# CYP2B6
ไซโทโครม P450 2B6 (ชื่อย่อ: CYP2B6; EC 1.14.14.1) เป็นเอนไซม์ชนิดหนึ่งในกลุ่มออกซิไดซิงเอนไซม์ตระกูลไซโตโครม P450 ที่มีความสำคัญยิ่งต่อร่างกายมนุษย์  โดยโปรตีน CYP3A5 ในมนุษย์จะถูกเข้ารหัสโดยยีน "CYP2B6" ซึ่งยีนนี้เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีน cytochrome P450 บนแขนด้านยาวของโครโมโซมคู่ที่ 19  โลคัส 19q13.2  โดย CYP2B6 จะทำงานร่วมกับ CYP2A6 ในการเมแทบอไลซ์นิโคติน รวมไปถึงยาหรือสารเคมีอื่น ๆ 

CYP2B6 มีอยู่ด้วยกันหลายไอโซฟอร์ม แต่ก็ยังไม่อาจทราบได้แน่ชัดว่าไอโซฟอร์มเหล่านั้นถูกสร้างมาจากยีน CYP2B6 หรือยีนเทียมของ CYP2B6 โดยทั้ง CYP2B6 และยีนเทียมของมันมีตำแหน่งอยู่ระหว่างกลางของยีนเทียม CYP2A ซึ่งทั้งหมดนี้ถือเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีนขนาดใหญ่ของ cytochrome P450 บนโครโมโซม 9q ซึ่งทำหน้าที่ผลิตเอนไซม์สกุลย่อย CYP2A, CYP2B และ CYP2F

อณูพันธุศาสตร์
เอนไซม์ CYP2B6 ถือเป็นหนึ่งในระบบเอนไซม์ไซโทโครม P450 ซึ่งมีส่วนสำคัญเป็นอย่างยิ่งต่อกระบวนการการเปลี่ยนแปลงยา สารซีโนไบโอติก และสารเคมีอื่น ๆ ในร่างกายมนุษย์ ยีน CYP2B6 ซึ่งเป็นยีนที่ควบคุมเอนไซม์นี้มีความใกล้ชิดกันกับยีนเทียม CYP2B6 เป็นอย่างมาก ทำให้การแยกไอโซฟอร์มของเอนไซม์ต่าง ๆ ที่ถูกผลิตออกจากมายีนทั้งสองนี้เป็นไปได้อย่างลำบาก โดยยีนทั้งสองเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีน cytochrome P บนแขนด้านยาวของโครโมโซมคู่ที่ 19  19q13.2 และมียีนบรรพบุรุษร่วมกันกับ CYP2B11, CYP2B10 และ CYP2B1 ที่พบในสุนัข หนูเมาส์ และหนูแรท ตามลำดับ แต่เอนไซม์ CYP2B6 ของมนุษย์ถือเป็นไอโซไซม์เดียวในสกุลย่อย CYP2B ที่สามารถแสดงออกได้ ซึ่งแตกต่างจากเอนไซม์ในสกุลย่อยนี้ที่พบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสายพันธุ์อื่น ๆ

ความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic polymorphism) ยีน CYP2B6 และการเหนี่ยวนำ (inducer) หรือยับยั้ง (inhibitor) การทำงานของยีน CYP2B6 จากยาหรือสารเคมีต่าง ๆ ถือเป็นตัวแปรสำคัญที่ทำให้การทำงานของเอนไซม์ CYP2B6 ในแต่ละบุคคลนั้นมีความผันแปรค่อนข้างสูง ถึงกระนั้นแล้ว ซิงเกิลนิวคลีโอไทด์โพลีมอร์ฟิซึมของ CYP2B6 ก็มีประโยชน์ในการศึกษาเพื่อทำนายการตอบสนองต่อยาและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาบางชนิด เช่น ยาต้านรีโทรไวรัสอย่างอีฟาวิเรนซ์ และเนวิราพีน เป็นต้น อย่างไรก็ตาม  ข้อมูลการศึกษาเท่าที่มีในปัจจุบันสามารถบ่งชี้ได้เพียงว่ากลไกทางเภสัชพันธุศาสตร์ของยีนนี้มีความซับซ้อนเป็นอย่างมาก ซึ่งปรากฏอยู่ในหลายระดับของการแสดงออกของยีน เริ่มต้นตั้งแต่การถอดรหัสของเอ็มอาร์เอ็นเอไปจนกระทั่งเป็นรูปแบบการต่อ (splice variant; การต่อของ pre-mRNA splicing และการแสดงออกของ mRNA) เพื่อปรับเปลี่ยนโปรตีน และแสดงผลการทำงานในรูปแบบต่าง ๆ ทั้งที่ขึ้นกับซับสเตรต (substrate-dependent effect) และไม่ขึ้นกับซับสเตรต (substrate-independent effects)

