# บริโมนิดีน/ทิโมลอล
บริโมนิดีน/ทิโมลอล  จำหน่ายภายใต้ชื่อชื่อผลิตภัณฑ์ คอมบิแกน  ยาหยอดตาชนิดผสม ขนาดคงที่ ใช้เพื่อลดความดันในลูกตาของผู้ป่วยโรคต้อหิน  โดยมีส่วนผสมของ (α2 อะดรีเนอร์จิก อะโกนิสต์) และ ทิโมลอล (β ตัวบล็อก adrenergic) 

ซึ่งในปี พ.ศ. 2563 ยาหยอดตา บริโมนิดีน/ทิโมลอล เป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายมากที่สุดอันดับที่ 256 ในสหรัฐอเมริกา โดยมีการสั่งจ่ายมากกว่า 1 ล้านครั้ง

บริโมนิดีน/ทิโมลอลใช้เพื่อลดความดันในลูกตา (IOP) สำหรับผู้ป่วยโรคต้อหิน หรือ ความดันลูกตาสูง 

 ผลข้างเคียง 
ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดและส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยที่ใช้ยาบริโมนิดีน/ทิโมลอลประมาณ 5-15% จากผู้ทดลองใช้ยาทั้งหมด ได้แก่ อาการเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้, รูขุมขนบริเวณดวงตาแดง, ภาวะเลือดคั่งของเยื่อบุตา และ อาการคันบริเวณเปลือกตาอาการแสบร้อนบริเวณดวงตา และอาการแสบตา  

ผลข้างเคียงที่พบได้ค่อนข้างน้อยจำนวนประมาณ 1-5% ของผู้ทดลองทางคลินิกมีอาการดังนี้อ่อนแรง, เปลือกตาอักเสบ, กระจกตาถลอก, มีภาวะซึมเศร้า, เยื่อบุผิว, มีขี้ตา, อาการตาแห้ง, ดวงตาระคายเคือง, ปวดลูกตา, เปลือกตาบวม, เกิดผื่นแดงที่บริเวณเปลือกตา, อาการคันที่เปลือกตา, รู้สึกเหมือนมีสิ่งแปลกปลอมอยู่ในบริเวณตา, ปวดหัว, ความดันโลหิตสูง, ปากแห้ง, อาการง่วงซึม, กระจกตาดำถลอก และรบกวนการมองเห็น 

 ข้อห้ามใช้ 
ข้อห้ามในการใช้ของยา บริโมนิดีน/ทิโมลอล 

 ผู้ป่วยที่มีประวัติโรคทางเดินหายใจที่เกิดปฏิกิริยารวมทั้งโรคหอบหืดในหลอดลม
 ผู้ป่วยที่มีประวัติของโรคหอบหืดในหลอดลม
 ผู้ป่วยที่มีโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังชนิดรุนแรง
 ผู้ป่วยที่มีอาการหัวใจเต้นช้ากว่าปกติ
 ผู้ป่วยที่ภาวะที่มีการปิดกั้น หรือ ช้าลง ของการนำไฟฟ้าในหัวใจ (secondary or third degree atrioventricular block)
 ผู้ป่วยที่มีประวัติหัวใจล้มเหลว และโรคหัวใจ
 ผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 2 ปี 
 ผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ส่วนประกอบของยาบริโมนิดีน/ทิโมลอล

 เภสัชวิทยา 
ยาหยอดตา บริโมนิดีน/ทิโมลอล ประกอบด้วย brimonidine ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับ alpha-2 adrenergic selective และ timolol ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับ beta-adrenergic ชนิด non-selective 

ระดับความดันในลูกตาขึ้นถือเป็นปัจจัยเสี่ยงเพียงอย่างเดียวที่สามารถบรรเทาได้ได้ของโรคต้อหิน ซึ่ง Brimonidine มีผลในการลดความดันในลูกตาโดยการลดการผลิตน้ำหล่อเลี้ยงลูกตาและเพิ่มการระบายออกของน้ำหล่อเลี้ยงผ่านทางเยื่อบุตาขาว ในขณะที่ timolol ก็มีหน้าที่ในการการลดการผลิตน้ำหล่อเลี้ยงลูกตาด้วยเช่นกัน ซึ่งการใช้ Brimonidine/timolol นั้นส่งผลให้การออกฤทธิ์ของยารวดเร็วขึ้น โดยผลของการใช้ยาลดความดันลูกตา จะเห็นผลดีที่ที่สุดใน 2 ชั่วโมงหลังจากการหยอดตา

