zh_sozialversicherungsgericht · KV.2018.00090 · 2020-03-20 · de
Kostenübernahme für die Behandlung mit dem Arzneimittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen) einer 30-jährigen an spinaler Muskelatrophie (SMA, Typ II) erkrankten Versicherten zu Recht verneint. Hoher therapeutischer Nutzen nach Art. 71 Abs. 1 lit. a KVV bei Erwachsenen mangels entsprechender wissenschaftlicher publizierter Erkenntnisse nicht erwiesen. (BGE 9C_606/2021)


Sozialversicherungsgericht
des Kantons Zürich
KV.2018.00090
 
 
I. Kammer
Sozialversicherungsrichterin Fehr, Vorsitzende
Sozialversicherungsrichter Bachofner
Sozialversicherungsrichterin Maurer Reiter
Gerichtsschreiberin Hartmann
Urteil
 vom 
20. März 2020
in Sachen
X.___
Beschwerdeführerin
vertreten durch Rechtsanwalt Michael Grimmer
Peyer Partner Rechtsanwälte
Löwenstrasse 17, Postfach, 8021 Zürich
gegen
Visana AG
Weltpoststrasse 19/21, Postfach 253, 3000 Bern 15
Beschwerdegegnerin
Sachverhalt:
1.
    
X.___
, 
geboren 19
88
, 
ist
 bei der 
Visana AG
 obligatorisch krankenpflegeversichert. 
Sie leidet 
an einer spinalen Muskelatrophie 
(SMA) 
Typ 
II mit Tetraplegie. 
Am 2
8. 
November 
2017 
und erneut am 2
6. 
Januar 2018 
ersuchte Prof. 
Dr. 
med. 
Y.___
, L
eitender Arzt der Klinik für Neurologie des Universi
täts
spitals 
Z.___
, die Visana 
um Übernahme der Kosten für die Therapie mit 
dem 
Arzneimittel
 Spinraza®
 (
Wirkstoff Nusinersen; 
Urk. 
12/1
, Urk. 12/5
), 
was
 die 
Visana
 mit Schreiben vom 
20. Dezember
 
2017 
(Urk. 
12/3
) 
und vom 16. Februar 2018 (Urk. 12/10) 
nach Rücksprache mit ihrem vertrauensärztlichen Dienst (
Urk. 
12/2, Urk. 12/9) 
ablehnte. 
    
Mit Schreiben vom 2
3. 
März 2018 brachte die Versicherte Einwände dagegen vor und verlangte eine anfechtbare Verfügung, sofern dem Gesuch um Kosten
über
nahme für die Behandlung mit Spinraza® weiterhin nicht entsprochen werde (
Urk. 
12/13).
 
Die 
Visana
 
holte daraufhin die Stellungnahme von Dr. med. 
A.___
, Facharzt für Allgemeine Innere Medizin, vom 17. April 2018 ein (Urk. 12/19) und 
l
ehnte gestützt darauf 
die 
Ü
bernahme 
der Kosten 
für 
die Be
hand
lung mit dem 
Medikament 
Spinraza® mit Verfügung vom 2
9. 
Mai 2018 ab
 (Urk. 
12/20 S. 4
). Dagegen erhob die Versicherte mit Schreiben vom 
2
9. 
Juni 2018
 
Einsprache 
(Urk. 12/21)
, mit welcher sie den Bericht
 von Prof. 
Dr. 
Y.___
 vom 2
5. 
Juni 2018 (
Urk. 
 12/22) 
zu den Akten gab
.
 
Dazu nahm der Vertrauensarzt Dr.  
A.___
 am 22. August 2018 Stellung (Urk. 12/24). M
it Einspracheent
scheid vom 
2
8. 
August
 2018
 
wies die Visana die Einsprache der Versicherten ab
 (Urk. 2). 
2.
    
Hiergegen erhob 
die Versicherte 
mit Eingabe vom 
28. September 2018 Be
schwerde und beantragte, 
es seien ihr in Aufhebung der Verfügung vom 29. Mai 2018 und des 
Einspracheentscheid
es
 vom 
28.
 
August
 2018 
die gesetzlichen Leis
tungen zu erbringen und es sei die Beschwerdegegnerin insbesondere zu ver
pflichten, die Kosten für 
ihre
 Behandlung 
mit Spinraza® zu übernehmen; even
tualiter sei ein Therapieversuch im Sinne der Beschwerdebegründung durch
zuführen
 (Urk. 2 S. 2). 
Die Beschwerdegegnerin schloss in der Beschwerdeantwort vom 
7. 
Dezember 201
8
 auf Abweisung der Beschwerde (Urk. 
11
 S. 
2
). 
In der Replik vom 2
9. 
Januar 2019 hielt die 
Beschwerdeführerin
 an ihren Anträgen fest (Urk. 15 S. 2) und reichte den Verlaufsbericht zur Physiotherapie vo
m 8. 
Januar 2019, 
die Berichte des Inselspitals vom 3
1. 
Oktober und 
1
9. 
November 2018 sowie den Bericht des 
Z.___
 vom 1
9. 
Juli 2018 (Urk. 16/1-4)
 ein
. 
Die 
Beschwerdegegnerin
 schloss in der Duplik 
vom 2
8. 
Februar 2019
 unter Beilage der vertrauens
ärzt
lichen Stellungnahme von 
Dr. 
A.___
 
vom 2
0. 
Februar 2019 (Urk. 21/30) 
weiterhin auf Abweisung der Beschwerde (
Urk. 20 S. 2
). 
Dazu nahm 
die 
Be
schwerdeführerin
 mit Eingabe vom 2
6. 
März 2019 
Stellung (Urk. 24) und reichte die Berichte des Kantonsspitals 
B.___
 vom 2
0. 
August 
2018 
sowie
 vom 
5. 
November 2018 ein (Urk. 
25/2-3).
 Hierzu äusserte sich die 
Beschwerdegegnerin
 mit Eingabe vom 1
0. 
Mai 2019 (Urk. 28
).
 
Mit Eingabe
 vom 22. 
Mai 2019 (
Urk. 
30) 
nahm
 die 
Beschwerdeführerin
 
dazu Stellung und reichte
 
eine
n
 weiteren Bericht des Kantonsspitals 
B.___
 
ein 
(Urk. 31/3)
.
 Hierzu nahm die 
Beschwerde
geg
nerin
 mit Eingabe vom 
5. 
Juni 2019 Stellung (Urk. 34). Mit Eingabe vom 30. 
Juli 2019 (Urk.
 
36)
 gab die 
Beschwerdeführerin
 den Bericht des 
Z.___
 vom 2
4. 
Juli 2019 (Urk. 37) zu den Akten
. Dazu äusserte 
sich die 
Beschwerdegegnerin
 
mit Eingabe vom 
4. 
September 2019 (Urk. 41)
 unter Beilage der vertrauensärztlichen Stellungnahme von Dr. 
A.___
 vom 1
4. 
August 2019 
(Urk. 42).
 Mit Eingabe vom 2
3. 
September 2019 verzichtete die 
Beschwerdeführerin
 au
f eine Stellung
nahme (
Urk. 
45), was
 der 
Beschwerdegegnerin
 am 2
4. 
September 2019 
zur Kennt
nis gebracht
 wurde
 (
Urk. 
46).
 Mit Eingabe vom 
23. Dezember 2019 
(Urk. 48) 
reichte die 
Beschwerdeführerin
 
eine Publireportage 
zum Thema SMA und Spinraza® 
vom Dezember 2019 und 
zwei 
Publikationen zu 
Studien M. 
C. Walter et al.
 
sowie B. 
T. 
Darras
 et al. ein (Urk. 49/1-3). 
Am 29. Januar 2020 nahm die 
Beschwerdegegnerin
 
dazu 
unter Beilage der vertrauensärztlichen Beurteilung von Dr. 
C.___
, Facharzt für All
gemeine Innere Medizin, vom 29. 
Januar 2020 Stellung (Urk. 53-54), wozu die 
Beschwerdeführerin
 sich mit Eingabe vom 18. Februar 2020 
(Urk. 56) unter Beilage einer E-Mail von 
Prof. 
MD 
D.___
 vom 13. 
Februar 2020 (Urk. 57/1) äusserte.
 Davon wurde der 
Beschwerdegegnerin
 am 9. 
März
 2020 Kenntnis gegeben (Urk. 58
).
Das Gericht
 zieht in Erwägung:
1.
    
1.1
    
Die obligatorische Krankenpflegeversicherung hat zum Ziel, eine zeitgemässe und umfassende medizinische Grundversorgung zu möglichst günstigen Kosten sicherzustellen. Dementsprechend übernimmt sie nicht sämtliche Behandlungs
massnahmen, die aus medizinischer Sicht möglich wären. Vielmehr enthält das geltende Recht vielfach Regelungen, welche den finanziellen Aufwand für das Gesundheitswesen begrenzen oder bestimmte Behandlungsmassnahmen, welche medizinisch möglich wären, von der Vergütung durch die obligatorische Kran
kenpflegeversicherung ausschliessen (Art. 25 ff. und 54 ff. des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung, KVG; BGE 136 V 395 E. 7.5 mit Hinweisen).
1.2
    
Art. 24 des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung (KVG) verpflichtet die Krankenkassen, aus der obligatorischen Krankenpflegeversicherung die Kosten für die in Art. 25-31 KVG aufgelisteten Leistungen nach Massgabe der in Art. 32-34 KVG festgelegten Voraussetzungen zu übernehmen. Zum Leistungsbereich ge
mäss Art. 25-31 KVG gehört die Übernahme der Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Dazu zählen nach Art. 25 Abs. 2 KVG unter ande
rem die ärztlich verordneten Analysen, Arzneimittel und der Untersuchung oder Behandlung dienenden Mittel und Gegenstände (lit. b). 
    
