# ไลโพโปรตีนหนาแน่นสูง
ไลโพโปรตีนหนาแน่นสูง (ตัวย่อ HDL) เป็นไลโพโปรตีนหลักชนิดหนึ่งใน 5 ชนิด
เป็นอนุภาคซับซ้อนประกอบด้วยโปรตีนหลายชนิด ซึ่งขนส่งโมเลกุลไขมันคือลิพิดไปยังส่วนต่าง ๆ ของร่างกายภายในน้ำนอกเซลล์
อนุภาคหนึ่ง ๆ ปกติจะมีโปรตีน 80-100 หน่วย 
และขนส่งโมเลกุลไขมันได้เป็นร้อย ๆ โมเลกุลต่ออนุภาค

 ภาพรวม 
อนุภาค  แบ่งออกเป็นกลุ่มย่อย ๆ 5 กลุ่มตามความหนาแน่นและขนาด (ซึ่งสัมพันธ์กันอย่างผกผัน) ซึ่งก็มีสหสัมพันธ์กับการเกิดปัญหาหัวใจด้วย
ไม่เหมือนกับไลโพโปรตีนที่ใหญ่กว่าอื่น ๆ ซึ่งส่งโมเลกุลไขมันไปให้เซลล์ อนุภาค HDL จะนำโมเลกุลไขมันออกจากเซลล์ที่ต้องขับโมเลกุลไขมันออก
ลิพิดที่ขนส่งรวมทั้งคอเลสเตอรอล ฟอสโฟลิพิด และไตรกลีเซอไรด์ โดยขนส่งแต่ละอย่างเป็นจำนวนต่าง ๆ กัน

การเพิ่มความเข้มข้นของอนุภาค HDL สัมพันธ์กับการลดสะสมคราบไขมัน (คราบไขมันบวกเซลล์เม็ดเลือดขาว คือ atherosclerosis) ที่ผนังภายในหลอดเลือดแดง
ซึ่งสำคัญเพราะคราบไขมันที่สะสมในที่สุดก็จะหลุดออก แล้วก่อโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง และโรคหลอดเลือด (vascular disease) อื่น ๆ
อนุภาค HDL บางครั้งเรียกว่า คอเลสเตอรอลแบบดี เพราะมันขนส่งโมเลกุลไขมันออกจากผนังหลอดเลือด ลดการสะสมแมคโครฟาจ (macrophage) และดังนั้นช่วยป้องกันหรือแม้แต่ทุเลาโรคหลอดเลือดแดงแข็ง
อย่างไรก็ดี งานศึกษาหลายงานได้แสดงว่า แม้หนูที่ไร้ HDL ก็ยังสามารถขนส่งคอเลสเตอรอลไปยังน้ำดี ซึ่งแสดงว่าต้องมีกลไกอื่นเพื่อกำจัดคอเลสเตอรอล

 การตรวจ 
เพราะการวัดค่าอนุภาคโปรตีน HDL และ LDL (low-density lipoprotein) โดยตรงมีค่าใช้จ่ายสูง การตรวจ HDL ในเลือดมักจะวัดค่าทดแทน คือ HDL-C
ซึ่งเป็นคอเลสเตอรอลที่สัมพันธ์กับอนุภาค ApoA-1 (Apolipoprotein A1)/HDL 
ในผู้สุขภาพดี HDL จะขนส่งคอเลสเตอรอลพร้อมกับไขมันชนิดอื่น ๆ ประมาณ 30% ในเลือด
นี่มักเทียบกับคอเลสเตอรอลที่สัมพันธ์กับอนุภาค  คือ LDL-C ซึ่งเป็นค่าทดแทนค่า LDL ในเลือด
อนุภาค HDL กำจัดไขมันและคอเลสเตอรอลจากเซลล์ รวมทั้งตะกรันท่อเลือดแดง (atheroma) ที่ผนังหลอดเลือดแดง และขนส่งมันกลับไปยังตับเพื่อขับออกหรือนำไปใช้ใหม่
ดังนั้น คอเลสเตอรอลที่อนุภาค HDL ขนส่ง คือ HDL-C จึงเรียกว่า คอเลสเตอรอลแบบดี แม้จริง ๆ ก็เป็นคอเลสเตอรอลที่อนุภาค LDL ขนส่งเช่นกัน

ผู้ที่มีระดับ HDL-C สูงกว่ามักจะมีปัญหาโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดน้อยกว่า และผู้ที่มีระดับต่ำกว่า (โดยเฉพาะต่ำกว่า 40 mg/dL หรือ 1 mmol/L) ก็มีโรคหัวใจในอัตราสูงกว่า
ระดับ HDL ที่สูงกว่าตามธรรมชาติยังมีสหสัมพันธ์กับสุขภาพหัวใจร่วมหลอดเลือดที่ดีกว่าด้วย
แต่ก็ไม่ปรากฏว่าการเพิ่ม HDL จะทำให้ได้ผลทางหัวใจร่วมหลอดเลือดที่ดีขึ้น

