# ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ
ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ เป็นสารเคมีหรือสารประกอบที่ผลิตโดยสิ่งมีชีวิต หรือนัยหนึ่งพบในธรรมชาติ ความหมายอย่างกว้างของคำว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติรวมถึงสารใด ๆ ที่สร้างโดยชีวิต ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเตรียมได้จากการสังเคราะห์เคมี (ทั้งกึ่งสังเคราะห์และสังเคราะห์ทั้งหมด) และมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาสาขาวิชาเคมีอินทรีย์ นอกจากนี้คำว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติยังใช้อย่างกว้างขวางในเชิงพาณิชย์เพื่อระบุถึงเครื่องสำอาง อาหาร และอาหารเสริมที่ผลิตจากแหล่งธรรมชาติ ปราศจากส่วนผสมเทียม

ความหมายของคำว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติแตกต่างไปตามสาขาวิชา ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในทางเคมีอินทรีย์มักหมายถึงสารประกอบอินทรีย์ที่แยกจากแหล่งธรรมชาติผ่านวิถีเมแทบอไลต์ปฐมภูมิและเมแทบอไลต์ทุติยภูมิ ขณะที่ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในทางเภสัชเคมีจะจำกัดเฉพาะเมแทบอไลต์ทุติยภูมิ แม้เมแทบอไลต์ทุติยภูมิไม่จำเป็นต่อการดำรงชีวิต แต่มีส่วนทำให้สิ่งมีชีวิตได้เปรียบในเชิงวิวัฒนาการ โดยวิวัฒนาการจะคัดเลือกและปรับสารเมแทบอไลต์ทุติยภูมิเพื่อใช้ในการล่า ปกป้องตนเอง และแข่งขันกับสิ่งมีชีวิตอื่น

การวิจัยผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเพื่อค้นหาสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพนำมาซึ่งสารตั้งต้นในการค้นพบยาชนิดใหม่ แม้ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติกระตุ้นให้เกิดการพัฒนายาจากแหล่งธรรมชาติโดยบริษัทยาจำนวนมาก แต่ความนิยมนี้ลดลงในคริสต์ศตวรรษที่ 21 เนื่องจากจำนวนและการเข้าถึงทรัพยากรที่ไม่แน่นอน ปัญหาด้านทรัพย์สินทางปัญญา ความกังวลด้านค่าใช้จ่ายและกำไร ความผันแปรของทรัพยากรตามฤดูกาลและสิ่งแวดล้อม และการสูญเสียทรัพยากรเนื่องจากอัตราการสูญพันธุ์ที่เพิ่มสูงขึ้น

 การทำงาน 
ในปี ค.ศ. 1891 อัลเบร็ชท์ ค็อสเซิล นักชีวเคมีชาวเยอรมันเสนอว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติแบ่งได้เป็นสองกลุ่มใหญ่ได้แก่ เมแทบอไลต์ปฐมภูมิและเมแทบอไลต์ทุติยภูมิ

 เมแทบอไลต์ปฐมภูมิ 
ค็อสเซิลบรรยายว่าเมแทบอไลต์ปฐมภูมิเป็นส่วนประกอบของวิถีเมแทบอลิซึมพื้นฐานที่จำเป็นต่อการทำงานของเซลล์ เช่น การดูดซึมสารอาหาร การสร้างพลังงาน และการเจริญเติบโต เมแทบอไลต์ปฐมภูมินั้น ได้แก่ คาร์โบไฮเดรต ลิพิด กรดอะมิโน และกรดนิวคลีอิก

โครงสร้างพื้นฐานของเซลล์หลายชนิดประกอบด้วยเมแทบอไลต์ปฐมภูมิ เช่น เยื่อหุ้มเซลล์ (ฟอสโฟลิพิด) ผนังเซลล์ (เปปทิโดไกลแคนและไคทิน) ไซโทสเกเลตัน (โปรตีน) ดีเอ็นเอและอาร์เอ็นเอที่เก็บและส่งผ่านข้อมูลพันธุกรรมนั้นเป็นกรดนิวคลีอิก ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ปฐมภูมิเช่นกัน

เมแทบอไลต์ปฐมภูมิที่เกี่ยวข้องกับการสร้างพลังงานได้แก่ การหายใจและเอนไซม์ในการสังเคราะห์แสง เอนไซม์เป็นโปรตีนซึ่งมาจากกรดอะมิโน

โมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่ง ซึ่งเป็นโมเลกุลให้สัญญาณที่ควบคุมเมทาบอลิซึมและการเปลี่ยนสภาพของเซลล์ ประกอบด้วยฮอร์โมนและสารกระตุ้นการเจริญซึ่งมีที่มาจากเปปไทด์ ไบโอเจนิกเอมีน สเตอรอยด์ฮอร์โมน ออกซินและจิบเบอเรลลิน เมื่อตัวรับในเซลล์จับกับโมเลกุลส่งสัญญาณนี้จะหลั่งโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองเพื่อถ่ายทอดข้อมูลจากนอกเซลล์เข้าสู่ภายในเซลล์ โดยโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองนี้ประกอบด้วยไซคลิกนิวคลีโอไทด์และไดกลีเซอไรด์