Diese Leistungen umfassen 
auch
 die ärztlich verordneten Arzneimittel der Spezia
li
tätenliste (SL; 
Art. 
25 
Abs. 
1 und 2 lit. b so
wie Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG). 
Vor
aussetzung für eine Kostenübernahme im Einzelfall ist neben der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichke
it der Behandlung (Art. 32 Abs. 
1 KVG), dass der Einsatz des Medikaments im Rahmen der von der Heilmittel
behörde (Swissmedic) genehmigten me
dizinischen Indikationen und Do
sierungen
 (BGE 131 V 349) sowie gemäss den Limitierungen nach 
Art. 
73 
der 
Verordnung 
über die Krankenversicherung (KVV; zu deren Bedeutung: BGE 130 V 532 E. 3.1
) erfolgt (BGE 136 V 395 E. 5.1, 142 V 325 E. 2.1 mit Hinweisen
). 
1.3
    
1.3.1
    
Die Vergütungspflicht erstreckt sich nach Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG grundsätzlich nur auf Arzneimittel, die in der SL aufgeführt sind. Die SL zählt die pharma
zeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel im Sinne einer Posi
tivliste abschliessend auf. Aufgenommen werden nur Spezialitäten, für welche die Pharmahersteller oder Importeure einen Antrag stellen (BGE 139 V 375 E. 4.2 mit Hinweisen; BGE 142 V 325 E. 2.2). 
Ein Arzneimittel kann unter den in 
Art. 
65 KVV statuierten Voraussetzungen in die SL aufgenommen werden (BGE 144 V 333 E. 3.3).
    
Kassenpflichtig sind pharmaze
utische Spezialitäten des Weitere
n lediglich im Rahmen von Indikationen und Anwendungsvorschriften, die bei Swissmedic regi
striert sind (BGE 130 V 532 E. 5.2). Die Anwendung eines Arzneimittels ausser
halb der registrierten Indikationen und Anwendungsvorschriften macht dieses zu einem solchen 
«ausserhalb der Liste»
 bzw. zu einem 
«Off-Label-Use»
 und damit grundsätzlich zur Nichtpflichtleistung (BGE 139 V 375 E. 4.3, 136 V 395 E. 5.1, 130 V 532 E. 3.2.2 und E. 3.4; BGE 142 V 325 E. 2.3).
1.3.2
    
Nach der Rechtsprechung sind ausnahmsweise auch die Kosten von nicht in der SL aufgeführten Arzneimitteln und von Arzneimitteln der SL ausserhalb der 
regi
strierten Indikationen und Anwendungsvors
chriften zu übernehmen. Voraus
setz
ung ist, dass ein sogenannter Behandlungskomplex vorliegt oder dass für eine 
Krankheit, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Probleme nach
 sich ziehen kann, wegen fehlen
der the
rapeutischer Alternativ
en keine andere wirksame Behand
lungsmethode ver
füg
bar ist; diesfalls muss das Arzneimittel einen hohen therapeutischen (kura
tiven oder palliativen) Nutzen haben (BGE 139 
V 375 E. 4.4, 136 V 395 E. 5.2; BGE
 142 V 325 E. 2.3.1). 
1.4
    
1.4.1
    
Seit 1. März 2011 (
mit auf 
1. 
März 2017 
erfolgten
, nachfolgend zitierten
 Anpass
ungen)
 
sind die Ausnahmetatbestände in Anlehnung an die Rechtsprechung posi
tiv
rechtlich in Art. 71a ff. KVV normiert.
    
Nach 
Art. 71b Abs. 
1 KVV
 übernimmt die obligatorische Krankenpflege
versi
cherung die Kosten eines vom Institut zugelassenen verwendungsfertigen Arznei
mittels, das nicht in die SL aufgenommen ist, für eine Anwendung innerhalb oder ausserhalb der Fachinformation, wenn die Voraussetzungen nach 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. a oder b KVV erfüllt sind
 (BGE 144 V 333 E. 3.3.1)
.
    
Gemäss Art. 71a Abs. 
1 KVV übernimmt die obligatorische Krankenpflege
ver
sicherung die Kosten eines in die SL aufgenommenen Arzneimittels für eine Anwendung ausserhalb der vom Institut genehmigten Fachinformation oder ausserhalb der in der SL festgelegten Limitierung, wenn der Einsatz des Arznei
mittels eine unerlässliche Voraussetzung für die Durchführung einer anderen von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung übernommenen Leistung bildet und diese eindeutig im Vordergrund steht (sog. Behandlungskom
plex;
 lit. a) oder wenn vom Einsatz des Arzneimittels ein grosser therapeutischer Nutzen gegen eine Krankheit erwartet wird, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Beeinträchtigungen nach sich ziehen kann, und wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine wirksame und zugelassene Behandlungsmethode verfügbar ist (lit. b
; BGE 144 V 333 E. 3.3.2
).
    
Mit der - 
hie
r nicht weiter interessierenden -
 Übernahme der Kosten eines vom Institut nicht zugelassenen importierten Arzneimittels befasst sich 
Art. 
71c KVV (
BGE 144 V 333 E. 3.3.3
).
1.4.2
    
Im Rahmen der in 
Art. 
71a ff. KVV geregelten Vergütung im Einzelfall wird somit danach unterschieden, ob ein Arzneimittel in der Schweiz zugelassen ist (
Art. 
71a und 71b KVV) oder nicht und entsprechend auch nicht vertrieben wird (
Art. 
71c KVV). Im ersten Fall (in der Schweiz zugelassenes Arzneimittel) wird weiter danach differenziert, ob das Arzneimittel in der SL gelistet ist (
Art. 
71a KVV) oder nicht (
Art. 
71b KVV). Für alle drei Konstellationen gilt, dass die obligatorische 
Krankenpflegeversicherung die Kosten des Arzneimittels nur auf besondere Gut
sprache des Versicherers nach vorgängiger vertrauensärztlicher Konsultation über
nimmt (
Art. 
71d 
Abs. 
1 KVV
; BGE 144 V 333 E. 3.3.4
).
1.5
    
Die Frage, ob ein für die Kostenüberna
hme vorausgesetzter hoher therapeuti
scher Nutzen vorliegt, ist sowohl in allgemeiner Weise als auch bezogen auf den kon
kreten Einzelfall zu beurteilen
. Ob ein therapeutischer Nutzen vorliegt, ist eine Tatfrage
. Ob ein bestimmter Nutzen als «gross»
 im Sinne der Rechtslage zu be
zeichnen ist, stellt hingegen eine Rechtsfrage dar
 (BGE 
144 V 333 E. 11.1.3 mit Hinweisen
). 
    
Der Nachweis der allgemeinen Eignung, den angestrebten therapeutischen Nutzen zu erzielen, muss nach wissenschaftlichen Methoden erbracht werden. 
Der ent
sprechende Nachweis ist mittels publizierter klinischer Studien, die mindestens in 
Form von Zwischenergebnissen einen entsprechenden Schluss zulassen, oder mittels
 anderweitiger veröffentlichter wissenschaftlicher Erkenntnisse zu erbrin
gen (
BGE 144 V 333
 E. 11.1.3 mit Hinweis auf 
BGE 142 V 325 E. 4.4.1
 und
 136 V 395 E. 6.5
; vgl. auch 
BGE 142 V 325
 
E. 2.3.2.2
)
.
    
Liegen keine derartigen klinische
n Studien beziehungsweise ander
weitigen wissen
schaftlichen Erkenntnisse vo
r, die eine therapeutische Wirksamkeit nach
weisen, so kann eine solche nicht bejaht werden mit dem blossen Hinweis darauf, dass im Einzelfall eine Wirkung eingetreten sei. Di
es würde auf die blosse Formel «
post hoc ergo propter hoc
»
 hinauslaufen, was nicht angeht; denn eine Besserung kann auch spontan beziehun
gsweise aus anderen Gründen ein
treten (BGE 136 V 395 E. 6.5, 130 V 299 E. 5.2).
 
2.
2.1
    
Die 
Beschwerdegegnerin
 
führte
 im
 angefochtenen 
Einspracheentscheid 
aus 
(Urk. 
2 S. 3 ff.)
, 
sie sei nicht leistungspflichtig für die 
Behandlung der 
Beschwer
deführerin
 mit dem Medikament 
Spinraza®
,
 
auch wenn die 
Beschwerdeführerin
 mit SMA Typ II an einer sogenannten orphan (rare) disease leide. Denn 
dieses Medikament 
sei 
nicht in 
die
 
Spezialitätenliste
 
aufgenommen
, es handle 
sich un
strittig nicht um einen Behandlungskomplex 
im Sinne von Art. 71
a Abs. 1 lit. a K
V
V 
und auch die Voraussetzung eines zu erwartenden grossen therapeutischen Nutzens im Sinne von 
Art. 71
a Abs. 1 li
t. b KV
V (
in Verbindung mit 
Art. 
71b KV
V) sei 
zu verneinen
.
 
Hierzu könne auf die schlüssige und nachvollziehbare Einschätzung des Vertrauensarztes 
Dr. 
A.___
 verwiesen werden. 
Im Gegen
satz zu anderen «
Orphan-drugs
»
 würden bezüglich der Wirksamkeit von Spinraz
a® zwei 
Phase-III-Studien vorliegen, die ohne Einschränkung eine versicherungs
medizinische respektive vertrauensärztliche Nutzenevaluation zulassen würden. 
Zur Beurteilung (d
es therapeutischen Nutzens) sei 
auf 
die 
Ergebnisse der
 
CHERIS
H-Studie
 abzustellen, wie sie im The New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert worden seien.
 
