# กรดเมทิลมาโลนิก
กรดเมทิลมาโลนิก (Methylmalonic acid: MMA) คือสารประกอบเคมีที่จัดอยู่ในกลุ่มกรดไดคาร์บอกซิลิก ซึ่งประกอบไปด้วยโครงสร้างพื้นฐานของกรดมาโลนิก (Malonic acid) และหมู่เมทิล โดยเราเรียกเกลือของกรดเมทิลมาโลนิกว่า เมทิลมาโลเนต

 กระบวนการเมตาบอลิซึม 
left|thumb|เส้นทางเมตาบอลิซึมของโพรพิโอเนต โดยมีกรดเมทิลมาโลนิกเป็นผลิตภัณฑ์พลอยได้
กรดเมทิลมาโลนิกเป็นผลิตภัณฑ์พลอยได้จากกระบวนการเมตาบอลิซึมของโพรพิโอเนต โดยมีส่วนประกอบตั้งต้นพร้อมกับสัดส่วนโดยประมาณในกระบวนการเมตาบอลิซึมของสารดังกล่าวดังต่อไปนี้

 กรดอะมิโนจำเป็น: เมทิโอนีน วาลีน ทรีโอนีน และไอโซลิวซีน (~50%)
 กรดไขมันสายคี่ (~30%)
 กรดโพรพิโอนิกจากกระบวนการหมักด้วยแบคทีเรีย (~20%)
 โซ่ข้างของคอเลสเตอรอล
 ไทมีน

สารอนุพันธ์ของโพรพิโอเนตอย่างโพรพิโอนิล-โคเอนไซม์เอ (Propionyl-CoA) จะถูกเปลี่ยนเป็น ดี-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ (D-Methylmalonyl-CoA) โดยเอนไซม์โพรพิโอนิล-โคเอนไซม์เอ คาร์บอกซิเลส (Propionyl-CoA carboxylase) และจากนั้นจะถูกเปลี่ยนเป็นแอล-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอโดยเอนไซม์เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ อิพิเมเรส (Methylmalonyl-CoA epimerase)

การเข้าสู่วัฏจักรกรดซิตริก (Citric acid cycle) เกิดขึ้นผ่านการเปลี่ยนแอล-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ (L-Methylmalonyl-CoA) ให้เป็นซัคซินิล-โคเอนไซม์เอ (Succinyl-CoA) โดยเอนไซม์แอล-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ มิวเทส (L-Methylmalonyl-CoA mutase) ซึ่งในขั้นตอนนี้วิตามินบี 12 ในรูปของอะดีโนซิลโคบาลามิน (Adenosylcobalamin) ทำหน้าที่เป็นโคเอนไซม์ เส้นทางการสลายตัวจากโพรพิโอนิล-โคเอนไซม์เอไปสู่ซัคซินิล-โคเอนไซม์เอนี้ ถือเป็นหนึ่งในเส้นทางแอนาเพลโรติก (Anaplerotic pathway) ที่สำคัญที่สุดของวัฏจักรกรดซิตริก

กรดเมทิลมาโลนิกถูกสร้างขึ้นในรูปของผลิตภัณฑ์พลอยได้ในเส้นทางเมแทบอลิซึมนี้ เมื่อดี-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอถูกสลายเป็นกรดเมทิลมาโลนิกและโคเอนไซม์เอโดยเอนไซม์ดี-เมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ ไฮโดรเลส (D-Methylmalonyl-CoA hydrolase) ในทางกลับกัน เอนไซม์แอกซิล-โคเอนไซม์เอ ซินทิเลส ประเภท 3 (Acyl-CoA synthetase family member 3: ACSF3) มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนกรดเมทิลมาโลนิกและโคเอนไซม์เอกลับเป็นเมทิลมาโลนิล-โคเอนไซม์เอ (Methylmalonyl-CoA)

เอนไซม์เอสเทอเรสภายในเซลล์ (Intracellular esterases) มีความสามารถในการกำจัดหมู่เมทิล (-CH3) ออกจากกรดเมทิลมาโลนิกซึ่งจะทำให้เกิดเป็นกรดมาโลนิก

