 
това се обосновава в заявлението въз основа на 
типа на съответния продукт.
2.3. Токсикология
Оценява се токсичността на крайния лекар-
ствен продукт за генна терапия. В зависимост 
от вида на продукта и като се вземат предвид 
индивидуалните анализи на активни вещества 
и на помощни вещества, се оценява ефектът in 
vivo на продуктите, свързани със секвенцията на 
експресираната нуклеинова киселина, които нямат 
предназначение по отношение на физиологичната 
функция. 
Проучванията за токсичност на единичната 
доза могат да се съчетаят с фармакологични и 
фармакокинетични изпитвания за безопасност.
Когато продуктът ще бъде прилаган много-
кратно, трябва да се представят проучвания за 
токсичност при многократно приложение. Начинът 
и схемата на приложение трябва да отразяват в 
голяма степен планираната клинична дозировка. 
В случаите, когато единичната доза може да 
доведе до продължителна функционалност на 
секвенцията на нуклеинова киселина, се разглежда 
необходимостта от проучвания за токсичност при 
многократно приложение. Продължителността на 
проучванията може да бъде по-голяма от тази на 
стандартните проучвания за токсичност в зависи-
мост от персистенцията на лекарствения продукт 
за генна терапия и очакваните възможни рискове. 
Представя се обосновка на продължителността.
Проучвания за генотоксичност: Стандартни из-
питвания за генотоксичност се провеждат само ако 
такива са необходими за изследването на конкретен 
замърсител или компонент на системата за доставка.
Проучвания за канцерогенност: Не се изисква 
провеждането на стандартните изследвания за кан-
церогенност с гризачи, наблюдавани през целия 
им жизнен цикъл. Въпреки това в зависимост от 
вида на продукта туморогенният потенциал се 
оценява по съответните  in vivo/in vitro модели.
Репродуктивна токсичност и токсичност по 
отношение на развитието: представят се проучва-
ния върху фертилитета и общата репродуктивна 
функция. В зависимост от вида на продукта се 
представят проучвания по отношение на ембрио-
феталната и перинатална токсичност и проучвания 
на предаването на зародишната линия (освен ако 
непровеждането на такива проучвания не е научно 
обосновано).
Допълнителни проучвания за токсичност:
а) Проучвания за интегритет:
За всеки лекарствен продукт за генна терапия 
се представят проучвания на интеграцията, освен 
ако отсъствието на такива проучвания не е научно 
оправдано, например поради това, че секвенциите 
на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата 
на клетките. При лекарствените продукти за генна 
терапия, за които не се очаква да са способни 
да се интегрират, не се провеждат интеграционни 
проучвания, ако данните за биоразпределението 
сочат риск от предаване на зародишната линия.
б) Имуногенност и имунотоксичност:
Проучват се потенциалните ефекти на имуно-
генност и имунотоксичност.
3. Специални изисквания към лекарствени 
продукти за терапия със соматични клетки и към 
продукти, получени чрез тъканно инженерство
3.1. Фармакология
Първичните фармакологични изпитвания трябва 
да са достатъчни за доказване на концепцията. 
Проучва се взаимодействието на продуктите на 
основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.
Определя се количеството продукт, необходи-
мо за постигане на желания ефект (определяне 
на дозата), и в зависимост от вида на продукта 
честотата на приложение.