D
enn d
ie andere 
(Phase-III
-)
Studie
, die ENDEAR-Studie
,
 habe die Wirksamkeit bei Kindern mit SMA Typ I bei Krankheitsbeginn
 bis und mit 6. 
Lebensmonat (Infantile-Onset SMA) untersucht
, weshalb sie für den vorliegenden Fall nicht einschlägig sein könne
. 
In der CHERIS
H-Studie seien Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren mit SMA Typ II beziehungsweise Typ III m
it 
Krankheitsbeginn nach dem 6. 
Lebensmonat (Later-Onset-SMA) untersucht
 wo
rden
. 
Aus der Figur 2 der CHERISH-Studie sei ersichtlich, dass das Erreichen einer klinisch relevanten Veränderung des 
HFMSE
-Score 
(Hammersmith Func
tional Motor Scale Expanded-Score) 
vom Alter des Erkrankten und von der Erkrankungsdauer abhängig sei
. 
Bei Erwachsenen sei gemäss den Studien-Ergeb
nissen die Wirksamkeit der Behandlung mit Spinraza® nicht anzunehmen. 
Dem Studiendesign sei zu entnehmen, dass die Veränderung des 
HFMSE
-Score unter der Behandlung von Spinraza® als einziger primärer Endpunkt der Studie und damit der klinischen Wirksamkeit hinsichtlich der motorischen Verbesserung fest
gelegt worden sei. 
Wie der Vertrauensarzt in der Beurteilung vom 2
2. 
August 2018 (Urk. 12/24) ausgeführt habe, 
betrage die Differenz im HFMSE-Score in der CHERISH-Studie 
4.9 
Punkte 
(Spinraza® 3.9 
Punkte, Kontrollgruppe [Scheinbe
hand
lung] minus 1.0 Punkte). 
Bei
 einem 
HFMSE
-Gesamtscore von 66 
Punkten würden 4.9 Punkte einer Verbesserung von 7
.4 
% entsprechen. 
Die in der CHERISH-Studie resultierte Ansprechsrate von 31 % (57 % Spi
nraza® minus 26 % Kontroll- res
pektive Scheinbehandlung) könne nicht zur Nutzenbewertung herangezogen werden, sie gebe keinen Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirkung einer Behandlung. Sie sei ausserdem als bescheiden zu werten (Urk. 2 S. 3 ff.). 
    
Betreffend den Eventualantrag auf einen Therapieversuch sei auszuführen, dass dieses Ergebnis i
m
 Studie
nrating mit dem OLUtool NonOnko 
- einem 
von der Schweizerische
n
 Gesellschaft der Vertrauens- und Versicherungsärzte [SGV] 
zur vertrauensärztlichen Beurteilung 
empfohlenes Bewertungsmodell
 
(
vgl. Urk. 29/1
; 
www.vertrauensaerzte.ch/expertcom/71kvv/updmay18/
) 
- 
einen Punkt
 und damit eine Nutzenkategorie 
C
 ergebe
. Der Umstand, dass die 
Beschwerdeführerin
 keine Einschlusskriterien, aber sämtliche Ausschlusskriterien gemäss dem Studien
design erfülle, führe zu einem Downgrading von einem Punkt. 
Damit würden null 
Punkte und folglich eine Nutzenkategorie
 
D (kein hoher ther
apeutischer Nutzen ausgewiesen) resultieren.
 
Auch die Ansprechsrate von 31 % liege im Übrigen nur 
knapp oberhalb der Grenze von 30 %, bei welcher im 
OLUtool NonOnko
 ein Punkteabzug erfolgen müsste (
Urk. 
2 S. 7).
    
Derzeit würden keine mit der CHERISH-Studie vergleichbare
n
 Studien vorliegen, welche die Wirksamkeit von Spinraza® bei der SMA Typ II und III belegen 
würden. So sei die in der Einsprache erwähnte Phase-I-Studie C.A. Chiriboga et al.
 im Jahr 2016 publiziert worden und nicht geeignet die CHERISH-Studie, welche eine im Februar 2018 im NEJM publizierte Phase-III-Studie sei, zu ergänzen. Auch die in der Einsprache erwähnte Studie von John Day et al. könne die Ergebnisse der CHERISH-Studie weder korrigieren noch ergänzen. Denn in der John Day-Studie sei vermerkt worden, dass die Wirksamkeit von Spinraza® 
bei Erwachsenen nicht dokumentiert worden sei. Zudem handle es sich um eine nicht abgeschlossene klinische Studie
 
mit einer kleinen Probandenzahl ohne Ver
gleichs
arm. Die single-center-Studie von Bakri Elsheikh et al. sodann sei nicht publiziert worden und im April 2018 bisher lediglich mündlich präsentiert worden. Beide Studien würden den Nachweis der Wirksamkeit von Spinraza® bei Erwachsenen nicht erbringen. Der Fachinformation des Medikamentes 
sei zudem zu entnehmen, dass 
die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit stark dafür sprechen
 würden
, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren
; dies basiere vor dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet worden sei und auf den Beobachtungen in den 
Kontroll-Gruppen der Studien CS3B (ENDEAR-Studie) und CS4 (CHERISH-Studie
); zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels würden keine Daten
 vorliegen
 
(Urk. 
2 S. 4 f.). 
    
Weiter erwog die 
Beschwerdegegnerin
, v
on einer wie beantragten klinischen Begutachtung in einem dafür qualifizierten Referenzzentrum wären aufgrund der bereits vorliegenden Studienergebnisse keinen neuen, für die Nutzenbewertung relevanten Erkenntnisse zu erwarten. 
Gemäss den Ausführungen des Vertrauens
arztes stehe die Bewertung des zu erwartenden klinischen Nutzens auch nicht im Widerspruch zu dem IV-Rundschreiben 
Nr. 373 (
Urk. 
12/16), in welchem 
die Vor
aussetzungen für die Kostenübernahme einer Behandlung von Kindern mit 
Spinraza® festgehalten würden. 
Denn b
ei der Behandlung Erwachsener könne dieser hohe Nutzen der Behandlung nicht angenommen werden, da diesbezüglich keine wissenschaftliche Evidenz existiere. 
Somit sei 
auch 
aufgrund der Umstände des konkreten Einzelfalle
s nicht nachgewiesen, dass der «
Off-Label-Use
»
 einen hohen therapeutischen Nutzen verspreche beziehungsweise besondere Umstände die Erwartung rechtfertigen würden. Damit seien die rechtsprechungsgemäss er
höh
ten Anforderungen an die Wirksamkeit und die Zweckmässigkeit beim 
«
Off-
Label-Use
»
 nicht erfüllt
. Schliesslich könne auch den Ausführungen der 
Be
schwerdeführerin
 in der Einsprache zu den Grundrechtsverletzungen (Urk. 12/21 S. 7) nicht gefolgt werden. Die Ungleichbehandlung von Krebspatienten und SMA-Patienten 
sei eine unbewiesene Behauptung.
 Die Voraussetzungen für die Prüfung des hier nicht ausgewiesenen hohen therapeutischen Nutzens würden für alle Medikamente gleichermassen gelten. Diesbezüglich werde auf die bundesge
richtliche Rechtsprechung gemäss BGE 136 V 395 zum Arzneimittel Myozyme® verwiesen
 
(Urk. 2 S. 8)
. 
2.2
    
Die 
Beschwerdeführerin
 
bringt
 dagegen 
vor
, 
bis zum sechsten Lebensmonat habe sich bei ihr eine normale motorische Entwicklung gezeigt. Ab dem achten Lebens
monat habe sie mit Instabilität noch frei sitzen können. Bei einer zunehmenden Progression ihrer SMA-Erkrankung sei sie seit dem dritten Lebensjahr zur Fort
bewegung auf einen Rollstuhl angewiesen. Seit gut einem Jahr werde sie dauer
beatmet. Sie leide nunmehr an einer hochgradigen Tetraparese. Dabei seien die linksseitigen Restfunktionen im Bereich von Daumen und Zeigefinger von her
ausragender Bedeutung. 
Sie würden ihr die selbständige Bedienung eines Touch-Pads, eines Computer
s
 und des Joysticks ihres Elektrostuhls erlauben und die Kommunikation sowie die Erfüllung einer 50%igen Erwerbstätigkeit als wissen
schaftliche Mitarbeiterin im Bereich Linguistik an der Universität 
E.___
 ermög
lichen. Daher hätte eine weitere Verschlechterung dieser Restfunktionen ein
schnei
dende Folgen auf die Alltagsfunktionen und ihre Arbeitsfähigkeit. Seit dem 2
0. 
September 2017 sei das Medikament Spinraza® mit dem Wirkstoff Nusine
rsen in der Schweiz zugelassen, jedoch bis heute noch nicht in die Spezialitätenliste aufgenommen worden. Spinraza® sei 
am 1
1. 
April 2018 vom Bundesamt
 für Sozialversicherungen (BSV; 
im IV-Rundschreiben Nr. 
373
, Urk. 12/16
) 
bei 5q-assozii
erter SMA
, wie sie bei ihr, der 
Beschwerdeführerin
 vorliege,
 als wirksam und das Ausmass an Zusatznutzen bei SMA-Typ I als erheblich, bei SMA-Typ II als beträchtlich sowie bei SMA-Typ III gemäss aktuellem Kenntnisstand als aus
reichend bezeichnet worden.
 
A
usserdem 
sei die Wirksamkeit 
in zwei grossen Phase-III-Studien belegt worden. In ihrem Fall sei die CHERISH-Studie mass
geb
end (Urk. 1 S. 4 ff.).
 
