# ดักตัส อาร์เทอริโอซัส ยังคงอยู่
หลอดเลือดดักตัส อาร์เทอริโอซัส ไม่ปิด  เป็นโรคหัวใจผิดปกติแต่กำเนิดอย่างหนึ่ง ซึ่งหลอดเลือดดักตัส อาร์เทอริโอซัสของทารกแรกเกิด ไม่ปิดลงอย่างที่ควรจะเป็น ส่วนใหญ่ระยะแรกมักไม่มีอาการ แต่หากยังคงอยู่ต่อไปในช่วงปีแรกทารกมักมีอาการหายใจเหนื่อยและโตช้า หากเป็นต่อเนื่องไปและไม่ได้รับการรักษาอาจทำให้เกิดหัวใจวายได้ ดักตัส อาร์เทอริโอซัส (DA) เป็นหลอดเลือดปกติของทารกในครรภ์ ซึ่งปกติจะต้องปิดลงไปหลังเกิด ส่วน ดักตัส อาร์เทอริโอซัส ยังคงอยู่ (PDA) นั้น คือภาวะที่หลอดเลือดนี้ไม่ปิดลงอย่างที่ควรจะเป็น แต่ยังคงอยู่ (patent) เกิดเป็นช่องทางการไหลของเลือดระหว่างหลอดเลือดใหญ่สำคัญในช่องอก ได้แก่หลอดเลือดแดงเอออร์ตา และหลอดเลือดแดงปอด (pulmonary artery) PDA เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในทารกแรกเกิดที่มีปัญหาของการหายใจ เช่นมีออกซิเจนในเลือดต่ำ รวมทั้งพบได้บ่อยในทารกเกิดก่อนกำหนด ในกรณีของทารกที่มีออกซิเจนในเลือดต่ำนั้น เกิดจากการที่ปอดได้รับออกซิเจนน้อยเกินว่าที่จะผลิตเบรดีไคนินได้เพียงพอที่จะกระตุ้นให้เกิดการปิดของ DA ส่วนทารกเกิดก่อนกำหนดนั้นมีโอกาสเกิดภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำได้มาก เพราะทั้งปอดและหัวใจยังเจริญไม่เต็มที่ 

PDA จะทำให้เลือดแดงที่หัวใจฝั่งซ้ายบีบตัวส่งมายังหลอดเลือดแดงเอออร์ตาซึ่งมีความดันสูงไหลไปยังหลอดเลือดแดงปอดซึ่งมีความดันต่ำได้ หากการไหลผ่านช่องทางลัด (shunt) นี้มีปริมาณมาก ทารกจะมีอาการหายใจลำบาก เนื่องจากเลือดที่ไหลผ่าน PDA จะเพิ่มความดันเลือดในปอด ทำให้ปอดขยายตัวได้ยากขึ้น หายใจยากขึ้น ทารกต้องใช้พลังงานมากขึ้นในการหายใจ และมักทำให้ทารกกินอาหารได้น้อยลงด้วย การที่มีสารน้ำจากหัวใจคั่งในปอดนี้ ถือว่าเป็นภาวะหัวใจวายเลือดคั่งอย่างหนึ่ง

ในบางกรณีที่ทารกมีหัวใจหรือหลอดเลือดใหญ่ผิดปกติบางรูปแบบ การมี PDA เป็นทางหนึ่งที่จะทำให้ทารกสามารถมีชีวิตอยู่ได้ เช่น ในภาวะที่มีการย้ายข้างของหลอดเลือดใหญ่ (TGA) ซึ่งเลือดที่ไหลผ่านปอดไม่สามารถกลับมายังหัวใจได้ และเลือดที่ไหลผ่านหัวใจไม่สามารถไปยังปอดได้ ในภาวะนี้ PDA จะทำให้เลือดดำที่ไหลผ่านหัวใจ สามารถไหลผ่าน PDA ไปฟอกที่ปอดกลายเป็นเลือดแดง และผ่านกลับมายังหัวใจทาง PDA และสูบฉีดเลือดแดงผสมเลือดดำไปเลี้ยงร่างกายได้ ในกรณีที่ PDA ยังมีความจำเป็นต่อชีวิตเช่นนี้ แพทย์มักกระตุ้นให้ PDA ยังคงอยู่ไม่ปิดลงอย่างที่ควรจะเป็นโดยการกระตุ้นผ่านพรอสตาแกลนดิน เพื่อรักษาชีวิตของทารกไว้ ก่อนที่จะรักษาด้วยวิธีอื่นต่อไป