คอเลสเตอรอลในเลือดที่เหลือหลังจากนำ HDL ออกก็คือ คอเลสเตอรอลที่ไม่ใช่ HDL (non-HDL cholesterol)
ความเข้มข้นของส่วนนี้ ซึ่งอาจเป็นเหตุให้เกิด เรียกว่า non-HDL-C
ซึ่งปัจจุบันจัดเป็นตัวบ่งชี้ที่ดีกว่า LDL-C เพราะพยากรณ์โรคได้ดีกว่าและคำนวณได้ง่ายกว่า

 โครงสร้างและหน้าที่ 
HDL เป็นอนุภาคไลโพโปรตีนที่เล็กสุด
มันหนาแน่นสุดเพราะมีสัดส่วนโปรตีนสูงสุดเทียบกับลิพิด
apolipoprotein
ที่มันมีมากที่สุดคือ Apolipoprotein A1 (apo A-I) และ Apolipoprotein A2 (apo A-II) 
ยีนต่างที่มีน้อยอย่างหนึ่งคือ ApoA-1 Milano ได้พบว่า มีประสิทธิภาพป้องกันและทุเลาโรคหลอดเลือดแดงแข็งดีกว่ามาก 

ตับสังเคราะห์ไลโพโปรตีนเหล่านี้เป็นคอมเพล็กซ์ที่ประกอบด้วย apolipoprotein และฟอสโฟลิพิด ซึ่งคล้ายอนุภาคไลโพโปรตีนรูปทรงกลมที่ไร้คอเลสเตอรอลแต่ทำให้แบน โดยงานศึกษาปี 2017 ได้เผยแพร่โครงสร้างทางนิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์  ของอนุภาค
คอมเพล็กซ์เช่นนี้สามารถเก็บคอเลสเตอรอลจากเซลล์แล้วพกไว้ในภายใน ผ่านปฏิกิริยากับโปรตีน ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)

เอนไซม์ในน้ำเลือดคือ lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) สามารถเปลี่ยนคอเลสเตอรอลอิสระให้เป็น cholesteryl ester (ซึ่งเป็นรูปแบบคอเลสเตอรอลที่ไม่ชอบน้ำยิ่งกว่า) แล้วแยกใส่เข้าในแกนกลางของอนุภาคไลโพโปรตีน ซึ่งในที่สุดก็จะทำให้ HDL ที่ได้สังเคราะห์ขึ้นใหม่นี้ให้มีรูปทรงกลม
อนุภาค HDL จะเพิ่มขนาดเมื่อไหลเวียนผ่านระบบเลือดแล้วรวมโมเลกุลคอเลสเตอรอลและฟอสโฟลิพิดจากเซลล์และจากไลโพโปรตีนอื่น ๆ เช่นผ่านปฏิกิริยากับโปรตีนขนส่ง ABCG1 (ATP-binding cassette sub-family G member 1) และโปรตีน PLTP (phospholipid transport protein)

HDL ขนคอเลสเตอรอลโดยมากไปยังตับ หรือไปยังอวัยวะสร้างสเตอรอยด์ เช่น ต่อมหมวกไต รังไข่ และอัณฑะ ทั้งโดยตรงและโดยอ้อม
โดยหน่วยรับ (receptor) HDL เช่น scavenger receptor BI (SR-BI/SCARB1) จะเป็นตัวจับ HDL แล้วอำนวยให้เนื้อเยื่อ/เซลล์ดูดซึม (selective uptake) คอเลสเตอรอลจาก HDL

ในมนุษย์ วิถีที่สำคัญที่สุดไม่ใช่แบบโดยตรง คือจะมีโปรตีน cholesteryl ester transfer protein (CETP) เป็นตัวอำนวย
โปรตีนจะแลกไตรกลีเซอไรด์ของไลโพโปรตีนหนาแน่นต่ำมาก  กับ cholesteryl ester ของ HDL
ผลก็คือ VLDL จะแปรเป็น  ซึ่งหน่วยรับ LDL จะเป็นตัวเอามันออกจากระบบไหลเวียน
ส่วนไตรกลีเซอไรด์ภายใน HDL จะไม่เสถียร คือ เอนไซม์ hepatic lipase จะเป็นตัวทำให้เสื่อม ทำให้ในที่สุดเหลือแต่อนุภาค HDL เล็ก ๆ แล้วเริ่มต้นวัฏจักรการนำคอเลสเตอรอลออกจากเซลล์ใหม่