    
In rechtlicher Hinsicht bestehe Einigkeit darin, dass kein Behandlungskomplex im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. a KVV vorliege und dass die Kriterien einer schweren und chronischen gesundheitlichen Beeinträchtigung sowie einer feh
len
den therapeutischen Alternative nach 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b KVV erfüllt seien. Bestritten werde indes, dass vom Einsatz des Medikamentes Spinraza® kein grosser therapeutischer Nutzen erwartet werden könne. Auf die vertrauens
ärzt
liche
 fachfremde
 Beurteilung von 
Dr. 
A.___
 dazu könne nicht abgestellt werden, da er als Allgemeinpraktiker nicht über die gemäss der bunde
s
gericht
lichen 
Rechtsprechung notwendige fachliche Qualifikation für eine spezial
ärzt
liche Expertise verfüge.
 Denn die SMA stelle eine in die Disziplin der Neurologie fallende Krankheit dar. Dagegen handle es sich bei 
Prof. 
Dr. 
Y.___
 als Leitender Arzt des neuromuskulären Zentrums der Klinik für Neurologie des 
Z.___
 um einen anerkannten Spezialisten auf
 dem Gebiet der Behandlung von s
pinaler Muskel
atrophie m
it respiratorischer Insuffizienz
 Typ II. 
In Übereinstimmung mit Prof. 
Dr. 
Y.___
 halte sie, die 
Beschwerdeführerin
, daran fest, dass gemäss der CHERISH-Studie deutlich mehr mit Spinraza® behandelte Patienten zumindest eine Stabi
lisierung der Krankheitsprogression aufweisen würden und somit eine höhere 
Wirksamkeit bei dieser chronisch-progredienten Erkrankung angenommen werden
 könne. 
Richtigerweise sei von einem klinischen Effekt von 
≥
 30 %
 auszugehen. Diesbezüglich sei vollumfänglich auf die Stellungnahme von Prof. 
Dr. 
Y.___
 vom 2
5. 
Juni 2018 (Urk. 12/22) zu verweisen.
 
Gemäss der Beurteilung 
von Prof. Dr. 
Y.___
 
habe der HFMSE-Score b
ei der Nusinersen-Gruppe um 4.0 
Punkte zuge
nommen. In der Placebo-Gruppe habe der Score dagegen um 1.9
 
Punkte abge
nommen. Eine Verbesserung des HFMSE-Scores von 
≥
 3 Punkte habe sich in 57
 %
 der mit dem Wirkstoff Nusinersen behandelten Patienten gegenüber 26
 %
 der Placebo-Gruppe gefunden. Damit hätten laut Prof. 
Dr. 
Y.___
 mehr als 30 % der Patienten in der Nusinersen-Gruppe das Behandlungsziel erreicht. 
Diese Ergeb
nisse der CHERISH-Studie seien Beweis genug für den hohen therapeu
tischen Nutzen im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b KVV. 
Dass einzig der 
HFMSE
-Score und seine Veränderung unter Behandlung von Spinraza® als harter klini
scher, primärer Endpunkt angenommen werden könne, werde bestritten. Ausser
dem widerspreche die Aussage des Vertrauensarztes in der Stellungnahme vom 17. April 2018 (
Urk. 
12/19 S. 4), dass bei Krankheitsdauer von über fünf Jahren kein relevanter therapeutischer Nutzen mehr zu erwarten sei, den Resultaten der CHERISH-Studie. Die 
Beschwerdegegnerin
 irre, wenn sie diesbezüglich glaube, aufgrund einer in der CHERISH-Studie eingefügten Grafik (Figur 2 auf S. 632 der Studie; 
Urk. 
12/17) darauf schliessen zu können, dass Spinraza® einzig bei der Behandlung von Kindern wirksam sei und ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes sowie der Erkrankungsdauer korreliere. Denn eine solche Aussage könne an keiner Stelle entnommen werden. Der Um
stand, dass der Vertrauensarzt aktenwidrig argumentiere, belege, dass es ihm an der notwendigen Objektivität und Unabhängigkeit mangle. Es könne auch des
halb nicht auf seine Beurteilung abgestellt werden. Weiter werde bestritten, dass sie und Prof. 
Dr. 
Y.___
 auf Grundlage der Interimsanalyse und damit auf einer veralteten Datenlage argumentieren würden. Die Resultate der Interimsanalyse würden sich zudem nicht wesentlich von den endgültigen Daten der CHERISH-Studie unterscheiden.
    
Wenn 
ausserdem nach BGE 
136 V 395
 (
E. 6.5
)
 in Bezug auf die befristete Be
willi
gung nicht zugelassener Arzneimittel im Sinne von 
Art. 
9 
Abs. 
4 
des Bun
des
gesetzes über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG) 
der grosse therapeutische Nutzen anhand von Zwischenergebnissen klinischer Studi
en erbracht werden könne und im 
Hinblick auf «Orphan drugs»
 an den Nachweis der generellen Wirksamkeit weniger strenge Anforderungen gestellt würden, müsse der hohe therapeutische Nutzen in ihrem Fall sicherlich auch durch andere, als ausschliesslich abgeschlossene Phase-III-
Studien erbracht werden können. 
Dies 
gelte 
auch deshalb, da 
für Erwachsene keine Phase-III-Studien mehr durch
geführt würden, nachdem das Medikament in den meisten westlichen Ländern zugelassen worden sei und weil es schlicht zu wenige erwachsene Patienten gebe
,
 sowie weil für eine Phase-III-Studie eine Probandengruppe mit einem Placebo zu behandeln wäre, was bei einem zugelassenen Medikament ethisch nicht verant
wortbar sei.
 
Ferner liege kein 
«Off-Label-Use» vor, wie dies im BGE 136 V 395 betreffend das Medikament Myoz
y
me® bei der Krankheit Morbus Pompe der Fall gewesen sei, und daher seien die im Zusammenhang mit einem «Off-Label-Use» 
gemachten rechtlichen
 Ausführungen 
von vorneherein unbeachtlich.
    
Die Wirksamkeit des Wirkstoffes Nusinersen werde 
sodann
 
durch 
die Resultate von 
weiteren Studien belegt. So würden die Resultate von
 den folgenden
 
(zwei) 
Studien 
vorliegen, in denen Jugendliche bis zum Alter von fünfzehn Jahren be
handelt worden sei
en und die eine
n
 mit der CHERISH-Studie vergleichbaren Thera
pieeffekt zeigen würden: C. 
A. 
Chiriboga et al.
,
 Results 
from a phase 1 
study of nusinersen 
(ISIS-SMN
RX
)
 in childr
en with spinal muscular atrophy, und
 B
. 
T. 
Darras
 et al.
,
 Nusinersen in treatment-naive patients with 
later-onset spinal muscular atrophy 
(
S
MA)
, efficacy results from a
 phase 1b/
2a multicentre study (
CS
2
)
 and i
ts 
open-label extens
ion (
CS
12
)
. 
Die folgenden 
(zwei) 
Studien würden 
die Anwendung 
von Spinraza® respektive Nusinersen 
bei Erwachsenen beschrei
ben 
und zeigen, dass auch bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Skoliose und Wirbelkörperfusionen die Nusinersen-Therapie gut habe angewendet werden können:
 John Day et al., Nusinersen Efficency in Adults with Spinal Muscular Atrophy und Bakri Elsheikh et al., Nusinersen treatment for adults
 with Spinal 
Muscular Atrophy, a single center experience. Die beschriebenen Verläufe der behandelten Patienten 
würden praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen, während unter der An
nahme eines natürlichen Verlaufes mit einer Abnahme gerechnet werden müsste. 
Ferner
 
sei darauf hinzuweisen, dass 
gemäss Prof.
 Dr. 
Y.___
 weltweit 
zunehmend auch erwachsene SMA-Patienten mit Spinraza®
 behandelt würden. 
Aufgrund de
s
 Wirkungsmechanismus von Nusinersen sei zu erwarten, dass unter 
der 
Voraus
setzung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Genkopien
 - wobei bei 
ihr, der 
Beschwerdeführerin
, die Anzahl SMN2-Genkopien bei drei liege (Urk. 1 S. 5) -
 eine Verbesserung der SMN1-Funktion 
erreicht werden könne. 
Es lägen zwischenzeitlich auch Resultate von erwachsenen Personen im In- und Ausland vor, welche mit dem Medikament behandelt worden seien und bei denen sich eine klare Verbesserung der Befunde gezeigt habe. 
Damit sei die Behauptung wider
legt, dass die Wirksamkeit der Behandlung bei Erwachsenen nicht dokumentiert sei. 
    
Der therapeutische Nutzen von Spinraza® im Erwachsenenalter sei ausserdem auch aufgrund der neusten Untersuchungen belegt. So habe in der Studie von Walter et al. «Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Longstanding Adult 
5q
-SMA Typ 3
 - 
A Prospective Observational Study», publiziert im Journal of Neuromuscular Diseases
 2019
, nachgewiesen werden können, dass der Wirkstoff Nusinersen auch bei Erwachsenen den Krankheitsverlauf stabilisiere und ver
bessere. 
Diese Studie habe SMA-Patienten vom Typ 
III
 untersucht. 
Sie, die 
Be
schwerdeführerin
,
 leide unter SMA vom Typ II
. 
Die Langzeitstudie von 
Darras
 et al. «Nusinersen 
in later-onset spinal muscular atrophy», publiziert in Neurology 2019,
 habe 
nun aber 
gezei
gt, dass SMA-Patienten vom Typ II
 nach der Gabe von Nusinsersen 
im Verlauf mehr Fortschri
tte gemacht hätten als vom Typ III
 be
troffene Patienten. Die Teilnehmer dieser sogenannten ISIS-Studie
 seien inzwi
schen volljährig geworden.
    
Des Weiteren
 hätten sich auch bei ihr, der 
Beschwerdeführerin
, nach Gabe der ersten drei von insgesamt sechs Spinraza
®
-Injektionen (im ersten Jahr) klinisch Fortschritte in der Verbesserung der Kraftgrade der beiden Hände und der Fin
gerfunktionen, der Knieflexion der linken unteren Extremität, der Reklination des Kopfes der mimischen Muskulatur gezeigt, womit der grosse therapeutische Nutzen des Medikamentes nachgewiesen sei.
 