 การแสดงออกของยีน 
เอนไซม์ในมหาสกุลไซโทโครม P450 ซึ่งรวมถึง CYP2B6 นั้นจัดเป็นเอนไซม์ชนิดมอนอออกซีจีเนส ซึ่งมีหน้าที่สำคัญในการเร่งปฏิกิรยาการเกิดเมแทบอลิซึมของยาชนิดต่าง ๆ รวมไปถึงการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล สเตอรอยด์ และกรดไขมันชนิดอื่น ๆ โดยเอนไซม์เหล่านี้จะอยู่ในร่างแหเอนโดพลาซึม แล้วถูกกระตุ้นด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ จึงจะสามารถแสดงคุณสมบัติของเอนไซม์นั้น ๆ ได้ ทั้งนี้ การแสดงออกของ CYP2B6 สามารถเหนี่ยวนำให้เพิ่มขึ้นได้โดยฟีโนบาร์บิทอล โดยเอนไซม์ CYP2B6 ที่ถูกสร้างขึ้นนี้เท่าที่ทราบในปัจจุบันพบว่าสามารถเมแทบอไลซ์สารซีโนไบโอติกได้หลายชนิด เช่น ยาต้านมะเร็งอย่างไซโคลฟอสฟาไมด์ และไอฟอสฟาไมด์ เป็นต้น

 ความผันแปรได้ของการควบคุมแสดงออกและการถอดรหัสของยีน 
ไซโทโครม P450 2B6 มักมีการแสดงออกที่เซลล์เนื้อเยื่อตับเป็นส่วนใหญ่ และมีสัดส่วนในการแสดงออกในกลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 ทั้งหมดประมาณร้อยละ 1–10 โดยมีความผันแปรได้ทางพันธุกรรมระหว่างบุคคลในระดับโปรตีนประมาณ 100 เท่า การทดลองทางคลินิกในอดีตพบว่า การแสดงออกของ CYP2B6 นั้นจะพบได้เฉพาะบางส่วนของเนื้อเยื่อตับ แต่การศึกษาล่าสุดกลับให้ผลที่แย้งกัน โดยพบว่าเอนไซม์ดังกล่าวนั้นสามารถตรวจพบได้ในทุกตัวอย่างเนื้อเยื่อตับที่ใช้ในการทดลอง ขณะที่มากกว่า 1 ใน 3 ของเนื้อเยื่อตัวอย่างจากทารกที่ศึกษาไม่สามารถตรวจพบเอนไซม์ดังกล่าวนี้ได้ การศึกษาความแตกต่างด้านการเกิดสัณฐานในไมโครโซมอลของตับจากกลุ่มตัวอย่างเด็กที่บริจาคตับ 217 ตัวอย่าง พบว่า ระดับโปรตีน CYP2B6 เฉลี่ยจะเพิ่มขึ้นสูงกว่า 2 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มตัวอย่างที่มีอายุตั้งแต่แรกคลอดถึง 30 วันหลังคลอด และความผันแปรของระดับเอนไซม์ดังกล่าวในกลุ่มตัวอย่างทั้งสองกลุ่มนั้นสูงมากถึง 25 เท่า ส่วนปัจจัยอื่นที่ส่งผลต่อการแสดงออกของ CYP2B6 เมื่อเข้าสู่วัยโตเต็มวัยนั้นอาจขึ้นอยู่กับรูปแบบพันธุกรรมของแต่ละบุคคล