ส่วนคอเลสเตอรอลที่ส่งไปยังตับจะขับออกในน้ำดี 
ซึ่งก็ขับออกในลำไส้ไม่ว่าจะโดยตรงหรือโดยอ้อมหลังจากเปลี่ยนเป็นกรดน้ำดี (bile acid)
การส่งคอเลสเตอรอลกับ HDL ไปยังต่อมหมวกไต รังไข่ และอัณฑะ สำคัญในการสังเคราะห์ฮอร์โมนสเตอรอยด์

right|400px
ขั้นตอนต่าง ๆ ในเมแทบอลิซึมของ HDL มีบทบาทขนส่งคอเลสเตอรอลจากแมคโครฟาจอิ่มลิพิดของหลอดเลือดแดงที่สั่งสมคราบไขมัน (คือจากหลอดเลือดแดงที่แข็ง) ซึ่งบางครั้งเรียกว่า เซลล์โฟม (foam cell) ไปยังตับเพื่อขับออกในน้ำดี
เป็นวิถีที่เรียกว่า reverse cholesterol transport (การขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ) และพิจารณาว่า เป็นหน้าที่ป้องกันหลอดเลือดแดงแข็งของ HDL แบบคลาสสิก

HDL ขนส่งลิพิดและโปรตีนหลายชนิด บางอย่างแม้เข้มข้นน้อยมากแต่ก็มีฤทธิ์ทางชีวภาพมาก
ยกตัวอย่างเช่น HDL พร้อมกับโปรตีนและลิพิดที่มันขนส่งช่วยยับยั้งกระบวนการออกซิเดชัน การอักเสบ การก่อกัมมันต์ของเนื้อเยื่อบุโพรง การจับเป็นก้อน/การจับเป็นลิ่ม (coagulation) และการรวมกลุ่มของเกล็ดเลือด
คุณสมบัติเหล่านี้อาจทำให้ HDL สามารถป้องกันโรคหลอดเลือดแดงแข็งได้ แม้จะยังไม่รู้ว่าคุณสมบัติอะไรสำคัญที่สุด
อนึ่ง HDL รูปแบบย่อย (subfraction) ขนาดเล็กอย่างหนึ่งซึ่งเรียกว่า trypanosome lytic factor (TLF) ยังช่วยป้องกันโพรโทซัวที่เป็นปรสิตคือ Trypanosoma brucei brucei ได้

ในปฏิกิริยาที่ทำให้เครียด acute-phase protein และ apolipoprotein คือ serum amyloid A จะได้การกระตุ้นจาก cytokine คือ interleukin 1 และ interleukin 6 และจาก cortisol ที่เปลือกต่อมหมวกไต (adrenal cortex) ผลิต แล้วส่งรวมกับอนุภาค HDL ไปยังเนื้อเยื่อที่เสียหาย
เมื่อถึงที่อักเสบแล้ว มันก็จะเรียกและก่อกัมมันต์ต่อเม็ดเลือดขาว
ถ้าอักเสบแบบเรื้อรัง การสะสมมันที่เนื้อเยื่อจะปรากฏเป็นแอมีลอยด์ (amyloidosis)

มีการเสนอว่า ความเข้มข้นของอนุภาค HDL ขนาดใหญ่ในเลือด เป็นตัวบ่งชี้ฤทธิ์ป้องกันโรคหลอดเลือดแดงแข็งที่แม่นยำกว่า เทียบกับความเข้มข้นของอนุภาค HDL ทั้งหมด
อัตราส่วนของ HDL อนุภาคใหญ่และ HDL โดยรวมจะต่างกันมากระหว่างบุคคล และวัดได้ด้วยการสอบปริมาณไลโพโปรตีน (lipoprotein assay) ที่ซับซ้อนไม่ว่าจะด้วย electrophoresis (การเคลื่อนสู่ขั้วไฟฟ้า) ซึ่งพัฒนาขึ้นดั้งเดิมในคริสต์ทศวรรษ 1970 หรือด้วย NMR spectroscopy ซึ่งพัฒนาขึ้นในคริสต์ทศวรรษ 1990

 รูปแบบย่อย (subfraction) 
HDL ได้แบ่งเป็นรูปแบบย่อย (subfraction) 5 อย่าง
ตั้งแต่ใหญ่สุด (และมีประสิทธิภาพกำจัดคอเลสเตอรอลมากสุด) จนถึงเล็กสุด (มีประสิทธิภาพน้อยสุด) คือ 2a, 2b, 3a, 3b และ 3c

 ลิพิดหลัก ๆ ในร่างกายมนุษย์ 
ลิพิดเป็นกลุ่มสารประกอบที่หลายหลาก ละลายน้ำไม่ค่อยได้ แต่ละลายในตัวทำละลายที่ไม่แบ่งขั้วได้
ไตรกลีเซอไรด์ (TG) คอเลสเตอรอล และฟอสโฟลิพิด เป็นลิพิดหลัก ๆ ในร่างกาย
ซึ่งขนส่งเป็นคอมเพล็กซ์ประกอบด้วยลิพิดและโปรตีนที่เรียกว่า ไลโพโปรตีน