Falsch sei 
des Weiteren
 die Behaup
tung der 
Beschwerdegegnerin
, es gehe aus der Fachinformation hervor, dass Spinraza® nicht zur Anwendung bei Erwachsenen vorgesehen sei. 
Den Einträgen im Compendium könne nichts dergleichen entnommen werden. Es werde dort unter «Dosierung/Anwendung» lediglich darauf hingewiesen, dass 
Patienten, bei denen - was bei ihr nicht der Fall sei - die Symptome erst im Erwachsenenalter aufgetreten seien, im klinischen Entwicklungsprogramm nicht eingeschlossen worden seien, und dass bei Patienten über 18 Jahren lediglich begrenzt Daten vorliegen würden. 
    
Zudem habe das BSV im Rundschreiben Nr. 373 den hohen beziehungsweise 
be
trächtlichen therapeutischen Nutzen auch bei Erwachsenen, namentlich bei Per
sonen bis zum vollendeten 20.
 
Lebensjahr, anerkannt, obschon in der CHERISH-Studie, einer Phase-III-Studie
,
 l
ediglich Kinder bis zwölf Jahre
 untersucht worden 
seien. 
Insofern sei die Behauptung der 
Beschwerdegegnerin
 und des Ver
trauensarztes, bei Erwachsenen sei der hohe therapeutische Nutzen nicht nach
gewiesen, offensichtlich aktenwidrig. 
Die 
Beschwerdegegnerin
 habe denn auch nicht dargelegt, weshalb der hohe therapeutische Nutzen bei einem zwanzig
jäh
rigen Patienten noch gegeben sein solle, bei der dreissig Jahre alten 
Beschwer
deführerin
 jedoch nicht mehr. 
Verletzungen der Grundrechte gemäss 
Art. 
2, 3, 8 der Europäischen Menschenrechtskonvention (EMRK), teilweise in Verbindung mit 
Art. 
14 EMRK sowie 
Art. 
35 der Bundesverfassung (BV)
, 
seien 
durch die
 sach
lich nicht gerechtfertigte
 Ungleichbehandlung von SMA- und Krebspatienten in der Schweiz 
begründet, indem im onkologischen Bereich zugelassene, aber nicht auf der Spezialitätenliste figurierende Medikamente mit wesentlich geringerem klinischen Effekt nachgewiesenermassen weit mehr über die obligatorische Krankenpflegeversicherung finanziert würden als das 
Heil
mittel Spinraza®. Dazu 
sei auf die Tatsache verwiesen, dass im Jahr 2017 in der Schweiz 224 Medi
kamente über einen oder mehrere Orphan-Drug-Status verfügt hätten (Quelle: Swissmedic, 2018) und mit Abstand am meisten Orphan-Drugs in der Behandlung von Krebsleiden verschrieben
 worden seien
 
(Quelle: Medicines in Developement of Rare Diseases, PhrRMA, 2016). Eine Diskriminierung ihrerseits bestehe auch darin, dass zehn Jahre jüngere SMA-Patienten
 Spinraza® über die Invaliden
ver
sicherung finanziert 
erhielten
, obschon für diese die Datenlage genau gleich sei wie für sie, die 
Beschwerdeführerin
. Dafür gebe es keine sachlich gerechtfertigten Gründe, womit der in der EMRK und der BV garantierte Gleichbehand
lungs
grundsatz verletzt sei. 
Die Verweigerung der Kostenübernahme 
verletze ausser
dem Art. 
3 und 8
 
EMRK, da es einer unmenschlichen Behandlung entspreche, einen Menschen dem Siechtum zu überlassen, und da eine integrale Verpflich
tung, menschliches Leben zu schützen, 
betroffen sei. Ohne Behandlung drohe ihr, die Restmobilität und die Möglichkeit, mit der Aussenwelt
 
zu kommunizieren, zu verlieren 
sowie
 der Tod. 
    
Schliesslich
 habe sie angesichts der Ergebnisse der CHERISH-Studie und gestützt auf die Stellungnahme von Prof. 
Dr. 
Y.___
 vom 2
5. 
Juni 2018 zumindest An
spruch auf die Durchführung 
eines Therapieversuch
s
, da bei Anwendung des OLUtool NonOnko ein Studienrating von C resultieren müsste
. Ein 
Therapie
versuch
 werde zwischen dem Hersteller und dem Krankenversicherer abgemacht, weshalb die Zustimmung der 
Beschwerdegegnerin
 für eine
n
 solchen zwingend sei. Die Weigerungshaltung sei weder aus rechtlicher noch aus ethischer Sicht nach
vollziehbar
 
(
Urk. 
1 S. 6 ff.
, Urk. 
15 S. 
3 
ff.
, Urk. 24 S. 4 ff.
, Urk. 30 S. 3 f., Urk. 36 S. 1
, Urk. 48 S. 2
).
2.3
    
2.3.1
    
Fest steht
, dass
 die 
Beschwerdeführerin
 an 
einer spinalen Muskelatrophie (SMA) Typ
 
II (
Erstmanifestation im 8. 
Lebensmonat
)
 
bei Deletion des SM
N
1-Gens
 
(
sur
vival motor neuron 1
) 
und
 
einer Dosis des SMN2-Gens von 3 Kopien
, klinisch 
mit Tetraplegie
 (Paraparese der Arme, Paraplegie der Beine, linksbetonte Rest
motilität vor allem der Daumen und Zeigefinger)
, schwerer Skoliose, Dauer
be
atmung, Ernährungssonde und eingeschränkter 
Gesichtsm
imik
 leidet 
(Urk. 
12/1
, Urk. 
37
).
 
Unstrittig handelt es sich bei dieser Krankheit um eine «Orphan Disease», mithin um eine seltene Krankheit, die 
lebensbedrohlich ist oder bei Nichtbe
handlung eine chronische Invalidität oder ein schweres chronisches Leiden her
vorruft und nicht mehr als 5 von 10'000 Personen betrifft
 (vgl. zum Begriff: 
BGE 139 V 375 E. 4.4
 mit Hinweisen).
 
    
Fest steht auch, dass das Arzneimittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen
, Injek
tionslösung
, 
Vertrieb durch 
Biogen Switzerland
 AG [
Urk. 
12/12
]
)
,
 
am 
20. 
Septem
ber 2017 
von der schweizerischen Heilmittelbehörde 
Swissmedic
 
zur Behandlung von 5q-assozii
erten SMA 
in der Schweiz 
zugelassen
 wurde
 (
www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines.html
 
). 
Das
 Arzneimittel Spinraza® 
wurde 
bisher vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) noch nicht in die 
Spezialitätenliste (SL
; 
Art. 52 Abs. 1 lit. 
b KVG
) 
aufgenommen (
www.spezialitätenliste.ch
, aufgerufen am 9. März 2020
; Urk. 12/19 S. 3
).
 
2.3.2
    
D
ie Beurteilung der 
vorliegenden 
Streitfrage, ob die 
Beschwerdegegnerin
 
zur 
Übernahme der Kosten für die Behandlung der 
Beschwerdeführerin
 mit dem Arznei
mittel Spinraza® (Wirkstoff Nusinersen) verpflichtet 
ist
, 
ist
 bei dieser Aus
gangslage 
in Anwendung von
 
Art. 
71
b
 KVV
 in Verbindung mit 
Art. 
71a
 
Abs. 
1 lit. a und lit. b 
KVV
 vorzunehmen.
 
    
Dabei kann das Vorliegen eines Behandlungskomplexes im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. a KVV
 (BGE 142 V 325 E. 2.3.2.1
, 
130 V 532
 E. 6.1
)
 ohne Weiteres ausgeschlossen werden. Denn dafür, dass der Einsatz von Spinraza® 
eine uner
läss
liche Voraussetzung für die Durchführung einer anderen von der 
Beschwerde
gegnerin
 übernommenen Leistung bildet, welche überdies eindeutig im Vorder
grund steht
, gibt es keine Hinweise. Dies wurde von der 
Beschwerdeführerin
 denn auch nicht behauptet
 (
Urk. 
1 S. 6)
. 
    
Damit besteht 
- vorbehältlich
 
der
 Bestimmungen nach 
Art. 
71b 
Abs. 
2 KVV und 
Art. 
71d KVV, namentlich der Prüfung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses im Einzel
fall (
vgl. dazu BGE 139 V 375 E. 
7.3; Eugster, Rechtsprechung
 des Bun
desgerichts zum KVG, 2. 
Auflage 2018, Art. 25 Rz 47 f.) - 
eine Kostenvergü
tungspflicht der 
Beschwerdegegnerin
 nur dann, sofern die Voraussetzungen von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b KVV erfüllt sind
. 
Diesbezüglich ist unstrittig, dass die SMA der 
Beschwerdeführerin
 im Sinne dieser Be
stimmung 
schwere 
und
 chronische gesundheitliche Bee
inträchtigungen nach sich zieht und tödlich verlaufen
 kann. Ebenfalls unstrittig ist, dass keine andere wirksame und zugelassene Behand
lungsmethode der SMA im Sinne einer therapeutischen Alternative verfügbar ist (
Urk. 1 S. 6, Urk. 2 S. 
3
, 
Urk. 
12/2 S. 2, Urk. 12/19 S. 6
).
2.3.3
    
Strittig 
ist 
und zu prüfen 
bleibt
, 
ob 
vom Einsatz von
 Spinraza® respektive dem Wirkstoff Nusinersen 
ein grosser 
therapeutische
r 
(
kurativer oder palliativer
) 
Nutzen
 gegen eine SMA-Erkrankung Typ II, wie sie bei der 
Beschwerdeführerin
 vorliegt, zu erwarten ist. 
3.
3.1
    
Hinsichtlich der Anforderungen an den Nachweis der strittigen Voraussetzung eines grossen 
therapeutische
n 
Nutzen
s im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b 
in Verbindung mit Art. 71b Abs. 
1 
KVV respektive an die Wirksamkeit des Medika
mentes Spinraza® verweist die 
Beschwerdegegnerin
 
aufgrund
 der 
vorliegend relevante
n
 
Behandlung von Erwachsenen 
auf die Rechtsprechung zum Off-Label-Use
, wobei 
die 
damit geltenden erhöhten Anforderungen nicht erfüllt seien
 (Urk. 
2 
S. 2 und 
S. 8
, Urk. 11 S. 9
 ff.
)
. Dagegen bestreitet di
e 
Beschwerdeführerin
, dass ein solcher 
Off-Label-Use vorliegt
 und die dazugehörige Rechtsprechung 
massgeblich 
ist
; vielmehr
 seien
 
mit Blick auf 
die Voraussetzungen für 
(heil
mittelrechtliche) befristete Bewilligungen nicht zugelassener Arzneimittel und auf 
die Rechtsprechung zu
 
«
Orphan Drugs
»
 an den Nachweis der generellen Wirk
samkeit weniger strenge Anforderungen 
zu stellen
 
(
Urk. 
1 S. 
8 f., Urk. 15 S. 7, Urk. 24 S. 9
).
 