 ความสำคัญทางคลินิก 

 การขาดวิตามินบี 12 

ระดับกรดเมทิลมาโลนิกที่เพิ่มขึ้นอาจบ่งชี้ถึงภาวะขาดวิตามินบี 12 โดยการทดสอบนี้มีความไวสูง (ผู้ที่มีภาวะขาดวิตามินบี12 เกือบทั้งหมดมักมีระดับกรดเมทิลมาโลนิกสูงขึ้น) แต่มีความจำเพาะต่ำ (ผู้ที่ไม่ได้ขาดวิตามินบี 12 ก็อาจมีระดับกรดเมทิลมาโลนิกสูงได้เช่นกัน)

ในกรณีของผู้ป่วยที่ขาดวิตามินบี 12 ระดับกรดเมทิลมาโลนิกเพิ่มขึ้นใน 90–98% ของผู้ป่วย อย่างไรก็ตาม ความจำเพาะของการทดสอบนี้ลดลงในผู้สูงอายุ โดยพบว่าประมาณ 20–25% ของผู้ที่มีอายุมากกว่า 70 ปีมีระดับกรดเมทิลมาโลนิกสูงขึ้น แต่ในจำนวนนี้ 25–33% ไม่ได้มีภาวะขาดวิตามินบี 12 ร่วม ด้วยเหตุนี้ การทดสอบระดับกรดเมทิลมาโลนิกจึงไม่เป็นที่แนะนำในกลุ่มผู้สูงอายุ

 โรคทางเมตาบอลิซึม 
ปริมาณกรดเมทิลมาโลนิกที่มากเกินไปเกี่ยวข้องกับภาวะกรดเมทิลมาโลนิกในเลือด (Methylmalonic acidemias)

การพบว่าระดับกรดเมทิลมาโลนิกในร่างกายสูงขึ้นร่วมกับระดับกรดมาโลนิกที่เพิ่มขึ้นอาจเป็นสัญญาณของโรคเมตาบอลิซึมที่เรียกว่าภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในปัสสาวะ (Combined malonic and methylmalonic aciduria: CMAMMA) การคำนวณอัตราส่วนระหว่างกรดมาโลนิกต่อกรดเมทิลมาโลนิกในพลาสมาเลือดสามารถช่วยแยกความแตกต่างระหว่าง CMAMMA กับภาวะกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดแบบคลาสสิกได้

 โรคมะเร็ง 
นอกจากนี้ การสะสมของกรดเมทิลมาโลนิกในกระแสเลือดตามอายุที่มากขึ้นยังได้รับการเชื่อมโยงกับการพัฒนาของเนื้อร้ายในปี 2563 อีกด้วย

 การเจริญเติบโตที่มากเกินไปของแบคทีเรียในลำไส้เล็ก 
การเจริญเติบโตที่มากเกินไปของแบคทีเรียในลำไส้เล็กสามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของระดับกรดเมทิลมาโลนิกได้ เนื่องจากแบคทีเรียมีการแข่งขันในกระบวนการดูดซึมวิตามินบี 12 ปรากฏการณ์นี้เกิดขึ้นทั้งในกรณีของวิตามินบี 12 ที่ได้รับจากอาหารและการรับประทานผลิตภันฑ์เสริมอาหาร แต่สามารถหลีกเลี่ยงได้โดยการฉีดวิตามินบี 12 นอกจากนี้ยังมีสมมติฐานจากกรณีศึกษาของผู้ป่วยที่มีภาวะลำไส้สั้น (Short bowel syndrome) ว่าการเจริญเติบโตของแบคทีเรียในลำไส้เล็กมากเกินไปทำให้มีการผลิตกรดโพรพิโอนิก (Propionic acid) เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของกรดเมทิลมาโลนิก

โดยมีหลักฐานที่แสดงว่าระดับกรดเมทิลมาโลนิกในผู้ป่วยกลุ่มนี้กลับสู่ระดับปกติได้เมื่อได้รับยาปฏิชีวนะเมโทรนิดาโซล (Metronidazole)

 การวัดระดับ 
เราสามารถวัดความเข้มข้นของกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดด้วยเทคนิคการวิเคราะห์แก๊สหรือของเหลวด้วยโครมาโทกราฟ (Gas chromatographic mass spectrometry: GC-MS / Liquid chromatography–mass spectrometry: LC-MS) โดยค่ามาตรฐานสำหรับกรดเมทิลมาโลนิกในคนที่มีสุขภาพดีอยู่ที่ระหว่าง 73 ถึง 271 นาโนโมลต่อลิตร (nmol/L)Isber S (2007). The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria (PDF) (doctoralThesis). doi:10.22028/D291-20838.