ไตรกลีเซอไรด์ (TG) สร้างขึ้นโดยรวมกรีเซอรีนกับกรดไขมัน 3 โมเลกุล
TG เป็นองค์ประกอบหลักของ  และไคโลไมครอน (chylomicron) จึงมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเมแทบอลิซึม
คือเมื่อร่างกายต้องการกรดไขมันเป็นแหล่งพลังงาน ฮอร์โมนกลูคากอนก็จะส่งสัญญาณให้ไลเพส (lipase) แตก TG เพื่อปล่อยกรดไขมันอิสระ 
TG ละลายน้ำไม่ได้ เป็นไขมันไม่แบ่งขั้ว (non-polar)
ไม่ใช่องค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์ การสังเคราะห์และการเก็บโดยมากเกิดในตับและเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue)
FFA และกลีเซอรีนต้องเปลี่ยนเป็นสภาพกัมมันต์ก่อนสังเคราะห์ TG เป็น Acyl-CoA และ glycerol-3-phosphate ตามลำดับ

ชื่อว่า คอเลสเตอรอล มาจากคำกรีกว่า "chole-" (น้ำดี), "stereos" (ของแข็ง) และปัจจัยเติมหลังทางเคมีสำหรับแอลกอฮอล์คือ "ol"
เป็นองค์ประกอบทางโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์ที่จำเป็นเพื่อให้ได้สภาพซึมผ่านได้ (permeability) และความยืดหยุ่นได้/ไหลได้ (fluidity)
นอกจากนั้น ยังเป็นองค์ประกอบสำคัญเพื่อผลิตกรดน้ำดี, ฮอร์โมนสเตอรอยด์, และวิตามินดี 
แม้คอเลสเตอรอลจะสำคัญและจำเป็น แต่การมีในเลือดสูงก็เป็นตัวบ่งชี้โรคต่าง ๆ เช่น โรคหัวใจ
ตับผลิตประมาณ 20-25% ของคอเลสเตอรอลในแต่ละวัน

ฟอสโฟลิพิดเป็น TG ที่มีพันธะโคเวเลนต์กับหมู่ฟอสเฟต (phosphate group) ผ่านเอสเทอร์
มีหน้าที่สำคัญต่าง ๆ รวมทั้ง 
 ควบคุมสภาพซึมผ่านได้ของเยื่อหุ้มเซลล์ 
 ดำรงรักษากระบวนการขนส่งอิเล็กตรอน (electron transport chain) ในไมโทคอนเดรีย
 มีบทบาทในกระบวนการขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ (reverse cholesterol transport) และดังนั้นจึงช่วยกำจัดคอเลสเตอรอลจากร่างกาย
 มีบทบาทสื่อสัญญาณข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ 
 เป็นสารซักฟอก (detergent) ช่วยทำให้คอเลสเตอรอลละลายได้ดีขึ้น

ไลโพโปรตีนประกอบด้วยแกนกลางที่เป็นลิพิดไม่ชอบน้ำ (รวมทั้ง TG และ cholesteryl ester) หุ้มด้วยเปลือกฟอสโฟลิพิดที่แบ่งขั้ว ด้วยคอเลสเตอรอลอิสระ และด้วย apolipoprotein ที่ชอบน้ำ มี 6 ประเภท ต่างกันโดยสัดส่วนของแกนที่เป็นลิพิดและโดยประเภทของ apoprotein คือ
 ไคโลไมครอน (chylomicron)
 อนุภาค VLDL-C 
 อนุภาค IDL-C 
 อนุภาค LDL-C 
 อนุภาค HDL-C 
 Lipoprotein (a) [LP(a)]

 Epimodility 
ชายมักจะมีระดับ HDL ที่ต่ำกว่าอย่างสังเกตได้เมื่อเทียบกับหญิง โดยมีขนาดเล็กกว่าและบรรจุคอเลสเตอรอลได้น้อยกว่า 
ชายยังมีอุบัติการณ์ของโรคหัวใจเนื่องกับโรคหลอดเลือดแดงแข็งที่สูงกว่า
การดื่มแอลกอฮอล์มักเพิ่มระดับ HDL
แต่การดื่มแอลกฮอล์พอประมาณก็สัมพันธ์กับอัตราการตายที่ต่ำกว่าเพราะโรคหัวใจและหลอดเลือดและเพราะโรคทั้งหมด

งานศึกษาปี 2012 ยืนยันว่า HDL มีคุณสมบัติเป็นบัฟเฟอร์เพื่อลดสภาวะการจับเป็นลิ่ม/เป็นก้อนเกินของคนไข้เบาหวานชนิดที่ 2 และลดความเสี่ยงสูงของภาวะแทรกซ้อนเพราะโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดในคนไข้เหล่านี้
งานยังแสดงด้วยว่า HDL มีสหสัมพันธ์ในเชิงลบที่สำคัญกับเวลาการจับลิ่มของเลือด (activated partial thromboplastin time, APTT)