3.2
    
Diesbezüglich gilt es 
vorab 
klarzustellen, dass 
keine spezifischen Vergü
tungs
kriterien bestehen für Arzneimittel, welche zur Behandlung seltener Krankheiten (
«
Orphan Diseases
»
) 
wie der SMA 
eingesetzt werden. Vielmehr werden Arznei
mittel gegen seltene Krankheiten (
«
Orphan Drugs
»
 oder 
«
Orphan Medicinal Pro
ducts
»
; vgl. zum Begriff auch BGE 139 V 375 E. 4.4) im Rahmen der obliga
to
rischen Krankenpflegeversicherung (insbesondere auch im Rahmen der 
Art. 
71a ff
. KVV) gleich beurteilt wie die übrigen Arzneimittel
. 
Sie stellen 
indes 
einen wich
tigen Anwendungsbereich für Ausnahmen von der Listenpflicht dar
. 
Eine Son
derbehandlung erfahren sie im Rahmen der heilmittelrechtlichen Zulassung, indem für sie - da eine umfassende Prüfung nicht verhältnismässig wäre - ein vereinfachtes Zulassungsverfahren gilt (
Art. 
14 
Abs. 
1 lit. f HMG und 
Art. 
4 
Abs. 
1
 lit. a der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 2
2. 
Juni 2006 über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von 
A
rzneimitteln im Meldeverfahren
,
 
VAZV
,
 in der bis Ende 2018 gültig gewesenen Fassung
; 
BGE 144 V 333 E. 9.2 mit Hinweisen). 
    
Auch der Hinweis auf die Off-Label-Use-Rechtsprechung 
(BGE 136 V 395, 130 V 
299) 
führt zu keinen besonderen Anforderungen im Rahmen von 
Art. 
71a und 71b
 KVV
. 
M
it der Einführung der Bestimmungen der 
Art. 
71a und 71b KVV
 auf den 
1. 
März 2011 wurde 
im Interesse der Rechtssicherheit und zur Vermeidung unnötiger Gerichtsverfahren neu verbindlich festgelegt, in welchen Fällen und unter welchen Voraussetzungen bei ambulanten Behandlungen die Vergütungs
pflicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung für Arzneimittel über den in der SL festgelegten Umfang hinausgehen kann
. 
Dabei ging es insbesondere darum, die bundesgerichtliche Rechtsprechung zum Off-Label-Use (BGE 131 V 349
, 
130 V 532; vgl. auch BGE 139 V 375
,
 136 V 395) auf Verordnungsstufe zu verankern. 
Der
 Bundesrat 
ging 
in seiner Regelung über dieses (primäre) Ziel hin
aus, 
indem er sich nicht nur mit 
der Einführung der Bestimmung des 
Art. 
71a KVV 
begnügte, sondern ausserdem 
mit der Schaffung von 
Art. 
71b KVV auch die einzelfallweise Vergütung von Arzneimitteln, welche nicht in der SL gelistet sind
, normierte (BGE 144 V 333 E. 
10.3
). 
3.3
    
Da
 
in
 dieser Bestimmung
 auf die Voraussetzungen 
in
 Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. a und lit. 
b 
KVV
 verwiesen wird, gelten 
für die ausnahmsweise Kostenübernahme eines nicht in die Spezialitätenliste aufgenommenen Arzneimittels 
dieselben Ausnah
me
tatbestände, wie sie von der bundesgerichtlichen Rechtsprechung zum Off-Label-Use von SL-Medikamenten entwickelt worden waren (
BGE 131 V 349
,
 130 V 53
2 E. 6.1
) und nunmehr in 
Art. 
71a KVV verankert sind. 
Daher
 
ist 
die 
bisherige 
bundesgerichtliche Rechtsprechung zu
 Off-Label-Use-Arzneimittel
 respektive ab März 2011 zu
 
Art. 
71a 
Abs. 
1 
KVV 
und insbesondere zur Anforderung des hohen therapeutischen Nutzens 
auch 
im 
hier
 
nach 
Art. 
71b KVV 
zu beurteilenden Fall 
beachtlich
.
 
Es
 gilt 
das in BGE 
136 V 395 
E. 5.2 und 
E. 
6.5
 
sowie
 
in 
BGE 142 V 325
 
E. 2.3.2.2
 
und
 E. 4.1 
Ausgeführte
 (vgl. E. 1.5 hiervor
 und BGE 144 V 333 E. 
11.1.3
)
.
 
4.
4.1
    
Der
 
Nachweis der allgemeinen Eignung
 von 
Spinraza® (Nusinersen)
, den ange
strebten therapeutischen Nutzen zu erzielen, 
muss 
nach wissenschaftlichen Me
tho
den erbracht werden
.
 
Diesbezüglich
 
ist
 zu Recht unstrittig
, dass 
bisher zwei durchgeführte und publizierte Phase-III-Studien vorliegen
 (
Urk. 
12/19 S. 1, Urk. 
12/22 S. 2)
,
 von denen 
d
ie
 
Ergebnisse der 
ENDEAR-Stud
ie (
R.S.
 
Finkel et al., Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy; 
Urk. 
12/11)
 
für den vorliegenden Sachverhalt nicht einschlägig 
sind
.
 Denn
 es
 
handelt
 sich dabei um eine Studie zur Wirksamkeit von Nusinersen an 
K
indern mit SMA vom Typ I (akute infantile SMA
 mit 
Krankheitsbeginn bis und mit 6. 
Lebensmonat
; Urk. 12/16 S. 1, Urk. 
12/19 S. 
2
 
f.), während die 
Beschwerde
füh
rerin
 an SMA vom Typ II leidet (chronische infantile oder intermediäre SMA mit 
Krankheitsbeginn vom 7. bis 18. Lebensmonat; Urk. 12/16 S. 1, Urk. 12/19 S. 2 f
f
.
, Urk. 12/22 S. 1 f.
).
    
Dagegen verweisen beide Parteien, wenn auch mit je unterschiedlichen Schluss
folgerungen, auf die Ergebnisse der CHERISH-Studie (E. Mercuri et al., Nusinersen versus Sham Control in Late
r-Onset Spinal Muscular Atrophy
).
 Die 
(Schluss-)
Er
gebnisse dieser Studie wurden im The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (NEJM) am 1
5. 
Februar 2018 publiziert (Urk. 12/17).
4.2
4.2.1
    
Bezüglich der CHERISH-Studie führte der Vertrauensarzt 
Dr. 
A.___
 in der Stellungnahme vom
 
17. 
April 2018 
aus, 
als pr
imärer Endpunkt der Studie sei
 die Änderung der motorischen Funktion im Vergleich mit der Baseline bis zum 15. Behandlungsmonat im HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expan
ded) definiert wor
den. Anhand der HFMSE würden 33 
motorische Auf
gaben bewertet, wobei jede Aufgabe 0 bis 2 Punkte erhalte. Der Gesamtscore (Gesamtpunktestand) reiche von 0 (keine Aktivitäten können ausgeführt werden) bis 66 (alle Aktivitäten können ausgeführt werden). Eine Veränderung der HFMSE-Score von mindestens 3 Punkten werde als klinisch relevant betrachtet. E
s seien darin Kinder im Alter zwischen 2 und 12 Jahren eingeschlossen worden, die von einer Later-Onset SMA (Typ II und III) betroffen g
ewesen seien. Kinder mit einer r
espiratorischen 
Insuffizienz (invasive oder 
nicht-invasive Beatmung), Sonden
ernährung, schweren Kontrakturen oder schwerer Skoliose seien von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. 
Prinzipiell seien Patienten mit bereits weit fortgeschrittener SMA von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Dies werde von den Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie insbesondere auch durch die Einschränkung auf das Alter der Probanden von 2 bis 12 Jahre refle
k
tiert. Das mediane Alter der Studienteilnehmer habe 4 Jahre betragen (Tabelle 1, 
Urk. 
12/17 S. 629). Mit den Einschluss- und Ausschlusskriterien sei gewährleistet worden, dass nur junge Erkrankte mit kurzer Erkrankungsdauer und damit dem grössten Behandlungspotenzial in die Studie eingeschlossen worden seien. Es sei denn auch verschiedentlich die Empfehlung zur Anwendung der Behandlung (mit Nusinersen) 
für Kinder, welche den Kriterien der Studie entsprechen würden, zu finden, so auf der Online-Datenbank UpToDate und im Medical Clinical Policy Bulletin von Aetna, einem der grössten amerikanischen Krankenversicherer. Auch Swissmedic habe auf die Altersbeschränkung der Studie hingewiesen. 
Damit seien 
in Anbetracht des Alters der 
Beschwerdeführerin
 formal die klinischen Resultate der CHERISH-Studie zur Nutzenevaluation nicht geeignet. Sie erfülle altersmässig die Einschlusskriterien der CHERISH-Studie nicht, hingegen sämtliche Aus
schluss
kriterien. Damit sei klar ausgewiesen, dass diese Studienresultate nicht auf ihre Erkrankungssituation übertragbar seien. 
Zur kritischen Analyse d
er Resultate der CHERISH-Studie, insbesondere auch gemäss der Tabelle
 