 เมแทบอไลต์ทุติยภูมิ 
เมแทบอไลต์ทุติยภูมิต่างจากเมแทบอไลต์ปฐมภูมิคือไม่จำเป็นต่อการดำรงชีวิต หน้าที่หลักของเมแทบอไลต์ทุติยภูมินั้นยังไม่แน่ชัด ทฤษฎีหนึ่งเสนอว่าสิ่งมีชีวิตผลิตเมแทบอไลต์ทุติยภูมิเพื่อเพิ่มความได้เปรียบในการแข่งขันกับสิ่งมีชีวิตอื่น  เมแทบอไลต์ทุติยภูมิมีขอบเขตการทำงานที่กว้างขวาง เช่น ฟีโรโมนเป็นโมเลกุลให้สัญญาณที่กระตุ้นการตอบสนองทางสังคมในสปีชีส์เดียวกัน หรือสารอัลลีโลพาธี พิษสัตว์และชีวพิษที่สิ่งมีชีวิตใช้ในการต่อสู้กับเหยื่อ ผู้ล่าและสิ่งมีชีวิตอื่น

 แหล่งที่มา 
ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติอาจสกัดได้จากเซลล์ เนื้อเยื่อและสารคัดหลั่งของจุลินทรีย์ พืชและสัตว์ สารที่สกัดนี้มีโครงสร้างที่หลากหลายและแตกต่างไปตามสิ่งแวดล้อม นักวิจัยจึงต้องเก็บตัวอย่างจากทั่วโลกเพื่อนำมาวิเคราะห์หาสารที่อาจใช้พัฒนาเป็นยาได้ ซึ่งกระบวนการนี้เรียกว่า bioprospecting

แม้วัตถุดิบธรรมชาติจะเป็นแหล่งที่ดีสำหรับการค้นหาสารประกอบใหม่ แต่กระบวนการสกัดแยกนั้นใช้ต้นทุนสูง กินระยะเวลานานและอาจไม่ได้ประสิทธิภาพ ดังนั้นในการผลิตเชิงอุตสาหกรรมจึงใช้การสังเคราะห์ อย่างไรก็ตามเนื่องจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมักเป็นสารเมแทบอไลต์ทุติยภูมิที่มีโครงสร้างเคมีที่ซับซ้อน ทำให้ไม่สามารถอาศัยการสังเคราะห์เพียงอย่างเดียว ในกรณีนี้จึงมีการออกแบบสาร analog ที่มีโครงสร้างคล้ายสารเป้าหมาย และมีความแรงและความปลอดภัยเทียบเท่า

 โพรแคริโอต 
 แบคทีเรีย 
การค้นพบและความสำเร็จทางคลินิกของเพนิซิลลินทำให้เกิดการค้นหาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากจุลินทรีย์อย่างกว้างขวาง การค้นพบสเตรปโตมัยซินจากแบคทีเรียชนิด Streptomyces griseus ทำให้เกิดการตระหนักว่าแบคทีเรียเป็นอีกแหล่งผลิตภัณฑ์ธรรมชาติหนึ่งที่เป็นประโยชน์ทางเภสัชวิทยา ตัวอย่างยาที่ได้จากแบคทีเรีย ได้แก่ แอมโฟเทอริซินบี คลอแรมเฟนิคอล เตตราไซคลีน โพลีมัยซินและไรฟามัยซิน

ถึงแม้ยาที่ได้จากแบคทีเรียส่วนใหญ่เป็นยาต้านการติดเชื้อ แต่บางชนิดใช้ในการแพทย์สาขาอื่น ๆ เช่น ชีวพิษโบทูลินัม สารพิษต่อระบบประสาทที่ก่อให้เกิดโรคโบทูลิซึมถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็ง หรือบลีโอมัยซินที่ได้จากแบคทีเรียชนิด Streptomyces verticillus ใช้ในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฮอด์จกิน มะเร็งรังไข่และมะเร็งปากมดลูก

 อาร์เคีย 
เนื่องจากอาร์เคียหลายชนิดอาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมสุดโต่ง เช่น เขตขั้วโลก บ่อน้ำร้อน บ่อน้ำกรด บ่อน้ำด่าง ทะเลสาบน้ำเค็มและใต้มหาสมุทรลึก อาร์เคียจึงมีเอนไซม์ที่ทำงานในสภาวะไม่ปกติ เอนไซม์เหล่านี้มีศักยภาพในการนำมาใช้ในอุตสาหกรรมอาหาร อุตสาหกรรมเคมี และเภสัชอุตสาหกรรม ตัวอย่างเอนไซม์ที่นำมาใช้ประโยชน์ ได้แก่ อะไมเลส พูลลูลาเนส ไซโคลมอลโทเด็กซ์ทริน กลูคาโนทรานส์เฟอเรส เซลลูเลสและไซลาเนส อาร์เคียยังเป็นแหล่งสารประกอบใหม่ เช่น ไอโซพรีนิล กลีเซอรอล อีเทอร์ 1 และ 2 จาก Thermococcus S557 และ Methanocaldococcus jannaschii ตามลำดับ