 ประวัติ 

 การศึกษาพรีคลินิก 
ไม่พบผลการก่อมะเร็งใน บริโมนิดีน ทาร์เทรต ในหนูหรือหนูทดลอง ทิโมลอลมาเลเอต 300 มก. / กก. / วันในหนู (เทียบเท่ากับการได้รับสัมผัสของระบบประมาณ 42, 000 เท่าหลังจากได้รับปริมาณขนาดของยาหยอดตาสูงสุดที่แนะนำในมนุษย์ (MRHOD)) มีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของ  โรคเนื้องอกของต่อมหมวกไต ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการศึกษาสองปี; ในการศึกษาตลอดชีวิตในหนูที่ได้รับปริมาณยาหยอดตาขนาด 500 มก./กก./วัน (เทียบเท่ากับการสัมผัสทั้งระบบประมาณ 71,000 เท่า ของปริมาณยาสูงสุดที่แนะนำในมนุษย์) แต่ไม่ใช่ 5 หรือ 50 มก./กก./วัน (ประมาณ 700 หรือ 7,000 เท่าของการสัมผัสทั้งระบบหากเทียบเท่ากับปริมาณยาสูงสุดที่แนะนำในมนุษย์) ของ timolol maleate มีความสัมพันธ์กับเกิดขึ้นของเนื้องอกในปอดที่ไม่ร้ายแรงและร้ายแรง ติ่งเนื้อมดลูกที่ไม่ร้ายแรง และมะเร็งต่อมในเต้านม

ทั้ง brimonidine tartrate และ timolol maleate ไม่มีการกลายพันธุ์ ในหลอดทดลอง และ ในสัตว์ทดลอง การศึกษาการสืบพันธุ์และการเจริญพันธุ์ในหนูไม่พบผลข้างเคียงใดๆ ต่อการเจริญพันธุ์ของเพศชายหรือเพศหญิงที่ใช้ brimonidine tartrate หรือ timolol maleate  

 การทดลองทางคลินิก 
การทดลองทางคลินิกในระยะที่ 3 การทดลองนั้นมีการทดลองจากทั้งแบบสุ่มและแบบปกปิดข้อมูลทั้งสองด้าน โดยในการการทดลองทั้งสองครั้ง ได้ดำเนินการทดลองในสถานที่ทั้งหมด 53 แห่ง โดยอยู่ในในสหรัฐอเมริกา ในการเปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของบริโมนิดีนทาร์เทรต 0.2% / ทิโมลอลมาเลเอตแบบคงที่ 0.5% วันละสองครั้งกับบริโม นิดีนทาร์เทรต 0.2% วันละสามครั้งหรือ 0.5% ทิโมลอล มาลิเอต วันละสองครั้งในผู้ป่วยที่มี ภาวะความดันตาสูง หรือ ต้อหิน ที่มีอายุ 18 ปีขึ้นไป ในการทดลองช่วง 3 เดือนแรกนั้น ผลลัพธ์ที่รวบรวมจากผู้ป่วยทั้งหมดจำนวน 1,159 ราย แสดงให้เห็นว่า ความดันในลูกตา (IOP) เฉลี่ยลดลงอย่างมีนัยสำคัญจากการตรวจวัดผลจากการใช้บริโมนิดีน/ทิโมลอลร่วมกัน (4.9-7.6 มิลลิเมตรปรอท) มากกว่าการรักษาด้วยบริโมนิดีนเพียงอย่างเดียว (3.1-5.5 มิลลิเมตรปรอท) หรือการบำบัดด้วยทิโมลอลเพียงอย่างเดียว (4.3-6.2 มิลลิเมตรปรอท) สำหรับการนัดตรวจติดตามผลทั้งหมด  ผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพที่คล้ายกันนี้ได้รับการรายงานในระหว่างการติดตามผลทั้งหมด 12 เดือน: ค่าเฉลี่ย ความดันในลูกตา (IOP) ที่ลดลงจากการตรวจวัดพื้นฐานคือ 4.4-7.6 มม.ปรอท เมื่อใช้บริโมนิดีน/ทิโมลอลร่วมกัน เทียบกับ 2.7-5.5 มม.ปรอท เมื่อใช้บริโมนิดีน และ 3.9-6.2 มม.ปรอท เมื่อใช้ทิโมลอล การเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยการใช้  บริโมนิดีน/ทิโมลอล ร่วมกันนั้นต่ำกว่าการรักษาด้วยบริโมนิดีนเพียงอย่างเดียว แต่สูงกว่าการรักษาด้วยทิโมลอลเพียงอย่างเดียว 

การศึกษาแบบไปข้างหน้า สุ่ม และปกปิดทั้งสองด้านเป็นเวลา 12 สัปดาห์ในผู้ป่วย โรคต้อหิน และ ความดันในลูกตาสูง จำนวน 371 ราย โดยผู้ทดลองส่วนใหญ่ที่ไม่สามารถควบคุม ความดันในลูกตา (IOP) ได้ด้วยยาปรกติ หากเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการรักษาด้วยยาชนิดเดียว  โดย บริโมนิดีน ทาร์เทรต 0.2% และ ทิโมลอล 0.5% วันละสองครั้ง และ การใช้ บริโมนิดีน ทาร์เทรต 0.2% วันละสองครั้ง และ ทิโมลอล 0.5% คู่กัน วันละสองครั้ง ผลปรากฎว่า ค่าความดันในลูกตา (IOP) ในกลุ่มผู้ป่วยที่ใช้ยาผสมชนิดคงที่นั้นมีประสิทธิภาพไม่ต่างกันมากนัก และการเกิดของอาการที่ไม่พึงประสงค์ระหว่างแต่ละกลุ่มนั้นก็มีความคล้ายคลึงกัน