Държавен вестник, бр. 38, 2009 г., стр. 98

С Т Р .  98
Д Ъ Р Ж А В Е Н   В Е С Т Н И К
Б Р О Й  38
може също да бъдат произвеждани по рекомби-
нантна ДНК технология. Нивото на контрол за този
тип активни вещества е подобно на това за класи-
ческата ферментация.
25.308. Терминът “класическа ферментация” се
отнася за процесите, които за производството на
активни вещества използват микроорганизми,
съществуващи в природата, и/или модифицирани
по конвенционални методи: облъчване или хими-
чески индуцирана мутагенеза. Обикновено актив-
ни вещества, произведени чрез “класическа фер-
ментация”, са нискомолекулни. Такива са антиби-
отиците, аминокиселините, витамините и въгле-
хидратите.
25.309. Производството на активни вещества
или междинни продукти от клетъчни култури или
ферментация включва биологични процеси, като
култивиране на клетки или екстракция и пречис-
тване на материали от живи организми. Следва да
се има предвид, че е възможно да има и допълни-
телни производствени етапи, като физикохимич-
но модифициране, които също са част от произ-
водствения процес. Използваната изходна сурови-
на може да дава възможност за прорастване на
микробиологични замърсявания. В зависимост от
източника, метода на изготвяне и предполагаема-
та употреба на активното вещество или междин-
ния продукт, контролът на бионатоварването, ви-
русното замърсяване и/или на ендотоксините по
време на производството и мониторинга на проце-
са може да бъдат необходими.
25.310. Трябва да бъде установен съответният
контрол на всеки етапи от производството, за да
бъде осигурено качеството на междинния продукт
и/или активното вещество. Докато този раздел
започва от етап клетъчно култивиране/фермента-
ция, предишните етапи (създаване на клетъчна
банка) трябва да бъдат проведени при подходящ
контрол на производството. Този раздел обхваща
клетъчното култивиране/ферментация от момен-
та, в който пробата с клетъчната култура се влага
в производство.
25.311. За да бъде сведен до минимум рискът от
замърсяване, е необходимо използването на под-
ходящо оборудване и провеждането на съответния
контрол на средата. Критериите за приемане на
качеството на производствената среда и честота-
та на мониториране трябва да зависят от произ-
водствения процес и условията на производство
(отворена, затворена или изолирана система).
25.312. Като цяло контролът на процеса трябва
да включва:
а) поддържане на работна клетъчна банка (къ-
дето е подходящо);
б) точна инокулация и нарастване на културата;
в) контрол на критичните операционни пара-
метри по време на ферментацията/култивирането
на клетки;
г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспо-
собност и продуктивност на клетките;
д) реколтата и процедурите по пречистване,
които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и
компоненти на средата по време на предпазването
на междинния продукт или активното вещество от
замърсяване (особено от микробно замърсяване)
и от загуба на качество;
е) мониторинг на бионатоварването и където е
необходимо, нивото на ендотоксин на определени
етапи от производството;
ж) грижи за обезопасеността от наличието на
вируси, както е описано в ICH ръководството Q5A
Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products
Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.
25.313. Отстраняването на компоненти на сре-
дата, множество клетъчни протеини, други при-
меси, свързани с процеса, примеси, свързани с
продукта, както и на замърсители, трябва да бъде
доказано (където е подходящо).
Поддържане на клетъчна банка и документи-
ране на съхранението
25.314. Достъпът до клетъчните банки трябва
да бъде ограничен само за упълномощен персонал.
25.315. Клетъчните банки трябва да бъдат съх-
ранявани при условията, необходими за поддър-
жането на жизнеспособността и предпазване от
замърсяване.
25.316. Използването на флаконите с проби от
клетъчната банка трябва да бъде документирано,
а протоколите съхранявани.
25.317. При необходимост клетъчните банки
трябва да бъдат проверявани за пригодността им
за употреба.
Отглеждане на клетки/ферментация
25.318. Когато е необходимо асептично приба-
вяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газо-
ве, по възможност трябва да бъдат използвани
затворени или изолирани системи. Ако инокула-
цията от първоначалния съд или последващият
пренос и добавяне на материали (среди, буфери) се
извършват в отворен съд, трябва да се извършва
контрол и да са на разположение подходящи про-
цедури с цел свеждане до минимум на риска от
замърсяване.
25.319. Ако качеството на активното вещество
може да бъде повлияно от микробно замърсяване,
манипулациите, използващи отворени съдове,
трябва да бъдат извършвани в специални помеще-
ния, безопасни за работа с биологични материали,
или в среда, контролирана по подобен начин.
25.320. Персоналът трябва да бъде подходящо
облечен и да взема съответни предпазни мерки при
работа с културите.
25.321. Критичните операционни параметри
(например температура, рН, степен на разклаща-
не, прибавяне на газове, налягане) трябва да бъдат
мониторирани, за да се осигури съответствие с
утвърдения процес.
25.322. Оборудването за развъждане на клетки
трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след
употреба. Оборудването за ферментация трябва да
бъде почиствано и дезинфекцирано или стерили-
зирано.
25.323. Където е подходящо, с цел да се защи-
ти качеството на активното вещество, хранител-
ната среда трябва да бъде стерилизирана преди
употреба.
25.324. На място трябва да бъдат на разположе-
ние подходящи процедури, за да бъдат регистрира-
ни онечистванията и определени мерките, които
трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени
процедури за определяне на въздействието на за-