 ยูแคริโอต 
 เห็ดรา 
สารต้านติดเชื้อหลายชนิดได้มาจากเห็ดรา เช่น เพนนิซิลิน เซฟาโลสปอริน และกริซีโอฟูลวิน สารเมแทบอไลต์จากเห็ดราอื่น ๆ ที่เป็นประโยชน์รวมไปถึงโลวาสแตติน ยารักษาภาวะไขมันในเลือดสูง, ไซโคลสปอริน ยากดภูมิคุ้มกันหลังผ่าตัดปลูกถ่ายอวัยวะ, เออร์โกเมทรีน ยาบีบหลอดเลือดที่ใช้ป้องกันเลือดออกหลังคลอดบุตร และแอสเพอร์ลิซิน สารที่อาจพัฒนาเป็นยารักษาความวิตกกังวล เนื่องจากมีฤทธิ์ต้านโคลีซีสโตไคนิน สารสื่อประสาทที่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับโรคแพนิกBock MG, DiPardo RM, Rittle KE, Evans BE, Freidinger RM, Veber DF, Chang RS, Chen TB, Keegan ME, Lotti VJ. Cholecystokinin antagonists. Synthesis of asperlicin analogues with improved potency and water solubility. Journal of Medicinal Chemistry. 1986 Oct;29(10):1941-5. 

 พืช 
พืชเป็นแหล่งสำคัญของสารพฤกษเคมี ซึ่งเป็นสารที่มีโครงสร้างซับซ้อนและหลากหลาย โครงสร้างที่หลากหลายนี้เป็นผลจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่สิ่งมีชีวิตพัฒนาสารเพื่อปกป้องตนเองจากสัตว์กินพืช สารพฤกษเคมีหลักได้แก่ ฟีนอล โพลีฟีนอล แทนนิน เทอร์พีนและแอลคาลอยด์ แม้จะมีการศึกษาสารเหล่านี้ไม่มาก แต่ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากพืชหลายชนิดเป็นประโยชน์ทางการแพทย์ เช่น แพคลิแทกเซลและโอมาซีแทกซีน เมเพซักซิเนต (ยาต้านมะเร็ง) อาร์ทีมิซินิน (ยาต้านมาลาเรีย) และกาแลนทามีน (ยายับยั้งเอนไซม์อะซิทิลโคลีนเอสเทอเรส เพื่อรักษาโรคอัลไซเมอร์) สารจากพืชอื่น ๆ ที่ใช้ในการแพทย์และเพื่อผ่อนคลายรวมถึงมอร์ฟีน โคเคน ควินิน มัสคารีนและนิโคติน

 สัตว์ 
สัตว์เป็นแหล่งธรรมชาติของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติอีกแหล่ง โดยเฉพาะสัตว์มีพิษ เช่น งู แมงมุม แมงป่อง หนอนผีเสื้อ ผึ้ง ต่อ ตะขาบ มด คางคกและกบ เนื่องจากพิษสัตว์เหล่านี้ประกอบด้วยเปปไทด์ เอนไซม์ นิวคลีโอไทด์ ลิพิดและไบโอเจนิกเอมีนที่ส่งผลเฉพาะต่อมหโมเลกุลในร่างกาย (เช่น อัลฟา-บังกาโรทอกซินที่พบในงูเห่าที่ขัดขวางการส่งผ่านแอซิติลโคลีนในกล้ามเนื้อโครงร่าง ส่งผลให้เป็นอัมพาต) ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากสัตว์คล้ายกับในพืชคือเกิดจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ซึ่งสิ่งมีชีวิตสร้างขึ้นเพื่อใช้ล่าและปกป้องตนเอง พิษสัตว์เป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษาหน่วยรับความรู้สึก ช่องไอออนและเอนไซม์ เนื่องจากมันส่งผลต่อเป้าหมายเฉพาะ ในบางกรณีพิษเหล่านี้นำไปพัฒนาเป็นยา เช่น ซิลาซาพริลและแคปโตพริล เป็นยาลดความดันที่สกัดจากพิษงูชนิด Bothrops jararaca และไทโรไฟแบน ยาต้านเกล็ดเลือดที่สกัดจากงูชนิด Echis carinatus

นอกเหนือจากสัตว์บกและสัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ มีการศึกษาสัตว์น้ำเช่น ปะการัง ฟองน้ำ ยูโรคอร์ดาตา หอยทากทะเลและไบรโอซัวเพื่อนำมาพัฒนาเป็นยาระงับปวด ยาต้านไวรัสและยาต้านมะเร็ง ตัวอย่างผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากสัตว์น้ำที่นำมาทำเป็นยา ได้แก่ โคโนทอกซินจากหอยเต้าปูนที่ใช้บรรเทาอาการปวด และทราเบคทีดินจากยูโรคอร์ดาตาชนิด Ecteinascidia turbinata ที่ใช้รักษามะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนแบบแพร่กระจาย