# สารเสริมภูมิคุ้มกัน
สารเสริมภูมิคุ้มกัน คือสารที่เพิ่มหรือปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อวัคซีน คำว่า "" มาจากคำภาษา ซึ่งหมายถึงการช่วยเหลือ ในวิทยาภูมิคุ้มกัน "สารเสริมกระตุ้นภูมิคุ้มกัน หมายถึงสารใด ๆ ที่ทำหน้าที่เร่ง ยืดอายุ หรือเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อแอนติเจน เมื่อใช้ร่วมกับแอนติเจนของวัคซีนจำเพาะ"

ในช่วงแรก ๆ ของการผลิตวัคซีน มีการสันนิษฐานว่าความผันแปรที่ต่างกันของประสิทธิภาพของวัคซีนชุดเดียวกัน มีนัยสำคัญว่าเกิดจากการปนเปื้อนของภาชนะที่ทำปฏิกิริยา อย่างไรก็ตาม ต่อมาก็พบว่าการทำความสะอาดอย่างละเอียดถี่ถ้วนยิ่งขึ้นจริง ๆ ดูเหมือนจะลดประสิทธิภาพของวัคซีนลง และสารปนเปื้อนบางชนิดก็ช่วยเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันได้จริง

มีสารเสริมฤทธิ์มากมายที่มีการใช้อย่างแพร่หลาย รวมทั้งเกลืออะลูมิเนียม น้ำมัน และไวโรโซม

thumb|วัคซีนป้องกันโรคติดเชื้อนิวโมคอคคัสสำหรับเด็ก ประกอบด้วยสารเสริมฤทธิ์อะลูมิเนียมฟอสเฟต
 ภาพรวม 
สารเสริมฤทธิ์ในภูมิคุ้มกันวิทยามักใช้เพื่อปรับเปลี่ยนหรือเพิ่มผลกระทบของวัคซีนโดยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันให้ตอบสนองต่อวัคซีนอย่างมีกำลังมากขึ้น และด้วยเหตุนี้จึงช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันให้กับโรคใดโรคหนึ่งโดยเฉพาะ สารเสริมฤทธิ์ทำงานโดยการเลียนแบบชุดเฉพาะของโมเลกุลลำดับสงวนที่เป็นส่วนอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการ ซึ่งเป็นรูปแบบโมเลกุลที่มีส่วนร่วมกับเชื้อโรค ซึ่งรวมถึง ไลโปโซม, ไลโปพอลิแซ็กคาไรด์, โมเลกุลรูปร่างคล้ายกรงที่จำเพาะกับแอนติเจน, ส่วนประกอบของผนังเซลล์แบคทีเรีย และกรดนิวคลีอิกที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์ด้วยอาร์เอ็นเอสายคู่ เช่น อาร์เอ็นเอสายคู่, ดีเอ็นเอสายเดี่ยว และ ดีเอ็นเอที่มีไดนิวคลีโอไทด์ CpG ที่ไม่มีการเติมหมู่เมทิล เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันได้พัฒนาขึ้นเพื่อรับรู้ส่วนของโมเลกุลแอนติเจนที่จำเพาะเหล่านี้ การมีอยู่ของสารเสริมฤทธิ์ร่วมกับวัคซีนสามารถเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อแอนติเจนได้อย่างมาก โดยการเพิ่มกิจกรรมของเซลล์เดนดริติก, ลิมโฟไซต์ และแมคโครฟาจ โดยเลียนแบบการติดเชื้อตามธรรมชาติ

 ประเภท 
 สารประกอบอนินทรีย์: โพแทสเซียมอะลัม (สารส้ม), อะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์, อะลูมิเนียมฟอสเฟต, แคลเซียมฟอสเฟตไฮดรอกไซด์
 น้ำมัน: น้ำมันพาราฟิน, โพรโพลิส (เฉพาะในการศึกษาพรีคลินิก), Adjuvant 65 (พื้นฐานจากน้ำมันถั่วลิสง Adjuvant 65 ได้รับการทดสอบในวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ในคริสต์ทศวรรษ 1970 แต่ไม่เคยถูกใช้ในเชิงพาณิชย์)
 ผลิตภัณฑ์จากแบคทีเรีย: ท็อกซอยด์จากเชื้อตายของแบคทีเรียในสายพันธุ์ Bordetella pertussis, Mycobacterium bovis 
 ซาโปนินจากต้นสบู่ชิลี Quillaja (ดูสารเสริมฤทธิ์ Quil A), ถั่วเหลือง, Polygala senega
 ไซโตไคน์: IL-1, IL-2, IL-12
 สารผสม: สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์, สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของฟรอยด์
 สารอินทรีย์อื่น ๆ: สควาลีน

