Държавен вестник, бр. 66, 2011 г., стр. 40

СТР.  40	
Д Ъ Р Ж А В Е Н  В Е С Т Н И К 	
БРОЙ  66
Профилът на примесите трябва да е по-добър 
или сравним с данни от предишни изпитвания 
и където е подходящо – с профила, определен 
по време на разработка на процеса или на 
партиди, използвани за основни клинични и 
токсикологични изследвания.
16.6. Периодичен преглед на валидираните 
системи.
16.6.1. Системите и процесите трябва пе­
риодично да бъдат оценявани, за да се гаран­
тира, че те функционират по правилен начин. 
Когато не са направени значителни промени в 
системата или процеса и прегледът на качест­
вото потвърждава, че системата или процесът 
произвежда постоянно материал, отговарящ на 
спецификациите, не е необходимо ревалидиране.
16.7. Валидиране на почистването.
16.7.1. Процедурите по почистване трябва 
да бъдат валидирани. Като цяло валидирането 
на почистването трябва да бъде насочено към 
етапите на производство, при които замърся­
ването или пренасянето на материалите носят 
най-голям риск за качеството на активните 
субстанции. Например при началните произ­
водствени процеси може да не е необходимо 
валидирането на процедурите за почистване на 
оборудването, ако остатъците се отстраняват 
при последващите етапи на пречистване.
16.7.2. Валидирането на процедурите за 
почистване трябва да отразява действителната 
схема на използване на оборудването. Ако с едно 
и също оборудване се произвеждат различни 
активни субстанции или междинни продукти 
и то се почиства чрез един и същ процес, за 
валидиране на почистването може да бъде 
избран представителен междинен продукт или 
активна субстанция. Този избор трябва да се 
основава на разтворимостта и трудността на 
почистване, както и на изчисление на граници­
те за остатъци, основани на сила на действие, 
токсичност и стабилност.
16.7.3. Протоколът от валидиране на почист­
ването трябва да описва оборудването, което 
ще се почиства, процедурите, материалите, 
приемливите нива на почистване, параметрите, 
които трябва да се наблюдават и контролират, 
както и методите за анализ. В протокола тряб­
ва да е вписан и видът на пробите, които ще 
се вземат, начинът на вземане и етикетиране.
16.7.4. Вземането на проби трябва да включ­
ва натриване, изплакване или други методи 
(напр. директно извличане), за да се открият 
разтворимите и неразтворимите остатъци. 
Използваните методи за вземане на проби 
трябва да позволяват количествено измерване 
на нивата на остатъците по повърхността на 
оборудването след почистването му. Вземането 
на проби чрез натривка може да е неподходящо, 
когато контактните повърхности на продукта не 
са леснодостъпни поради дизайна на оборудва­
нето и/или технологични ограничения (напр. 
вътрешни повърхности на маркучи, трансферни 
тръби, резервоари на реактори с малки отвори 
или за работа с токсични материали и малки 
сложни уреди, като микрогранулатори и ми­
крофлуидизатори).
16.7.5. Трябва да се използват валидирани 
методи за анализ, които са достатъчно чувстви­
телни, за да откриват остатъци или замърсители. 
Границите на откриване за всеки аналитичен 
метод трябва да са достатъчно чувствителни, 
за да се открие установеното приемливо ниво 
на остатъка или замърсителя. Трябва да се ус­
танови постижимото ниво на възстановяване 
на метода. Границите за остатъците трябва да 
са практически приложими, постижими, удос­
товерими и базирани на най-вредния остатък. 
Границите се определят на базата на най-малко 
познатото фармакологично, токсикологично 
или физиологично действие на активната суб­
станция или на нейния най-вреден компонент.
16.7.6. Проучванията на почистването и 
дезинфекцията на оборудването трябва да се 
отнасят до микробиологичното и ендотоксин­
ното замърсяване за процесите, при които е 
необходимо да се намали общото микробно 
число или ендотоксините в активната суб­
станция, или други процеси, за които подобно 
замърсяване може да е от значение (напр. 
нестерилни активни субстанции, използвани за 
производството на стерилни продукти).
16.7.7. След валидирането процедурите за 
почистване трябва да бъдат наблюдавани на 
определени интервали, за да се гарантира тяхната 
ефективност, когато се използват при рутинно 
производство. Когато е възможно, чистотата 
на оборудването може да бъде контролирана 
чрез аналитично изпитване и визуален преглед. 
Визуалният преглед позволява да се открият 
големи замърсявания, концентрирани на малки 
площи, които биха останали незабелязани при 
вземане на проби и/или при анализ.
16.8. Валидиране на методите за анализ.
16.8.1. Методите за анализ трябва да бъдат 
валидирани, освен ако методът е включен в 
съответната фармакопея или друг признат рефе­
рентен стандарт. Въпреки това приложимостта 
на всички методи за анализ трябва да бъде по­
твърдена при реални условия и документирана.
16.8.2. Методите трябва да бъдат валидирани, 
за да са в съответствие с указанията на ICH за 
валидиране на аналитични методи. Степента 
на валидирането трябва да отразява целта на 
анализа и етапа на производствения процес на 
активната субстанция.
16.8.3. Преди да се започне валидирането на 
методите за анализ, трябва да бъде извършено 
квалифициране на съответното аналитично 
оборудване.
16.8.4. Трябва да се водят документи с данни 
за всяка промяна на валидиран аналитичен ме­
тод. Тези данни трябва да включват причината 
за извършване на промяната и съответните 
данни, които удостоверяват, че измененият