2 und 
der 
«Figure 2» 
(
Urk. 
12/17 S. 630 und S. 632)
, 
sei zu bemerken, dass die Studiendauer 
bezüglich des 
HFMSE
-Assessments lediglich 15 Monate betrage und somit bis heute keine Langzeitresultate vorliegen würden. 
Die im HFMSE-Score nach 15 
Monaten erreichte
 motorische Verbesserung um 4.9 
Punkte (3.9 
Spinraza®
 versus -1 Schein
behandlung) entspreche bei 
einem Gesamtscore
 von 66 Punkten einer durchschnittlichen Verbesserung 
um 8
 %
. Von den mit Spinraza® behandelten Kindern erreichten 57
 %
 den Schwellenwert von 
≥
 3 Punkten gegenüber 26
 %
 bei der Scheinbehandlung. Somit müsse davon ausgegangen werden, dass knapp 30
 %
 der Probanden von einer Behandlung mit Spinraza® profitiert hätten. 
Ab einem Alter von zirka 5 Jahren und ebenfalls nach einer Krankheitsdauer von mehr als fünf Jahren seien zudem keine statistisch signifikanten 
HFMSE
-Ver
besserungen mehr zu verzeichnen. 
In der Figur 2A und 2
B werde der Zusam
men
hang zwischen dem Erreichen eines klinisch relevanten Behandlungseffektes (
≥
 3 
Punkte im HFMSE-Score) in Relation zum Alter und der Erkrankungsdauer (Kindesalter zum Screeningzeitpunkt, das heisse Einschluss in die Studie, minus 
A
lter bei Symptomgewinn) graphisch dargestellt. Beide Grap
h
iken würden augen
fällig zeigen, dass der definierte minimale Schwellenwert bezüglich klini
scher Verbesserung 
(
≥
 3 Punkte im HFMSE-Score) nur bis zu einem Alter von zirka 5 Jahren (2A) und einer Krankheitsdauer von knapp 5 Jahren (2B) 
erreicht werde. Dies wiederum bestätige die Richtigkeit des Studiendesigns, die Behand
lung 
mit 
Spinraza®
 auf die Probandengruppe mit dem grössten Behandlungs
potential zu beschränken. Damit sei aber auch belegt, dass keine wissenschaft
liche Evidenz existiere, dass für Patienten wie die 
Beschwerdeführerin
, die schon seit vielen Jahren an SMA erkrankt seien, von der Behandlung mit 
Spinraza®
 ein grosser 
Nutzen zu erwarten wäre 
(Urk. 12/19).
4.2.2
    
Der behandelnde Arzt, Prof. 
Dr. 
Y.___
 vom Neuromuskulären Zentrum der Klinik für Neurologie des 
Z.___
 erklärte in seiner Stellungnahme vom 25. Juni 2018 
(Urk. 12/22) 
dagegen, 
in der CHERISH-Studie seien Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren untersucht worden, die von einer SMA Typ II und III betroffen gewesen seien. Die wichtigsten primären Endpunkte der CHERISH-Studie seien die Ver
änderung des HFMSE-Score bezogen auf die Ausgangssituation, welche bei der Nusinersen-Gruppe um 4.0 Punkte zugenommen habe, in der Placebogruppe aber um 1.9 Punkte abgenommen habe. Eine Verbesserung des HFMSE-Scores von 
≥
 3 Punkte habe sich in 57
 %
 der Nusinersen-behandelten Patienten gegenüber 26 % in der Placebo-Gruppe gefunden, womit mehr als 30
 %
 der Patienten in der Nusinersen-Gruppe dieses Behandlungsziel erreicht hätten. 
Diese Studie gebe aber keinen Aufschluss über die Anzahl der stabilisierten Patienten. Aufgrund der Abbildung 2 der Studie könne aber abgeleitet werden, 
dass deutlich mehr Patienten in der Nusinersen-Gruppe zumindest eine Stabilisierung der Krank
heitsprogression aufgewiesen hätten und somit eine höhere Wirksamkeit bei dieser chronisch-progredienten Erkrankung angenommen werden könne. 
    
Ausserdem würden Resultate 
von «Open-Label»-Stud
ien vorliegen, in denen Jugendliche bis zum Alter von 15 Jahren behandelt worden
 seien
 (C. A. Chiriboga et al., Results from a phase 1 study of nusinersen [ISIS-SMN
RX
] in children with spinal muscular atrophy, [publiziert in
] Neurology
 
86, 8. 
März 2016, Seiten 
890-
89
7
 [
American Academy of Neurology 2016; 
Urk. 12/23]
, und B.
 
T. 
Darras
 et al., Nusinersen in treatment-naive patients with later-onset spinal muscular atrophy [
S
MA], efficacy results from a 
phase 1b/2a multicentre study [CS
2] and its open-label extens
ion [CS12], präsentiert 
am 21. 
Internationalen Kongress der World Muscle Society in Granada Spanien vom 4
. bis 8. 
Oktober 2016 
[A
bstract
]
).
 Diese Studien würden einen Therapieeffekt zeige
n
, welcher mit der CHERISH-Studie ver
gleichbar sei. Ausserdem würden zunehmend weltweit an vielen Zentren auch Erwachsene mit SMA mit Nusinersen/Spinraza® 
behandelt. Aufgrund des Wirkungs
mechanismus könne erwartet werden, d
ass unter 
der 
Voraus
setz
ung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Genkopien eine Verbes
se
rung 
der SMN1-Funktion erreicht werden könne. Bislang seien zwei Studien publiziert, welche die Anwendung von Nusinersen/Spinraza® bei Erwachsenen beschreiben würden (J. Day et al., Nusinersen Efficacy in Adults with Spinal Muscular Atrophy, Neurology, 10. April 2018, 90 [15 Supplement], und B. Elsheikh et al., Nusinersen
 treatment for adults with Spinal
 Muscular Atrophy, a single center experience, Neurology, 10. April 2018
, 90 
[
15 
Supplement]). Die Daten dieser Studien 
würden zeigen, dass auch bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, Skoliose und Wirbelkörperfusionen die Nusinersen-Therapie gut angewendet werden könne. Die beschriebenen Verläufe der behandelten Patien
ten würden praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen, während unter der Annahme eines natürlichen Verlaufes mit der Abnahme gerechnet werden müsste (obige 
Referenzen und J. Day, personal
 communication). 
    
Auch wenn bei der CHERISH-Studie keine SMA-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (invasive oder nicht-invasive Beatmung)
, Sonden
ernährung oder schwerer Skoliose in die Studie eingeschlossen worden seien, seien die Daten der CHERISH-Studie auf die Situation der 
Beschwerdeführerin
 übertragbar. Diese 
Einschätzung werde unterstützt durch ei
ne Reihe von oben aufgeführten «
Open-Label
»
-Studien, welche durchgehend eine gute Wirksamkeit von Nusinersen/
Spinraza® auch bei erwachsenen SMA-Patienten zeigen würden. Es sei aufgrund der Resultate der aufgeführten Studien eine hinreichende wissenschaftliche Evi
denz gegeben, das
s
 die vorgesehene Behandlung einen möglichen grossen thera
peutischen Nutzen habe.
    
Der vom Vertrauensarzt 
in der Nutzenbewertung mit OluTool NonOnko 
berech
nete klinische 
Effekt 
von 
≥
 5
 %
 entsprechend einer Punktzahl 1 mit einem Studienratio
n 
C und einem Downgrading auf 0 
Punkte 
respektive Nutzenka
tegorie D 
in der Beurteilung des Einzelfalles (Abweichung des Einzelfalles von der Studienpopulation) beziehe sich 
offensichtlich auf 
die absolute Veränderung des HFMSE-Scores bezogen auf die Ausgangssituation. 
Bei der neurodegene
rativen Erkrankung wie der SMA mit einem unbehandelt chronisch progredienten und sich damit stetig verschlechternde
n
 Verlauf erscheine diese Kalkulation des berechneten klinischen Effektes nicht adäquat. Vielmehr sei es angebracht, für den Nutzeneffekt den Anteil der behandelten Patienten heranzuziehen, welche das therapeutische Ziel einer Ver
besserung des HSFME-Score von 3 
Punkten erreicht hätten. Damit läge ein therapeutischer Nutzen von 
≥
 30% vor (3 Punkte). A
ufgrund der dargelegten Studienlage mit kleinen Fallzahlen, welche sich hinreichend durch die Seltenheit der Erkrankung er
kläre, müsse ein Punkteabzug erfolgen (-1 Punkt). Insgesamt liege dahe
r eine Nutzenkategorie C vor (2 
Punkte), welche einen Therapieversuch rechtfertige (Urk.
 
12/22 S. 2
).
4.2.3
    
H
ierzu und zu den entsprechenden Ausführungen der 
Beschwerdeführerin
 
er
klärte der Vertrauensarzt Dr. 
A.___
 in seiner Stellungnahme vom 22. Augus
t 2018 (Urk. 12/24)
, 
sie habe
 weiterhin die Resultate der Interimsanalyse verwendet und nicht diejenigen der abgeschlossenen und im NEJM publizierten CHERISH-Studie.
 Die Verschlechterung in der Kontrollgruppe sei letztlich deutlich geringer ausgefallen als noch in der Interimsanalyse angenommen worden sei, mithin nicht minus 
1.9
 sondern minus 1.0 Punkte. Die Ansprechrate von 
31 
% sei als bescheiden zu werten.
 