งานศึกษาทางวิทยาการระบาดยังแสดงว่า ระดับ HDL ที่สูง (เกิน 60 mg/dL) ช่วยป้องกันโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด เช่น โรคลมเหตุเลือดถูกอุดกั้น (ischemic stroke) และกล้ามเนื้อหัวใจตายเหตุขาดเลือด
ส่วน HDL ที่ต่ำ (น้อยกว่า 40 mg/dL ในชาย และน้อยกว่า 50 mg/dL ในหญิง) เพิ่มความเสี่ยงโรคหลอดเลือดแดงแข็ง

ข้อมูลจากงานศึกษาเด่น คือ Framingham Heart Study แสดงว่า ถ้าค่า LDL อยู่นิ่ง อัตราความเสี่ยงโรคหัวใจจะเพิ่มขึ้น 10 เท่า ถ้า HDL เปลี่ยนจากสูงไปเป็นต่ำ
แต่ในนัยกลับกัน เมื่อค่า HDL นิ่ง อัตราความเสี่ยงจะเพิ่ม 3 เท่า เมื่อ LDL เปลี่ยนจากต่ำไปสูง 
เช่น ถ้า HDL อยู่นิ่งที่ 85 mg/dl ความเสี่ยงโรคหลอดเลือดแดงเลี้ยงหัวใจอุดตัน (coronary artery disease, CAD) จะอยู่ที่ 1/10 ของค่าปกติเมื่อ LDL ต่ำ (100 mg/dl) และยังคงอยู่ที่ 3/10 ของค่าปกติเมื่อ LDL สูง (220 mg/dl)
กล่าวอีกอย่างก็คือ ข้อมูลแสดงนัยว่า HDL เป็นปัจจัยเสี่ยงที่มีกำลังกว่า LDL
เพราะถ้า HDL สูง (85 mg/dl) ความเสี่ยง CAD ก็ยังต่ำกว่าค่าเฉลี่ยแม้เมื่อ LDL สูง
ดังนั้น การลดระดับ LDL ในบุคคลที่มี HDL สูง แม้จะมีประโยชน์บ้าง แต่ก็เพียงลดความเสี่ยงที่ต่ำอยู่แล้วให้ต่ำมาก
และบุคคลที่แม้มี LDL ต่ำมากก็ยังเสี่ยงสูงกว่าถ้าค่า HDL ไม่สูงพอ

 ประมาณค่า HDL ด้วยค่าคอเลสเตอรอลที่สัมพันธ์กัน 
ห้องปฏิบัติการดั้งเดิมวัดค่า HDL โดยแยกไลโพโปรตีนชนิดอื่น ๆ ออกไม่ว่าจะด้วยการหมุนเหวี่ยงเร็วยิ่งยวด (ultracentrifugation) หรือการทำให้ตกตะกอนด้วยไอออนมีเวเลนซีคู่เช่น Mg2+ แล้วใส่ผลปฏิกิริยาของ cholesterol oxidase เข้ากับปฏิกิริยาของตัวบ่งชี้/ตัววัด
วิธีการที่เป็นมาตรฐานก็ยังใช้เทคนิคเหล่านี้
แต่ห้องปฏิบัติการปัจจุบันโดยมากใช้วิธีการวิเคราะห์อัตโนมัติที่ระงับฤทธิ์ของไลโพโปรตีนที่มี apolipoprotein B (apo B) ด้วยสารภูมิต้านทานของ apo B แล้ววัดค่าคอเลสเตอรอลในอนุภาค HDL ที่ไม่ได้ระงับผ่านปฏิกิริยาอาศัยเอนไซม์เพื่อวัดสี (colorimetric enzyme reaction)
เทคนิคโครมาโทกราฟีแบบ high-performance liquid chromatography (HPLC) ก็สามารถใช้วัดค่า HDL ได้เช่นกัน

แม้รูปแบบย่อย (subfractions) ของ HDL คือแบบ HDL-2C และ HDL-3C ก็วัดได้ด้วย
แต่ความสำคัญทางคลินิกของรูปแบบย่อยเหล่านี้ยังไม่ได้ระบุ
และการวัดสมรรถภาพการทำปฏิกิริยาของ apo-A แม้จะใช้วัดค่า HDL ได้ แต่ก็เชื่อว่าไม่แม่นยำเท่าวิธีที่กล่าวมาแล้ว

 พิสัยที่แนะนำ 
สมาคมหัวใจอเมริกัน , สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (สหรัฐอเมริกา) และโปรแกรมให้การศึกษาเรื่องคอเลสเตอรอลแห่งชาติอเมริกัน  มีคำแนะนำเกี่ยวกับค่า HDL เมื่ออดอาหารกับความเสี่ยงโรคหัวใจ

	 ระดับ mg/dL
	 ระดับ mmol/ลิตร
	 ความหมาย	 <40/50 ชาย/หญิง
	 <1.03
	 ค่าคอเลสเตอรอลแบบ HDL ต่ำ พิจารณาว่าสัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคหัวใจที่สูงขึ้น	 40-59
	 1.03-1.55
	 ค่าคอเลสเตอรอลแบบ HDL ระดับกลาง	 >59
	 >1.55
	 ค่าคอเลสเตอรอลแบบ HDL สูง พิจารณาว่าดีสุดเพื่อป้องกันโรคหัวใจ
LDL ในระดับสูงพร้อมกับ HDL ในระดับต่ำ เป็นปัจจัยเสี่ยงอีกอย่างสำหรับโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด

 การวัดความเข้มข้นและขนาด 
เพราะเทคโนโลยีมีค่าใช้จ่ายน้อยลงในขณะที่การทดลองทางคลินิกก็ยังแสดงความสำคัญของ HDL อย่างต่อเนื่อง
วิธีการวัดความเข้มข้นและขนาดของ HDL โดยตรงซึ่งมีค่าใช้จ่ายลดลงก็ได้มีเพิ่มมากขึ้น และพิจารณว่า เป็นเรื่องสำคัญเพื่อประเมินความเสี่ยงของบุคคลเนื่องกับโรคหลอดเลือดแดงแข็งที่แย่ลงเรื่อย ๆ และเพื่อชี้แนวการรักษา

 Electrophoresis (การเคลื่อนสู่ขั้วไฟฟ้า) 
เพราะอนุภาค HDL มีประจุไฟฟ้าสุทธิเป็นลบโดยมีความหนาแน่นและขนาดต่าง ๆ การวัดด้วยการหมุนเหวี่ยงเร็วยิ่งยวด (ultracentrifugation) ตามด้วย electrophoresis (การเคลื่อนสู่ขั้วไฟฟ้า) ได้ใช้ตั้งแต่ก่อนคริสต์ทศวรรษ 1950 เพื่อแยกแยะความเข้มข้นของอนุภาค HDL แล้วแยกลุ่มตามขนาดเทียบกับปริมาตรเฉพาะ (specific volume) ของน้ำเลือด
อนุภาค HDL ที่ใหญ่กว่าสามารถขนส่งคอเลสเตอรอลได้มากกว่า

 นิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์ (NMR) 
ความเข้มข้นและขนาดของอนุภาคไลโพโปรตีนสามารถประมาณได้ด้วยลักษณะเฉพาะทางนิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์ (nuclear magnetic resonance)

 ความเข้มข้นรวมและของ HDL ขนาดใหญ่ที่ดีสุด 
งานศึกษาทางการแพทย์ MESA ที่ได้ทุนจากสถาบันหัวใจ ปอด และเลือดแห่งชาติสหรัฐ  ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของสถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐ  ได้จัดอัตราการเกิดโรคเป็นเปอร์เซ็นไทล์เทียบกับระดับ HDL รวมในเลือดและกับระดับ HDL ขนาดใหญ่ที่สุดในเลือดmesa-nhlbi.org

+ อนุภาค HDL รวม
	 MESA Percentile
	 อนุภาค HDL รวม (μmol/L)
	 ความหมาย	 >75%
	 >34.9
	 อนุภาค HDL มีความเข้มข้นสูงสุด (คือดีสุด) และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดต่ำสุด	 50-75%
	 30.5-34.5
	 อนุภาค HDL มีความเข้มข้นสูงพอควร (moderately high) และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดพอควร (moderate)	 25-50%
	 26.7-30.5
	 อนุภาค HDL มีความเข้มข้นต่ำลง และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดเกือบ ๆ สูง (Borderline-High)	 0-25%
	 <26.7
	 อนุภาค HDL มีความเข้มข้นต่ำสุด และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดสูงสุด

+ อนุภาค HDL ขนาดใหญ่ (ให้ผลป้องกันดีสุด)
	 MESA Percentile
	 อนุภาค HDL ขนาดใหญ่ (μmol/L)
	 ความหมาย	 >75%
	 >7.3
	 อนุภาค HDL ขนาดใหญ่มีความเข้มข้นสูงสุด และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดต่ำสุด	 50-75%
	 4.8-7.3
	 อนุภาค HDL ขนาดใหญ่มีความเข้มข้นสูงพอควร (moderately high) และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดพอควร (moderate)	 25-50%
	 3.1-4.8
	 อนุภาค HDL ขนาดใหญ่มีความเข้มข้นต่ำกว่า และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดเกือบ ๆ สูง (Borderline-High)	 0-25%
	 <3.1
	 อนุภาค HDL ขนาดใหญ่มีความเข้มข้นต่ำสุด และมีอัตราการเกิดโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดสูงสุด

อุบัติการณ์การเกิดเหตุการณ์หลอดเลือดแดงแข็งตามเวลา จะต่ำสุดสำหรับผู้ที่มีทั้งความเข้มข้นของอนุภาค HDL รวมสูงสุด (คือ เปอร์เซ็นไทล์ >75%) และความเข้มข้นของอนุภาค HDL ขนาดใหญ่สูงสุด
ในประเทศบางประเทศ การตรวจเลือดทั่วไปในคลินิกจะให้ค่าวัดหลายอย่างอื่น ๆ รวมทั้งความเข้มข้นของอนุภาค HDL, ความเข้มข้นของอนุภาค LDL ขนาดเล็ก, ความเข้มข้นของไลโพโปรตีนหนาแน่นต่ำมาก , ค่าประมาณการดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และค่าวัดคอเลสเตอรอลทั่วไป 