 สารเสริมอนินทรีย์ 
 เกลืออลูมิเนียม 
มีสารเสริมฤทธิ์หลายชนิด ซึ่งบางชนิดเป็นสารอนินทรีย์ซึ่งมีศักยภาพเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันเชิงบวก อะลัมเป็นเกลืออะลูมิเนียมชนิดแรกที่ใช้เพื่อการนี้ แต่ถูกแทนที่เกือบทั้งหมดด้วยอะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์และอะลูมิเนียมฟอสเฟต สำหรับวัคซีนที่ใช้เชิงพาณิชย์ เกลืออะลูมิเนียมเป็นสารเสริมที่ใช้บ่อยที่สุดในวัคซีนสำหรับมนุษย์ กลไกของสารเสริมฤทธิ์ชนิดนี้ได้รับการอธิบายเมื่อปี ค.ศ. 1926

กลไกที่แม่นยำของเกลืออะลูมิเนียมยังคงไม่ชัดเจน แต่ข้อมูลเชิงลึกได้รับการบันทึกมากขึ้น ก่อนหน้านี้เคยคิดว่ากลไกการทำงานเป็นระบบการนำส่งโดยสร้างคลังเก็บที่ดักจับแอนติเจนที่บริเวณที่ฉีด แล้วให้การปลดปล่อยอย่างช้า ๆ ซึ่งสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้ต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการนำคลังเก็บเหล่านี้ออกโดยการผ่าตัดไม่มีผลกระทบต่อขนาดการตอบสนองของแอนติบอดี IgG1

อะลัมสามารถกระตุ้นเซลล์เดนดริติกและเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น ๆ เพื่อหลั่ง Interleukin 1 beta (IL‑1β) ซึ่งเป็นสัญญาณภูมิคุ้มกันที่เสริมการผลิตแอนติบอดี อะลัมยึดติดกับพลาสมาเมมเบรนของเซลล์และจัดเรียงไขมันบางชนิดใหม่ เมื่อกระตุ้นการทำงาน เซลล์เดนดริติกจะรับแอนติเจนและเร่งความเร็วไปยังต่อมน้ำเหลือง โดยจะเกาะติดกับเซลล์ T helper อย่างแน่นหนา และน่าจะทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน กลไกที่สองขึ้นอยู่กับอะลัมที่ฆ่าเซลล์ภูมิคุ้มกันบริเวณที่ฉีด แม้ว่านักวิจัยจะไม่แน่ใจว่าอะลัมฆ่าเซลล์เหล่านี้อย่างไร มีการสันนิษฐานว่าเซลล์ที่กำลังจะตายจะปล่อยดีเอ็นเอ ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเตือนภูมิคุ้มกัน ผลการศึกษาบางชิ้นพบว่า ดีเอ็นเอจากเซลล์ที่กำลังจะตายทำให้พวกมันเกาะติดกับเซลล์ T helper อย่างแน่นหนามากขึ้น ซึ่งท้ายที่สุดแล้วนำไปสู่การปลดปล่อยแอนติบอดีที่เพิ่มขึ้นโดยเซลล์ B ไม่ว่ากลไกจะเป็นอย่างไร อะลัมไม่ใช่สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์แบบเพราะไม่สามารถใช้ได้กับแอนติเจนทั้งหมด (เช่น มาลาเรียและวัณโรค)