Ductus arteriosus คือ   อวัยวะที่เป็นปกติในตัวอ่อนตอนอยู่ในครรภ์ และสร้างมาจาก sixth branchial arch  เมื่อทารกในครรภ์มีอายุได้หกสัปดาห์  the sixth week of gestation and allows communication between  และเป็นช่องทางติดต่อระหว่าง the aorta and pulmonary arteries (PAs). ductus arteriosus เป็นส่วนสำคัญของระบบเลือดในครรภ์ทารก และทำให้เลือดผ่านไปหัวใจได้ เพื่อผ่านไปปอด และมีเลือดวิ่งโดยตรงไปทาง descending aorta

ภายหลังเมื่อเกิดมาแล้ว ถ้าไม่มีปัญหาเรื่อง severe cyanotic heart disease หรือ persistently elevated pulmonary vascular resistance, การมี PDA จะเป็นความผิดปกติ ทำให้มีเลือดเพิ่มไปยัง pulmonary circulation , volume load ไปที่ left heate และมีโอกาสที่จะเพิ่มการเป็น endocarditis เมื่อเวลาผ่านไป 

 Epidemiology 
เนื่องจาก Ductus arteriosus เป็นส่วนสำคัญของ normal fetal circulartion การมีของ patent ductus arteriosus เมื่อตอนหลังคลอดทันที ทำให้ประเมินว่า เป็นเรื่องปกติทั่วไป ส่วนมาก ductus จะหดตัว เนื่องจากผลกระทบของการมี ออกซิเจนที่เพิ่มมากขึ้น และสาเหตุอื่นที่จะกล่าวต่อไป ขณะที่ ductal หดตัว ปกติตอนแรกจะเป็นแบบ functional และเป็นแบบ anatomic closure ในบางราย ductus อาจจะปิดบางส่วน ไม่ได้ปิดทั้งหมด ทำให้เกิดความผิดปกติของ patent ductus arteriosus

ประเมินว่า อุบัติการณ์ของ Isolated PDA พบประมาณ 0.05% ของเด็กเกิดมีชีวิต และ Isolated PDA จะพบประมาณ 5-10% ของ congenital heart disease จำนวนเหล่านี้ น่าจะแสดงถึง prevalence ของ symptomatic PDA ที่เป็นสาเหตุหนึ่งของการทำให้เลือดไปปอดจำนวนมาก left heart volume overload การเพิ่มของ PA pressure เสียง murmur เมื่อมีเครื่องมือ echo doppler อุบัติการณ์ของ asymptomatic silent ductus ได้พบบ่อยขึ้น บางคนได้ประเมินว่า การมี silent PDA พบได้ประมาณ 0.5% มากกว่า symptomatic PDA และโดยไม่ทราบเหตุผล พบเพศหญิง ได้บ่อยกว่าเพศชายประมาณ 2:1

 Etiology 
สาเหตุที่สำคัญในการเกิด postnatal ductal patency ยังไม่มีใครรู้ ความเข้าใจของผู้เขียน ของสาเหตุการเกิด และการพัฒนาของ โรคมาจาก shaped primary โดยการเข้าใจของ ductal physiology ระหว่าง fetal life และขบวนการของ normal ductal closure ระหว่างการเปลี่ยนไปสู่ postnatal circulation

 The Ductus Arteriosus in the Fetus 
ปกติของ normal fetus ductus arteriosus จะเป็นอวัยวะที่นำเลือดจาก Pulmonary artery ไปสู่ descending aorta และ PA end ของ ductus ปกติจะมาจาก proximal artery (LPA) เลยมาจากบริเวณ bifurcation of main pulmonary artery(MPA)  ความดันในปอดที่สูงในปอด และผสมกับ low placenta pressure และ low fetal systemic vascular resistance ทำให้เกิด right to left shunt (PA to aorta) ผ่านมาที่บริเวณ ductus การที่ยังมี ductus ในสถานการณ์นี้ เกิดจากสาเหตุหลายอย่าง รวมทั้งปริมาณ ออกซิเจน content และ circulatory prostaglandins