ปัจจัยสำคัญอีกอย่างหนึ่งที่ส่งผลต่อความผันแปรได้ของการแสดงออกของ CYP2B6 ทั้งระหว่างบุคคลและภายในบุคคลคือ ผลจากการเหนี่ยวนำของสารเพิ่มการทำงานของเอนไซม์ (enzyme inducer) ซึ่งระบบควบคุมการแสดงออกของยีน CYP2B6 จะสังเคราะห์เอนไซม์ข้างต้นเพิ่มขึ้นมามากขึ้นหลังจากมีการสัมผัสกับสารกลุ่มดังกล่าว ทั้งนี้ CYP2B6 สามารถถูกเหนี่ยวนำให้แสดงออกเพิ่มมากขึ้นได้โดยยาหลายชนิด โดยเฉพาะยาเหนี่ยวนำเอนไซม์ที่สำคัญอย่าง ไรแฟมพิซิน เฟนิโทอิน และฟีโนบาร์บิทอล ซึ่งยาเหล่านี้จะเข้าไปกระตุ้นส่วนที่เรียกว่า phenobarbital-responsive enhancer module (PBREM) ที่ -1.7 kb บนยีนส่งเสริม (gene promoter) ของ CYP2B6 และที่ xenobiotics-responsive enhancer module (XREM, -8.5 kb) ส่วนปลาย ซึ่งจะทำให้ตัวรับ pregnane X (PXR, NR1I2) และ/หรือตัวรับ constitutive androstane (CAR, NR1I3) เข้าจับกับสารตัวกลางจนทำให้มีการถอดรหัสพันธุกรรมเพิ่มมากขึ้น และเนื่องจากยีนอื่นในระบบไซโตโครม P450 บางชนิดนั้นก็ถูกควบคุมโดยตัวรับในนิวเคลียสที่เป็นชนิดเดียวกันกับระบบควบคุมของ CYP2B6 จึงให้ CYP2B6 มักถูกเหนี่ยวนำให้แสดงออกมากขึ้นพร้อมกันกับ CYP2C และ CYP3A4 นอกจากยาเหนี่ยวนำเอนไซม์ 3 ชนิดข้างต้นแล้ว ยังมียาอีกหลายชนิดที่สามารถเหนี่ยวนำ CYP2B6 ได้ แต่เป็นไปในระดับที่มีความแรงลดลงมา เช่น ไซโคลฟอสฟาไมด์ ไฮเปอร์ฟอริน อาร์ทีมิซินิน คาร์บามาเซพีน เมตาไมซอล ริโตนาเวียร์ N,N-diethyl-m-toluamide (DEET) สแตติน อีฟาวิเรนซ์ เป็นต้น ทั้งนี้ การศึกษาทางคลินิกเมื่อไม่นานมานี้ให้ผลการศึกษาที่น่าสนใจเป็นอย่างยิ่งว่า อิทธิพลของเพศสภาพต่อการเหนี่ยวนำให้ อีฟาวิเรนซ์ เกิดเมแทบอลิซึมด้วยปฏิกิริยา 8-hydroxylation นั้นจะพบในเพศหญิงสูงกว่าเพศชาย และยังพบว่า สารฆ่าศัตรูพืชและสัตว์บางชนิดมีความสามารถในการเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกที่มากขึ้นของเอนไซม์ CYP2B6 และเอนไซม์ CYP อื่น ๆ ได้ผ่านการเกิดปฏิกิริยาทั้งกับ PXR และ CAR นอกเหนือจากที่กล่าวมาทั้งหมดในข้างต้น ยังมีการตรวจพบการเหนี่ยวนำเพื่อเพิ่มการแสดงออกของ CYP2B6 และเอนไซม์อื่นในไซโทโครม P450 รวมถึงผลกระทบทางคลินิกจากปรากฏการณ์ดังกล่าวได้ในอีกหลายการศึกษา