 ความจำ 
มีการสัมพันธ์ความจำทางภาษา (verbal memory) กับระดับลิพิดในเลือดเมื่ออดอาหาร
ในงานศึกษาที่มีตัวอย่างผู้เข้าร่วมวัยกลางคนจำนวนมาก ระดับคอเลสเตอรอลแบบ HDL ต่ำสัมพันธ์กับความจำไม่ดี และการมีระดับลดลงภายใน 5 ปีที่ติดตาม สัมพันธ์กับความจำที่แย่ลง

 การเพิ่มระดับ HDL 
แม้ระดับ HDL ในเลือดจะมีสหสัมพันธ์กับสุขภาพหัวใจร่วมหลอดเลือด แต่การใช้ยาเพื่อเพิ่มระดับในเลือดก็ไม่ปรากฏกว่าทำให้สุขภาพดีขึ้น
กล่าวอีกอย่างก็คือ การเพิ่มระดับ HDL อาจจะไม่ทำให้สุขภาพหัวใจร่วมหลอดเลือดดีขึ้น
เพราะฉะนั้น อาจเป็นไปได้ว่า สุขภาพหัวใจร่วมหลอดเลือดที่ดีทำให้ระดับ HDL สูง หรือมีปัจจัยที่สามอย่างอื่นที่ทำให้ทั้งสุขภาพดีและระดับ HDL สูง หรือนี่เป็นเรื่องบังเอิญโดยไม่เป็นเหตุผล

อนุภาคไลโพโปรตีนแบบ HDL ที่มี apolipoprotein C3 สัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคหลอดเลือดแดงเลี้ยงหัวใจเพิ่มขึ้น ไม่ใช่ลดลง

 อาหารและการออกกำลังกาย 
การเปลี่ยนอาหารและการออกกำลังกายอาจมีผลเพิ่มระดับ HDL คือ
 ลดทานคาร์โบไฮเดรตแบบง่าย ๆ (มอโนแซ็กคาไรด์)
 ออกกำลังกายที่ใช้ออกซิเจนเพื่อสร้างพลังงาน
 ลดน้ำหนัก
 อาหารเสริมแมกนีเซียมอาจเพิ่ม HDL-C
 เพิ่มทานใยอาหารที่ละลายน้ำได้ (soluble fiber)
 ทานกรดไขมันโอเมกา-3 เช่น น้ำมันปลา หรือน้ำมันเมล็ดฝ้าย
 ทานถั่วพิสตาชีโอ 
 เพิ่มทานไขมันไม่อิ่มตัว
 ทานไตรกลีเซอไรด์โซ่ยาวขนาดกลาง (medium-chain triglyceride) เช่น caproic acid, caprylic acid, capric acid และ lauric acid
 การงดทานไขมันทรานส์

ไขมันอิ่มตัวโดยมากเพิ่มคอเลสเตอรอลแบบ HDL ในระดับต่าง ๆ แต่ก็เพิ่มระดับคอเลสเตอรอลรวมและแบบ LDL ด้วย
อาหารไขมันสูง, โปรตีนพอควร, และคาร์โบไฮเดรตต่ำ (เช่น ketogenic diet) อาจทำให้ร่างกายตอบสนองเหมือนกับทานวิตามินบี3 คือลดระดับ LDL และเพิ่ม HDL ดังจะกล่าวต่อไปผ่านการจับคู่ของสารประกอบอินทรีย์ beta-hydroxybutyrate กับหน่วยรับคือ Niacin receptor 1

 ยาเสพติด 
ระดับ HDL สามารถเพิ่มได้เมื่อเลิกสูบยาเส้น/บุหรี่
หรือเมื่อทานแอลกฮอล์น้อยจนถึงปานกลาง

งานวิเคราะห์ต่าง ๆ แสดงว่า การสูบกัญชาไม่ว่าจะในอดีตหรือปัจจุบันไม่สัมพันธ์กับระดับ HDL-C ที่สูงขึ้น
เช่น งานศึกษาในคนไข้ 4,635 คนแสดงว่าการสูบกัญชาไม่มีผลต่อระดับ HDL-C (P=0.78) คือ ค่าเฉลี่ย HDL-C/และค่าคลาดเคลื่อนมาตรฐาน (standard error) ของผู้ที่ไม่เคยสูบเท่ากับ 53.4/0.4 mg/dL, ของผู้สูบในอดีต 53.9/0.6 mg/dL และของผู้สูบในปัจจุบัน 53.9/0.7 mg/dL