 สารเสริมอินทรีย์ 
สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์ (Freund's complete adjuvant) คือสารละลายที่มีเชื้อตายของ Mycobacterium tuberculosis ในน้ำมันแร่ที่พัฒนาขึ้นในคริสต์ทศวรรษ 1930 ซึ่งไม่ปลอดภัยพอสำหรับมนุษย์ รุ่นที่ไม่มีแบคทีเรียซึ่งมีเฉพาะน้ำมันในน้ำเท่านั้นเรียกว่า สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของ Freund ช่วยให้วัคซีนปล่อยแอนติเจนได้นานขึ้น แม้จะมีผลข้างเคียง แต่ประโยชน์ที่เป็นไปได้ได้นำไปสู่การทดลองทางคลินิกจำนวนหนึ่ง

สควาลีนเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์และสัตว์ สควาลีนเป็นน้ำมันที่ประกอบด้วยอะตอมของคาร์บอนและไฮโดรเจน ซึ่งผลิตโดยพืชและมีอยู่ในอาหารหลายชนิด สควาลีนยังผลิตโดยตับของมนุษย์ในฐานะสารตั้งต้นของคอเลสเตอรอลและมีอยู่ในซีบัม (ไขมันเคลือบผิว) ของมนุษย์ MF59 เป็นอิมัลชันแบบน้ำมันในน้ำของสารเสริมฤทธิ์สควาลีนที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์บางชนิด มีการบริหารวัคซีนที่ใช้สควาลีนมากกว่า 22 ล้านโดสโดยไม่เกิดปัญหาความปลอดภัย AS03 เป็นอีกหนึ่งสารเสริมฤทธิ์ที่มีสควาลีน

สารสกัดจากพืช QS-21 เป็นไลโปโซมที่ประกอบด้วยซาโปนินจากพืชชนิด Quillaja saponaria หรือต้นสบู่ชิลี เป็นส่วนหนึ่งของวัคซีนงูสวัดชนิดเชื้อตาย (Shingrix) ที่ได้รับอนุมัติในปี ค.ศ. 2017

Monophosphoryl lipid A (MPL) เป็นไลโปพอลิแซ็กคาไรด์ลบล้างพิษของ Salmonella minnesota ที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ TLR4 เพื่อเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน โดยเป็นส่วนหนึ่งของวัคซีน Shingrix เช่นกัน

 การตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ 
ความเชื่อมโยงระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ เพื่อช่วยยืนยันกลไกการเสริมฤทธิ์ในการเสริมสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ต่อแอนติเจนจำเพาะของวัคซีน ควรพิจารณาประเด็นต่อไปนี้:
 เซลล์ตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ เช่น เซลล์เดนดริติกจะกลืนจุลชีพก่อโรคผ่านกระบวนการที่เรียกว่าฟาโกไซโทซิส
 จากนั้นเซลล์เดนดริติกจะย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองซึ่งเซลล์ที (เซลล์ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้) รอสัญญาณเพื่อกระตุ้นการทำงาน
 ในต่อมน้ำหลือง เซลล์เดนดริติก จะตัดแบ่งเชื้อโรคที่ถูกกลืนเข้าไป แล้วแสดงเป็นแอนติเจนบนผิวของเซลล์ โดยการต่อพวกมันเข้ากับตัวรับพิเศษที่เรียกว่า MHC (Major Histocompatibility Complex)
 เซลล์ทีสามารถรับรู้การตัดและการดำเนินการแปลงของเซลล์เหล่านี้ ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการทำงาน
 เซลล์ทีชนิด γδ มีลักษณะที่จำเพาะทั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวได้
 แมคโครฟาจยังสามารถกระตุ้นเซลล์ทีในลักษณะเดียวกันได้ (แต่ไม่สามารถทำได้ตามธรรมชาติ)
กระบวนการนี้ดำเนินการโดยทั้งเซลล์เดนดริติกและแมคโครฟาจเรียกว่าการแสดงแอนติเจน และแสดงถึงความเชื่อมโยงทางกายภาพระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการตอบสนองแบบปรับตัวได้

เมื่อกระตุ้นการทำงาน เซลล์แมสต์จะปล่อย เฮปาริน และฮิสตามีน เพื่อเพิ่มการแลกเปลี่ยนและปิดล้อมบริเวณที่ติดเชื้อ เพื่อให้เซลล์ภูมิคุ้มกันของทั้งสองระบบสามารถล้างพื้นที่ของเชื้อโรคได้ นอกจากนี้ แมสต์เซลล์ยังปล่อยคีโมไคน์ซึ่งส่งผลให้มีตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางเคมีเชิงบวกของเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวได้ไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ

เนื่องจากกลไกและการเชื่อมโยงที่หลากหลายระหว่างการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่เพิ่มสารเสริมฤทธิ์จะส่งผลให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ดีขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารเสริมฤทธิ์อาจแสดงการกระตุ้นภูมิคุ้มกันตามกลไกการทำงานของภูมิคุ้มกัน 5 อย่าง
 ประการแรก สารเสริมอาจช่วยในการเคลื่อนย้ายแอนติเจนไปยังต่อมน้ำเหลืองซึ่งเซลล์ทีสามารถรับรู้ได้ ในที่สุดจะนำไปสู่กิจกรรมของเซลล์ทีที่มากขึ้น ส่งผลให้เกิดการกวาดล้างเชื้อโรคทั่วร่างกาย
 ประการที่สอง สารเสริมฤทธิ์อาจจัดให้มีการป้องกันทางกายภาพแก่แอนติเจนซึ่งทำให้การนำส่งแอนติเจนใช้เวลายาวนาน ซึ่งหมายความว่าสิ่งมีชีวิตจะได้รับแอนติเจนเป็นระยะเวลานานขึ้น ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันแข็งแรงขึ้นเนื่องจากใช้เวลาเพิ่มเติมโดยควบคุมการผลิตเซลล์ B และ T ที่จำเป็นสำหรับหน่วยความจำภูมิคุ้มกันมากขึ้นในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้
 ประการที่สาม สารเสริมฤทธิ์อาจช่วยเพิ่มความสามารถในการทำให้เกิดปฏิกิริยาเฉพาะที่บริเวณที่ฉีด (ระหว่างการฉีดวัคซีน) กระตุ้นการปลดปล่อยสัญญาณอันตรายมากขึ้นโดยการปล่อยเซลล์คีโมไคน์ เช่น เซลล์ทีเฮลเปอร์ และเซลล์แมสต์
 ประการที่สี่ พวกมันอาจกระตุ้นการหลั่งของไซโตไคน์ต้านการอักเสบ ซึ่งไม่เพียงแต่คัดเลือกเซลล์ B และ T ที่บริเวณที่ติดเชื้อ แต่ยังเพิ่มเหตุการณ์การถอดรหัสที่นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยรวม
 ประการสุดท้าย เชื่อว่าสารเสริมฤทธิ์จะเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อแอนติเจนโดยทำปฏิกิริยากับตัวรับรู้จำรูปแบบ (Pattern recognition receptors, PRR) บนหรือภายในเซลล์นำเสนอแอนติเจน

 ตัวรับแบบ Toll-like 
ความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการจดจำโมเลกุลของเชื้อโรคที่ใช้ร่วมกันโดยทั่วไป ส่วนหนึ่งเกิดจากการมีตัวรับภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าตัวรับ Toll-like (TLRs) ที่แสดงออกมาบนเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดขาว รวมทั้งเซลล์เดนดริติก, แมคโครฟาจ, เซลล์ natural killer, เซลล์ของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ (T และ B lymphocytes) และเซลล์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกัน (เซลล์เยื่อบุผิวและบุผนังหลอดเลือด และไฟโบรบลาสต์)

พันธะของลิแกนด์ – ไม่ว่าจะอยู่ในรูปแบบของสารเสริมฤทธิ์ที่ใช้ในการฉีดวัคซีนหรือในรูปแบบส่วนของโมเลกุลที่แพร่กระจายในช่วงเวลาของการติดเชื้อตามธรรมชาติ – TLR แสดงถึงเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่สำคัญซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการพัฒนาของภูมิคุ้มกันที่ได้มาซึ่งจำเพาะต่อแอนติเจน

ในปี ค.ศ. 2016 ลิแกนด์ TLR หลายตัวอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกหรือกำลังทดสอบในสัตว์ทดลองในฐานะสารเสริมฤทธิ์ที่มีศักยภาพ