ความแตกต่างของการแสดงออกของเอนไซม์ที่เป็นผลมาจากความแตกต่างทางเพศสภาพยังถูกค้นพบในอีกหลายการศึกษา จากการศึกษาในกลุ่มประชากรมากกว่า 80 ชาติพันธุ์ พบว่าเนื้อเยื่อตับที่ได้จากผู้บริจาคเพศหญิงมักจะมีปริมาณ mRNA ของ CYP2B6 (3.9 เท่า), โปรตีน (1.7 เท่า) และกิจกรรมของเอนไซม์ (1.6 เท่า) สูงกว่าเพศชาย ส่วนอีกการศึกษาที่ทำในกลุ่มตัวอย่างคอเคเซียนก็ให้ผลไปในทิศทางที่สอดคล้องกัน กล่าวคือ เนื้อเยื่อตับที่ได้รับจากผู้บริจาคเพศหญิงจะมีระดับการแสดงออกของ mRNA ของ CYP2B6 มากกว่าเพศชาย 1.6 เท่า อย่างไรก็ตาม ในการศึกษานี้ไม่ได้กล่าวถึงความแตกต่างของระดับโปรตีนและกิจกรรมของเอนไซม์ระหว่างทั้งสองเพศ และเมื่อพิจารณาเฉพาะกลุ่มที่ไม่ได้รับยาก่อนเข้ารับการผ่าตัดพบว่า ความแตกต่างทางเพศไม่ได้ส่งผลให้เกิดความแปรผันได้ใด ๆ ที่เกี่ยวเนื่องกับ CYP2B6 นอกจากนี้ ยังมีการตรวจพบความไม่สอดคล้องกันในประเด็นที่เกี่ยวเนื่องกับลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารที่เป็นซับสเตรตของ CYP2B6 ในกลุ่มตัวอย่างที่มีเพศสภาพแตกต่างกัน กล่าวคือ กลุ่มตัวอย่างวัยรุ่นเพศหญิงจะมีอัตราการเกิดปฏิกิริยาไฮดรอกซีเลชันที่สูงกว่าเพศชาย สันนิษฐานว่าความไม่สอดคล้องดังกล่าวอาจเป็นผลมาจากตัวแปรกวนบางอย่าง เช่น อายุ การสูบบุหรี่ เป็นต้น แต่กลับไม่พบความแตกต่างนี้ในผู้ใหญ่ ส่วนในกรณีของอีฟาวิเรนซ์ การศึกษาทดลองทางคลินิกหลายการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยเพศหญิงจะมีระดับความเข้มข้นของยาดังกล่าวในกระแสเลือดที่สูงกว่าเพศชาย ซึ่งตรงข้ามกับข้อเท็จจริงที่ได้จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการ (in vitro) ที่กล่าวมาก่อนหน้า เป็นไปได้ว่าอาจมีปัจจัยรบกวนอื่นที่ทำให้เกิดปรากฏการณ์ที่ขัดแย้งกันนี้ อาทิ ปริมาณไขมันรวมของร่างกายที่แตกต่างกัน และสัดส่วนการกระจายยา เป็นต้น อย่างไรก็ตาม อิทธิพลของเพศต่อการแสดงออกของ CYP2B6 นั้น อาจขึ้นอยู่กับช่วงอายุ เนื่องจากมีเพียงเพศชายเท่านั้นที่มีระดับการแสดงออกของ CYP2B6 ที่เนื้อเยื่อตับสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อมีอายุที่เพิ่มมากขึ้น

นอกจากเนื้อเยื่อตับแล้ว ยังมีการแสดงออกของ CYP2B6 ในระบบทางเดินหายใจและระบบทางเดินอาหารด้วย อย่างปอดและเยื่อบุโพรงจมูก รวมถึงผิวหนังและไต แต่ความสำคัญของ CYP2B6 ในเนื้อเยื่ออื่นนอกเหนือจากตับนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด อย่างไรก็ตาม CYP2B6 ก็ยังถือเป็นอีกเอนไซม์หนึ่งที่มีความสำคัญมากที่สุดในการต้านท็อกซินหลายชนิดจากสิ่งแวดล้อม อย่างเช่น สารฆ่าศัตรูพืชและสัตว์ การกระจายของ CYP2B6 ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ นี้อาจเป็นปราการสำคัญที่มีส่วนช่วยป้องกันร่างกายจากสารเคมีดังกล่าว ยิ่งไปกว่านั้น ยังพบ CYP2B6 ในตัวอย่างเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์และไพรเมต โดยปัจจัยที่ส่งผลต่อความแปรผันได้ของการแสดงออกของ CYP2B6 ในสมอง ได้แก่ การสูบบุหรี่ การดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ และความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic polymorphism) โดยทั่วไปแล้ว CYP2B6 ในเนื้อเยื่ออื่นนอกเหนือจากตับจะมีปริมาณที่ต่ำกว่าที่พบในตับเป็นอย่างมาก แต่ปริมาณ CYP2B6 ที่พบปริมาณเพียงเล็กน้อยในสมองนี้อาจมีประโยชน์ต่อการเปลี่ยนแปลงยาที่ใช้ในระบบประสาทส่วนกลางและยาสำหรับระบบประสาทบางชนิดให้อยู่ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์หรือไม่มีฤทธิ์ หรือช่วยลดอาการไม่พึงประสงค์ทางระบบประสาทจากยาและยาเสพติด เช่น ยาอี (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; MPTP) เป็นต้น ซึ่งสาเหตุดังข้างต้นอาจช่วยอธิบายได้ว่าเหตุใดประสิทธิภาพของยาที่ใช้ในระบบประสาทส่วนกลางบางชนิดจึงไม่มีความสัมพันธ์กับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือด

 ลิแกนด์ของ CYP2B6 
ลิแกนด์ของ CYP2B6 นั้นมีอยู่หลายชนิด ซึ่งสามารถแบ่งออกได้เป็น 3 กลุ่มหลัก คือ ลิแกนด์ที่เป็นสารซับสเตรต สารเหนี่ยวนำ (enzyme inducer) และสารยับยั้ง (enzyme inhibitor) ดังแสดงรายละเอียดในตารางด้านล่าง โดยความแรงของการเป็นสารยับยั้งนั้นสามารถออกได้เป็น 3 กลุ่มย่อย ได้แก่
สารยับยั้งอย่างแรง (Strong inhibitor) คือ สารที่เมื่อยับยั้งการทำงานของเอนไซม์แล้วทำให้ค่า AUC ในกระแสเลือดของซับสเตรตเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 5 เท่าจากปกติ หรือลดการกำจัดซับสเตรตออกจากร่างกายได้มากกว่าร้อยละ 80
สารยับยั้งปานกลาง (Moderate inhibitor) คือ สารที่เมื่อยับยั้งการทำงานของเอนไซม์แล้วทำให้ค่า AUC ในกระแสเลือดของซับสเตรตเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 2 เท่าจากปกติ หรือลดการกำจัดซับสเตรตออกจากร่างกายได้ร้อยละ 50–80
สารยับยั้งอย่างอ่อน (Weak inhibitor) คือ สารที่เมื่อยับยั้งการทำงานของเอนไซม์แล้วทำให้ค่า AUC ในกระแสเลือดของซับสเตรตเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 1.25 เท่าจากปกติ แต่น้อยกว่า 2 เท่า หรือลดการกำจัดซับสเตรตออกจากร่างกายได้ร้อยละ 20–50

สารซับสเตรตสารยับยั้งสารเหนี่ยวนำ 
 อัลเฟนทานิล (ยาระงับปวดกลุ่มโอปิออยด์)
 บูโพรพิออน Retrieved on December 25, 2008. (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 ไซโคลฟอสฟาไมด์ (ยาต้านมะเร็งกลุ่มอัลคิเลติง) 
 อีฟาวิเรนซ์ (NNRTI)
 ไอฟอสฟาไมด์ (ยาต้านมะเร็งกลุ่มอัลคิเลติง) 
 เคตามีน (ยาชา)
 เมทาโดน (สารทดแทนนิโคติน)
 เมทอกซีตามีน (ต้านตัวรับ NMDA)
 เนวิราพีน (NNRTI)
 โปรโพฟอล (ยาชา)
 เซเลกิลีน
 เซอร์ทราลีน (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 โซราเฟนิบ (ยับยั้งโปรตีนไคเนส)
 ทาม็อกซิเฟน (SERM) 
 กรดวาโพรอิก (ยากันชัก) สารยับยั้งอย่างแรง:
 ออเฟนาดรีนSwedish environmental classification of pharmaceuticals - FASS (drug catalog) - Facts for prescribers (Fakta för förskrivare). Retrieved July 2011 (ต้านโคลิเนอร์จิก)

ไม่ทราบความแรง
 คลอร์ไพริฟอส (ยาฆ่าแมลง)
 โคลพิโดเกรล (ยาต้านเกล็ดเลือด)
 โคลไตรมาโซล (ยาต้านเชื้อรา)
 เคอร์คูมิน (ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร) (สารสำคัญในขมิ้น)
 เอทินิลเอสทราไดออล (เอสโทรเจน, คุมกำเนิด)
 ฟลูออกซิทีน (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 ฟลูวอกซามีน (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 ไอทราโคนาโซล (ยาต้านเชื้อรา)
 คีโตโคนาโซล (ยาต้านเชื้อรา)
 เมแมนทีน (ต้านตัวรับ NMDA)
 พาร็อกซีทีน (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 ราลอกซิฟีน (SERM)
 เซอร์ทราลีน (ยาต้านอาการซึมเศร้า)
 ไทโอทีปา (ยาต้านมะเร็ง)
 ทิโคลพิดีน (ยาต้านเกล็ดเลือด) 
 คาร์บามาซีปีน (ยากันชัก, ยาควบคุมอารมณ์) 
 ฟีโนบาร์บิทอล (ยากันชัก) 
 ฟีนีโทอิน (ยากันชัก)
 ไรแฟมพิซิน (ยาปฏิชีวนะ)
 อีฟาวิเรนซ์ (ยาต้านไวรัส)