Oxygen

สาเหตุอันหนึ่งที่ทำให้ ductus ยังคงเปิดอยู่ตอนที่เป็นทารก คือ การมี low dissolved oxygen concentration   (pO2) ผ่านมาบริเวณ ductus ค่าของ pO2ในเลือดที่ผ่านช่องของ ductus ประมาณ 18 mmHg ในขณะที่ PO2ของ  vasa vasorum of the ductus จะประมาณ 26 mmHg ในทางตรงข้าม aortic dissolved oxygen concentration หลังจากคลอดแล้วประมาณ 100 mmHg ปริมาณของ oxygen ที่สูงทำให้ smooth muscle constriction ในขณะที่ ผนังของ ductus อาจจะโดยการกระตุ้น calcium influx เข้าไปใน cell  ในทางกลับกลับ ปริมาณของ pO2 ใน fetal blood ป้องกันไม่ให้ calcium influx และไม่ให้ มี smooth muscle contraction ทำให้ ductus arteriosus เปิดอยู่ 

Prostaglandins

Prostaglandins เป็นสารที่คล้ายกับ hormone สร้างมาจาก arachidonic acid by the enzyme cyclooxygenase (COX) ภายในผนังของ ductus arteriosus  ทำหน้าที่ relax ductal smooth muscle ทำให้เกิด vasodilation และทำให้ ductus เปิดคงที่  มีสาร prostaglandin สองอย่างที่เป็น prostaglandin E2(PGE2), และ prostacyclin (PGI2)  สาร PGE2 ที่ไหลเวียนในเลือดมีผลส่วนใหญ่ ในการ ทำให้ ductus arteriosus ใน normal circulation  เมื่อเด็กคลอดมาแล้ว จะมีการลดจำนวนลงอย่างรวดเร็ว ของ PGE2 ซึ่งเกิดจากการเพิ่มของ ออกซิเจนในเลือด ทำให้เกิด functional closure of the ductus arteriosus ไม่ต้องประหลาดใจเลยว่า การเพิ่มจำนวนของ PGE1 หรือที่เป็น synthetic variant of PGE2 สามารถป้องกันการปิดของ ductal closure ในกรณีของ ductal dependent cyanotic หรือพวก obstructive congenital heart lesions ในทางตรงข้าม การให้ inhibition of PGE2 synthesis using aspirin-like COX inhibitors (such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs, indomethacin หรือ ibuprofen) จะทำให้ มีการปิดของ ductus arteriosus เช่นในกรณีของ preterm neonates

สาเหตุอื่น (Other Factors)

สาเหตุอื่นที่ทให้มีผลต่อการขยายตัวหรือหดตัวของเส้นเลือด ductus arteriosus เช่น Nitric oxide (NO) เป็น potent pulmonary vasodilation และป้องกันการปิดตัวของ PDA ในการทดลองในสัตว์ ยาตัวอื่นเช่น Nitric oxide synthetase เป็น เอ็นไซมืที่ทำให้เกิด NO และออกฤทธิ์ที่ endothelial cell

 การปิดแบบปกติของ ductus arteriosus (Normal Ductal Closure) 
เมื่อเด็กหายใจครั้งแรก alveolar oxygen concentration จะเพิ่มขึ้น ทำให้เกิด pulmonary vasodilation และยังมีเพิ่มเติมคือการกำจัดออกของ low resistance placenta จาก systemic circulation ทำให้ลดอัตราส่วนของ of pulmonary vascular resistance (Rp) to systemic vascular resistance (Rs). การลดอัตราส่วนของ Rp/Rs ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงทิศทางของเลือดที่ผ่าน ductus arteriosus ทำให้เลือดวิ่งผ่านจาก aorta ไปยัง PA