 ภาวะแทรกซ้อนทางการแพทย์ 
 ในมนุษย์ 
เกลืออะลูมิเนียมที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์หลายชนิดได้รับการรับรองว่าปลอดภัยโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ แม้ว่าจะมีการศึกษาที่ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของอะลูมิเนียม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการฉีดสารเชิงซ้อนของแอนติเจน-อะลูมิเนียมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์สูง ในการใช้เป็นสารเสริมฤทธิ์ แล้วมีการพัฒนาไปเป็นโรคอัลไซเมอร์https://www.researchgate.net/publication/49682395_Aluminum_and_Alzheimer's_Disease_After_a_Century_of_Controversy_Is_there_a_Plausible_Link แต่นักวิจัยส่วนใหญ่ไม่สนับสนุนการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับอะลูมิเนียม สารเสริมฤทธิ์อาจทำให้วัคซีนมีผลไม่พึงประสงค์สามัญแต่คาดได้ของวัคซีนมากเกินไป ซึ่งมักทำให้เกิดอาการไข้ ซึ่งเป็นผลที่มักพบในการฉีดวัคซีน และในทารกมักจะควบคุมด้วยการให้ยาสามัญหากจำเป็น

จำนวนผู้ป่วยโรคลมหลับในเด็กและวัยรุ่นเพิ่มขึ้นในสแกนดิเนเวียและประเทศอื่น ๆ ในยุโรปหลังการฉีดวัคซีนเพื่อจัดการกับไวรัส "ไข้หวัดหมู" สายพันธุ์ H1N1 ในการระบาดของไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ใหม่ 2009 ก่อนหน้านี้โรคลมหลับเกี่ยวข้องกับค่าไกลโคโปรตีน HLA-subtype DQB1*602 ซึ่งได้นำไปสู่การทำนายว่าเป็นกระบวนการภูมิต้านตนเอง หลังจากการสอบสวนทางระบาดวิทยาหลายครั้ง นักวิจัยพบว่าอุบัติการณ์ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับการใช้วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ AS03 (Pandemrix) ซึ่งผู้ที่ได้รับวัคซีน Pandemrix มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคนี้เกือบ 12 เท่า สารเสริมฤทธิ์ของวัคซีนมีวิตามินอีที่ไม่เกินปริมาณบริโภคในหนึ่งวันตามปกติ ในการทดลองเพาะเลี้ยงเซลล์ วิตามินอีเพิ่มส่วนย่อยจำเพาะของ hypocretin ที่จับกับ DQB1*602  นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าภูมิต้านทานผิดปกติอาจเกิดขึ้นในบุคคลที่มีความอ่อนไหวทางพันธุกรรม แต่ไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่จะสนับสนุนสมมติฐานนี้ ส่วนผสมที่สามของ AS03 คือพอลิซอร์เบต 80 นอกจากนี้ Polysorbate 80 ยังพบได้ในวัคซีนโควิด-19 ของออกฟอร์ด-แอสตราเซเนกา และจอห์นสันแอนด์จอห์นสัน

 ในสัตว์ 
สารเสริมฤทธิ์อะลูมิเนียมทำให้เซลล์ประสาทสั่งการตายในหนูทดลอง เมื่อฉีดตรงไปยังกระดูกสันหลังที่ต้นคอ และมีรายงานว่าสารแขวนลอยจากน้ำมันและน้ำเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคภูมิต้านตนเองในหนูทดลอง สควาลีนทำให้เกิดโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในหนูที่มีแนวโน้มเป็นโรคข้ออักเสบ

มะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในแมวที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน (vaccine-associated sarcoma, VAS) เกิดขึ้นในอัตรา 1–10 ต่อหนึ่งหมื่นของการฉีด ในปี ค.ศ. 1993 ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง VAS และการบริหารวัคซีนป้องกันโรคพิษสุนัขบ้าแบบเสริมด้วยอะลูมิเนียมและวัคซีน FeLV ได้รับการอธิบายโดยใช้วิธีการทางระบาดวิทยา และในปี ค.ศ. 1996 ได้มีการจัดตั้งคณะทำงานเฉพาะกิจเพื่อแก้ไขปัญหามะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในแมวที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน  อย่างไรก็ตาม หลักฐานมีความขัดแย้งกันในเรื่องชนิดของวัคซีน, ผู้ผลิต หรือปัจจัยต่าง ๆ ว่าเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหรือไม่