 ยารักษาโรคและวิตามินบี3 
การบำบัดเพื่อเพิ่มระดับคอเลสเตอรอลแบบ HDL ก็โดยให้ยาไฟเบรต (fibrate) และวิตามินบี3 (ไนอาซิน)
แต่ไฟเบรตก็ไม่มีผลต่อการตายทั่วไปเพราะเหตุทั้งหมด แม้จะมีผลต่อลิพิด

ส่วนวิตามินบี3 เพิ่ม HDL โดยยับยั้งเอนไซม์ diacylglycerol acyltransferase 2 ในตับ, ลดการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์และการหลั่งไลโพโปรตีนหนาแน่นต่ำมาก  ผ่านหน่วยรับ HM74
หรือเรียกอีกอย่างหนึ่งว่า niacin receptor 2 และผ่านหน่วยรับ HM74A/GPR109A หรือเรียกว่า niacin receptor 1

วิตามินบี3 ในขนาดที่ให้ผลทางเภสัช (1-3 ก./วัน) จะเพิ่มระดับ HDL ประมาณ 10-30%
จึงเป็นสารมีฤทธิ์มากที่สุดเพื่อเพิ่มระดับ HDL
การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมได้แสดงว่า การรักษาด้วยวิตามินบี3 สามารถชะลอโรคหลอดเลือดแดงแข็งและปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือดได้อย่างสำคัญ
ผลิตภัณฑ์วิตามินบี3 ที่ขายโฆษณาว่า "no-flush" คือไม่มีผลข้างเคียงเป็นหน้าแดง/ตัวแดง จะไม่มีกรดนิโคตินิกอิสระ (free nicotinic acid) จึงไม่มีประสิทธิภาพเพิ่มระดับ HDL เทียบกับผลิตภัณฑ์ที่โฆษณาว่า "sustained-release" (คือค่อย ๆ ปล่อยยาออกฤทธิ์เป็นระยะยาว) ซึ่งอาจมี แต่สินค้าบางยี่ห้อก็เป็นพิษต่อตับ
ดังนั้น รูปแบบที่แนะนำเพื่อเพิ่ม HDL ก็คือผลิตภัณฑ์ที่มีราคาคถูกสุดและปล่อยสารออกฤทธิ์ทั้งหมดทันที (immediate-release)

ทั้งไฟเบรตและวิตามินบี3 เพิ่มระดับโฮโมซิสตีน (homocysteine) ซึ่งเป็นพิษต่อหลอดเลือดแดง แต่อาจแก้ได้โดยทานวิตามินรวมที่มีวิตามินบีต่าง ๆ สูง
แต่งานทดลองในยุโรปหลายงานที่ตรวจสูตรวิตามินซึ่งนิยมที่สุดพบว่า ผลิตภัณฑ์ลดโฮโมซิสตีน 30% โดยเฉลี่ย แต่ไม่ลดปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือดแม้ก็ไม่มีผลเสียด้วย
ส่วนงานศึกษาวิตามินบี3 ปี 2011 ต้องเลิกก่อนกำหนดเพราะคนไข้ที่ทานวิตามินบี3 บวกกับ statin ไม่มีสุขภาพหัวใจที่ดีขึ้น แต่เสี่ยงโรคหลอดเลือดสมองเพิ่มขึ้น

เพื่อเปรียบเทียบ การใช้ statin มีผลต้านไม่ให้มีระดับ LDL สูง 
แต่โดยมากก็ไม่มีผลหรือมีผลน้อยเพื่อเพิ่มระดับคอเลสเตอรอลแบบ HDL
แต่ยาหลายอย่างในกลุ่ม statin รวมทั้ง rosuvastatin และ pitavastatin ก็เพิ่มระดับ HDL อย่างสำคัญ
เพราะ statin มีผลข้างเคียงต่าง ๆ เช่น กล้ามเนื้อเจ็บ 
คนไข้อาจจำต้องได้ยาขนาดต่ำกว่าเพื่อควบคุมคอเลสเตอรอล

ผลิตภัณฑ์ Lovaza ซึ่งประกอบด้วยกรดไขมันโอเมกา-3, eicosapentaenoic acid ethyl ester และ docosahexaenoic acid ethyl ester พบว่า เพิ่มระดับ HDL-C
แต่หลักฐานดีสุดที่มีก็แสดงว่า ไม่มีประโยชน์ไม่ว่าจะในระดับปฐมภูมิหรือทุติยภูมิต่อโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด

แม้องค์การอาหารและยาสหรัฐจะยังไม่ได้อนุมัติ peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) modulator หรือ selective androgen receptor modulator (SARM) คือ GW501516 ซึ่งเป็นสารเคมีที่ยังทดลองอยู่ (คือยังไม่ให้มนุษย์บริโภค) แต่ก็พบว่ามีผลดีต่อ HDL-C
และมีฤทธิ์ต้านหลอดเลือแดงแข็ง (antiatherogenic) ถ้า LDL เป็นปัญหา