ในจุดนี้ เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงของ postnatal life ductus arteriosus จะสัมผัสกับ systemic arterial pO2 ที่ใน room air ที่ระดับน้ำทะเลย จะใกล้เคียงกับ 100%  high systemic arterial pO2 ทำให้เกิด vasoconstriction of the ductus arteriosus ผ่านกลไกที่ยังไม่เข้าใจทั้งหมด มีการหดตัวของ smooth muscle อาจจะเกิดจาก oxygen-sensitive potassium channels ที่มี turn activate voltage-sensitive calcium channels that allow calcium influx into smooth muscle cells ทำให้กล้ามเนื้อเรียบหดตัว และมีกลไกอย่างอื่นร่วมด้วย 

ในตอนแรก   "functional" closure  ของ ductus arteriosus จะเกิดโดย กล้ามเนื้อเรียบหดตัว ซึ่งเป็นผลมาจาก การเพิ่มของ เลือด pO2 และมีการลดของความเข้มของ circulating prostaglandin   พวก functional closure จะเกิดภายใน 24 ชั่วโมงของชีวิตประมาณครึ่งของของเด็กที่เกิดมามีสุขภาพดี ในพวก term   neonate ส่วนใหญ่เกือบทั้งหมดใน 72 ชม แม้ว่าจะมี fucntional closure ของ ductus ยังสามารถเปิดได้เองอีก "re-opened"  ภายในสองสามวันแรกของชีวิต โดยการให้ PGE1

ในส่วนมาก การหดตัวของ ductus เริ่มต้นที่ PA end  และลามไปเรื่อยๆ ตลอดเส้น ไปจนถึง aortic end เนื่องจาก ส่วนมากของ PDA เป็นผลมาจาก incomplete ductal closure มากกว่าจะเป็นผลมาจาก lack of constriction ส่วนที่อยู่แคบที่สุดของPDA มักจะอยู่ที่บริเวณที่ใกล้ของ PA ด้านของ aortic end ส่วนมากจะกว้างกว่า และมักจะเรียกว่า ductal ammulla

หลังจากที่มี fucntional closure ของ ductus arteriosus ปริมาณของ pO2 และความหนาของ ductal wall เนื่องจาก กล้ามเนื้อเรียบหดตัว ทำให้เกิด hypoxia ที่บริเวณภายใน ductus การเกิด hypoxia ทำให้เซลล์ เสียหาย (dwstrruction) และมี fibrosis และในที่สุด ทำให้เกิด anatomical หรือ permanent obliteration of the ductal lumem , Fibrous strand ที่เหลือในกรณีของ ductus arteriosus เราเรียกว่า ligamentum arteriosum

 PDA in the Premature Neonate 
การคงอยู่ของเส้นเลือด ductus arteriosus ภายหลังการคลอด พบได้บ่อยในเด็กแรกเกิดก่อนกำหนด มากกว่า ที่คลอดออกมาครบกำหนด  มีแนวคิดอันหนึ่งที่ให้เหตุผลของการเพิ่มของ PDA ว่าเนื่องจาก persistence of relatively low arterial pO2 in the preterm neonate This low pO2 may result from poor alveolar-capillary oxygen diffusion due to immature lungs. และอาจจะพบร่วมกับการที่มี ความดันในปอดสูงอย่างคงที่ไม่ลดลง เหมือนที่ควรจะเป็น ทำให้มีการเพิ่มของ right to left shunt ผ่านทาง PDA ใน premature  การศึกษาในสัตว์ พบว่า low pO2 may result from poor alveolar-capillary oxygen diffusion due to immature lungs. may be less responsive to the vasoconstrictive effects of O2 นอกจากนั้น เพราะว่า สาร PGE2 ได้ primarily metabolized ที่ในปอด ทำให้เด็กคลอดก่อนกำหนด อาจจะมีลักษณะ impaired metabolism และทำให้มีการเพิ่มของระดับ PGE2 นอกจากนั้น ยังพบว่า ductual tissue ในเด็กคลอดก่อนกำหนด อาจจะมีระดับของ NO synthetase ที่สูง การที่มีระดับ ของ NO สูง อาจจะเป็นผลที่ทำให้เกิด PDA ได้มากในประชากรกลุ่มนี้ 