 ข้อโต้แย้ง 
 การส่งสัญญาณ TLR 
ในปี ค.ศ. 2006 สมมติฐานที่ว่าการส่งสัญญาณ TLR ทำหน้าที่เป็นโหนดหลักในการตอบสนองต่อการอักเสบที่อาศัยแอนติเจน เป็นประเด็นที่ถูกตั้งข้อสงสัยเมื่อนักวิจัยได้สังเกตเห็นการตอบสนองการอักเสบที่อาศัยแอนติเจนในเม็ดเลือดขาวในกรณีที่ไม่มีสัญญาณ TLR นักวิจัยคนหนึ่งพบว่าหากไม่มี MyD88 และ Trif (โปรตีนอะแดปเตอร์ที่จำเป็นในการส่งสัญญาณ TLR) พวกเขายังคงสามารถกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ เพิ่มการกระตุ้นเซลล์ที และสร้างเซลล์บีปริมาณมากเกินพอโดยใช้สารเสริมฤทธิ์ทั่วไป (อะลัม, สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์, สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของฟรอยด์ และ monophosphoryl-lipid A/trehalose dicorynomycolate (สารเสริมฤทธิ์ของไรบี)

การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าแม้ว่าการกระตุ้น TLR สามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นในการตอบสนองของแอนติบอดี การกระตุ้น TLR ไม่จำเป็นต้องกระตุ้นการตอบสนองโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ที่ดีขึ้นต่อแอนติเจน

การตรวจสอบกลไกที่รองรับการส่งสัญญาณ TLR นั้นมีความสำคัญในการทำความเข้าใจว่าทำไมสารเสริมฤทธิ์ที่ใช้ระหว่างการฉีดวัคซีนจึงมีความสำคัญในการเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ต่อแอนติเจนจำเพาะ อย่างไรก็ตาม ด้วยความรู้ที่ว่าการกระตุ้น TLR ไม่จำเป็นสำหรับผลการเสริมภูมิคุ้มกันที่เกิดจากสารเสริมฤทธิ์ทั่วไป เราสามารถสรุปได้ว่ามีตัวรับอื่น ๆ นอกเหนือจาก TLR ที่ยังไม่มีการระบุ ซึ่งมีความเป็นไปได้ในการนำสู่การวิจัยในอนาคต

 ความปลอดภัย 
รายงานหลังสงครามอ่าวเปอร์เซียครั้งที่ 1 เชื่อมโยงวัคซีนป้องกันแอนแทรกซ์ กับกลุ่มอาการสงครามอ่าวในกองทัพสหรัฐและสหราชอาณาจักร กระทรวงกลาโหมสหรัฐ ปฏิเสธข้ออ้างดังกล่าวอย่างชัดเจน

องค์การอนามัยโลกกล่าวถึงความปลอดภัยของสควาลีนในฐานะสารเสริมฤทธิ์ในปี ค.ศ. 2006 ว่า "จะต้องมีการติดตามผลเพื่อตรวจหาเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน" แต่ไม่มีการเผยแพร่ผลการติดตามดังกล่าวจากองค์การอนามัยโลก

ต่อมา American National Center for Biotechnology Information ได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับความปลอดภัยเชิงเปรียบเทียบของสารเสริมฤทธิ์วัคซีน ซึ่งระบุว่า "ประเด็นใหญ่ที่สุดในเรื่องสารเสริมฤทธิ์คือ การค้นหากลไกความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างสารเสริมฤทธิ์และอาการไม่พึงประสงค์จากวัคซีนที่หายาก เช่น โรคลมหลับ, macrophagic myofasciitis หรือโรคอัลไซเมอร์

ในปี ค.ศ. 2011 นักภูมิคุ้มกันวิทยาชาวอิสราเอล ยูดา ชูนเฟลด์ (, Yehuda Shoenfeld ) ได้ตั้งสมมติฐานว่าสารเสริมฤทธิ์ สามารถทำให้เกิดอาการภูมิต้านตนเอง/การอักเสบหลายอย่างในคนจำนวนไม่มาก ข้อเสนอนี้ยังคงไม่ได้รับการพิสูจน์