 PDA at High Elevations 

เด็กที่อยู่ในที่สูง จะมีอุบัติการของการเกิด PDA มากขึ้น ถ้าเป็นที่สูงมากๆ อาจจะเพิ่มขึ้นมาถึง 30 เท่าของระดับน้ำทะเลย การเพิ่มของอุบัติการณ์ อาจจะมีส่วนมาจาก lower blood pO2 เนื่องจากที่สูง จะมีส่วนผสมของ ออกซิเจนต่ำ 

 PDA Associated with Other Congenital Cardiovascular Defects 
PDA มักจะพบร่วมกับความผิดปกติอื่นของหัวใจที่ร้ายแรง ตัว PDA เอง อาจจะจำเป็นสำหรับการนำ oxygen ในเด็กที่เป็น in “ductal-dependent” cyanotic and obstructive defects แต่ยังไม่ทราบแน่นอนว่า ทำไม PDA ถึงพบได้บ่อยในผู้ป่วยเหล่านั้น อาจจะเนื่องมาจากการลดลงของ ductal blood pO2 ในผู้ป่วย ductal-dependent lesions เมื่อมีการหดตัวของductus จะทำให้เกิดอาการเขียวได้ และจะต้องทำการรักษาโดยการใช้ exogenous PGE1 administration

 PDA Associated with Congenital Rubella Syndrome 
Congenital rubella syndrome (CRS) เป็นลักษณะสำคัญอย่างหนึ่งของ congenital abnormalities มักจะพบร่วมกับการเจริญเติบโตช้า เนื่องช้า รกตอนอยู่ในครรภ์ มีการเสื่อมสภาพ หูหนวก ตาบอด (cataracts) , Congenital rubella syndrome (CRS) ปกติ ความผิดปกติอันนี้ จะพบในแม่ที่เป็นหัดเยอรมันตอนอายุ 16 สัปดาห์ของการตั้งครรภ์  ลักษณะที่พบบ่อยที่สุดของ โรคหัวใจพิการแต่กำเนิดจะเป็น PDA และ branch PA stenosis จะพบ PDA occurs in 60% to 70% of patients with CRS. ลักษณะของเนื้อเยื่อ PDA จะพบลักษณะเป็นแบบ “immature” และส่วนหนึ่งอาจจะมาจากการหยุดเจริญเติบโตของ ductus development เนื่องจากเชื้อ rubella virus

 PDA Associated with Genetic Disorders 
การที่ค่อนข้างจะพบ PDA ได้บ่อยในประชากรทั่วไป ทำให้คัดค้านเรื่อง single genetic or environmental cause. แต่ในข้อมูลเรื่องการระบาดวิทยา พบว่า มีการเพิ่มของ PDA ประมาณ 3% ในหมู่พี่น้อง ที่เป็นโรคนี้ ทำให้คิดวา การมี genetic predisposition in some families (32). ในการศึกษาบางกลุ่ม พบมี recessive gene locus (12q24)  ที่สามารถพบว่าเป็น PDA ได้ประมาณ หนึ่งในสามของประชากร  (33). อย่างไรก็ตาม ในประชากรส่วนใหญ่ ที่มี PDA มากกว่าปกติ (approximately 15% of congenital heart defects) high rate of parental consanguinity ส่อให้เห็นว่า อาจจะมีเรื่องของ recessive gene may contribute less to the incidence of PDA in other cultures

Char syndrome เป็น autosomal dominant “heart-hand” syndrome ที่พบร่วมกับ  PDA Typical facial features ใบหน้าที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งได้แก่ short philtrum, prominent lips (sometimes referred to as “duck-billed”), flattened nasal bridge with upturned nose, and abnormalities of the fifth finger (often absence or hypoplasia of the phalanges). A missense mutation in the TFAP2B gene on chromosome 6p has been shown to cause Char syndrome (34,35,36). นอกจากนี้ การพบว่า มี mutations in TFAP2B have been identified in cases of familial PDA without the clinical phenotype of Char syndrome (37,38).