    
In der vertrauensärztlichen Nutzenbewertung mit dem SGV-Modell OLUtool Non
Onko könne a
ls
 
deltaCE
 
(
klinisch relevante Effektveränderung
)
 
der CHERISH-Studie 
einzig die Veränderung des 
HFMSE
-Scores
 
in der Schlussanalyse um 7.4
 %
 (4.
9 Punkte x 
100 :
 66 Gesamtscore)
 berücksichtigt werden. 
Denn in der CHERISH
-Studie sei 
als primärer Endpunkt und damit als Hauptmerkmal der klinischen Wirksamkeit allein die Veränderung des HFMSE-Scores unter der Behandlung mit Spinraza® als Mass für die motorische Verbesserung definiert worden. 
Daher könne auch der statistischen Studienanalyse von P
rof. 
Dr. 
Y.___
 und seiner 
daraus folgenden Nutzenbewertung nicht gefolgt werden. Die Ansprechsrate sei nicht als primärer Endpunkt definiert worden. 
Die Ansprech
rate gebe keinen Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirkung einer Behandlung. Die hier errechnete Ansprechrate 
von 31 
% würde im Übrigen die klinische Wirksamkeit erheblich relativieren, denn es gelte 
auch der Umkehrschluss, dass 69 
% der mit 
Spinraza® 
behandelten SMA-Patienten keinen Nutzen aus der Behandlung hätten ziehen können. Die Ansprechrate von 31 % liege daher auch knapp oberhalb der Grenze, ab welcher im OLUtool NonOnko
 ein Punkteabzug erfolgen müsste. 
Die Ver
änderung des massgeblichen 
HFMSE
-Score gemäss der Schlussanalyse von 4.9
 
Punkten
 
respektive die Verbesserung um 7.4
 %
 ergebe im Studienrating m
it dem OLUtool NonOnko eine
n
 Punkt. Da die 
Beschwerdeführerin
 keine der Ein
schlusskriterien, aber sämtliche Ausschlusskriterien gemäss dem Studiendesign erfülle, führe 
dies 
zu einem Downgrading um einen Punkt, 
so dass
 mit 0 Punkten 
die
 Nutzenkategorie D (kein hoher therapeutischer Nutzen ausgewiesen) 
resul
tiere
. 
Dies sei auch deshalb gerechtfertigt, da 
mit den
 Resultate
n
 der 
CHERISH-
Studie
, namentlich gemäss der Figure 2,
 
die Wirksamkeit der Behandlung mit 
Spinraza® 
bei Erwachsenen bislang nicht nachgewiesen sei
 und (selbst) be
i Kin
dern im Alter von 6
 
bis 12 
Jahren in (nur) knapp einem Drittel der Behandelten mit SMA Typ II und III eine klinisch relevante Verbesserung zu erwarten sei. Die Auswertung zeige, dass im hier vorliegenden Einzelfall nicht davon ausgegangen werden könne, dass von der Behandlung der in 
Art. 
71b KVV geforderten hohen Nutzen zu erwarten sei. 
    
Da sowohl für die infantile SMA (ENDEAR-Studie) und für die Later-Onset SMA (CHERISH-Studie) Phase-III-Studien vorliegen würden, die zur vertrauensärzt
lichen Nutzenbewertu
ng herangezogen werden könnten, 
greife das bei seltenen Krankheiten 
wie der SMA Typ 
II
 
mit einer Prävalenz von 1-9/100'000 gemäss Orphanat 
vorgesehene 
Vorgehen mit Upgrading zu Kategorie C im OLUtool Non
Onko (
Urk. 
12/29/1 S. 2) nicht. 
Die Analyse dieser Studien würden für die infantile und die Later-Onset SMA (Alter des Kindes 
≥
 
12 Jahre) 
einen hohen therapeutischen Nutzen ergeben. Mit der Argumentation der 
Beschwerdeführerin
 und 
von Prof. Dr. 
Y.___
 müssten in der nichtadäquaten Anwendung des OLUtools NonOnko generell, also auch bei der Behandlung von Kinder
n lediglich die Nutzenkategorie 
C attestiert werden, anstelle der Nutzenkategorie A respektive B.
    
Auch würden keine der CHERISH-Studie vergleichbare Studien vorliegen, die eine klinische Wirksamkeit von Spinraza® bei der SMA vom Typ II und III belegen würden. Die vom Anwalt erwähnte Phase-I-Studie von C. A. Chiriboga et al. sei 2016 publiziert worden. Die CHERISH-Studie hingegen sei eine Phase-III-Studie und sei im Februar 2018 im NEJM publiziert worden. In der Referenz 9 in der CHERISH-Studie 
sei 
auf diese Phase-I-Studie verwiesen worden. Somit sei die 
Studie von C. A. Chiriboga et al. mit der Evidenzklasse IV nicht geeignet, die Resultate der nachfolgenden CHERISH-Studie zu ergänzen. Das im Background der Studie 
von J. Day et al., welche für die Wirksamkeit von Spinraza® bei Erwachsenen bei
gezogen worden sei, Aufgeführte («Clinical trial have shown benefit in chil
dren, but the efficacy in adults has not been 
documented.»
) entspreche voll
um
fänglich der vertrauensärztlichen Einschätzung, wie sie in die Verfügung einge
flossen sei. Diese nicht abgeschlossene klinische Studie mit kleiner Probanden
zahl (20 be
handelte Probanden/Analyse der klinischen Resultate sei noch ausstehend) sei ohne Vergleichsarm (mit einer Kontrollgruppe) und könne bezüglich der klini
schen Wirksamkeit nicht als Ergänzung respektive Korrektur der Resultate der Phase-III-Studie hinzugezogen werden. Die Single-C
enter-Studie von B. Elsheikh et 
al. sei nicht publiziert und bislang lediglich am AAN_Annual Meeting im April 2018 mündlich präsentiert worden
 (
Urk. 
12/24)
. 
4.2.4
    
In der vertrauensärztlichen Stellungnahme vom 20. Februar 2019 
(Urk. 21/30) 
führte Dr. 
A.___
 zur CHERISH-Studie 
ergänzend
 aus, 
aus der Abbildung A der Figure 2 (
Urk. 
12/17 S. 632) sei ersichtlich, dass der therapeutische Nutzen 
nach 15 Monaten Behandlung in Relation zum Alter bei Behandlungsbeginn 
rasch
 absinke und gemäss der graphischen Darstellung nach 
dem Alter von 
5 Jahren keine klinisch relevante Verbesserung, das heisse mindestens eine 3-Punkte-Veränderung im 
HFMSE
-Score, zu verzeichnen sei. In Abbildung B zeige sich eine ähnliche Korrelation zwischen Verbesserung des 
HFMSE
-Scores in Relation zur Erkrankungsdauer (Zeitraum vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Screening beziehungsweise Behandlungsbeginn). Im Kapitel Diskussion würden diese Resultate folgendermassen bewertet: «The greatest improvements in the 
HFMSE
 score over the 15-months period were observed in younger children and in those who received treatment soon after symptom onset»
 (Urk. 12/17 S. 631).
 Der CHERISH-Studie sei damit unmissverständlich zu entnehmen, dass die klinischen Resultate einzig aus der Behandlung mit Kindern resultierten und dass ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes und der Erkrankungsdauer korreliere. Welcher therapeutische Nutzen bei einer Erkran
kungsdauer und einem Alter von über 30 Jahren zu erwarten sei, gehe aus der CHERISH-Studie nicht hervor. Es existiere somit aktuell keine wissen
schaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung 
Erwachsener mit Spinraza®
, die mit SMA vom Typ II erkrankt seien.
 Diese wissenschaftliche Erkenntnis sei auch in den Zulassungstext von Swissmedic eingeflossen: «Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-
Studien beobachtet wurde
,
 und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.»
 
(
Urk. 
21/30).
4.
3
4.3.1
    
Aus den insofern übereinstimmenden Ausführungen von 
Dr. 
A.___
 und Prof. 
Dr. 
Y.___
 
in den 
hiervor zitierten
 Berichten 
sowie aus der CHERISH-Studie selbst 
(Urk. 12/17) 
ergibt sich, dass 
mit
 dieser wissenschaftlichen
 
doppelblind
en
 
Phase-III-Studie 
mit Kontrollgruppe (Scheinbehandlung) 
die Wirkung der Be
hand
lung mit dem Wirkstoff Nusinersen (Spinraza®) 
unter Einschluss von 126 Kindern 
untersucht wurde, welche an einer 
5q-assoziierten 
SMA 
vom Typ II oder 
III 
(erste Symptome nach dem 6.
 
Lebensmonat) 
leiden
 (
Urk. 
12/17 S. 625)
. 
Die Kinder waren bei Studienbeginn zwischen zwei und neun Jahre alt, das mediane Alter bei der Nusinersen-Gruppe betrug vier Jahre, bei der Kontroll
gru
ppe drei Jahre (Tabelle 1, Urk. 
12/17 S. 629). 
Als Teilnahmea
nforderungen an die 
Probanden
 
wurden 
in der Studie 
ein Alter 
von 
zwei bis 12 Jahre
n
, 
die Fähig
keit
, ohne Hilfe zu sitzen
 und
 
bestimmte
 Einschränkungen beim Gehen
 
sowie
 ein (initialer
) Score
 
(
Punktestand
, Ergebnis)
 im HFMSE
 von 10 bis 54 Punkten
 
bei eine
r 
Punkte
reichweite
 von 0 bis 66 Punkte (je höher die Anzahl Punkte, desto besser die motorischen Funktionen)
 
aufgeführt
.
 
Als Ausschlusskriterien zur Teil
nahme 
an der CHERISH-Studie 
wurden
 
schwere Kontrakturen, 
eine radiologisch nachgewiesene schwere Skoliose, respiratorisch
e
 Insuffizienz und Ernährung
 
mit Magensonde 
genannt
 (
Urk. 
12/17 S. 626 f.)
. Die 
Untersuchung wurde während 15
 
Monaten vorgenommen (Behandlungs-Periode von neun Monaten und eine anschliessende Periode [a followed-up period] von 
sechs 
Monaten).
 
Als p
rimärer
 Endpunkt 
wurde
 
in der CHERISH-Studie die Veränderung des HFMSE-Punkte
standes vom Studienbeginn bis zum
 15. 
Monat der klinischen Untersuchung
 defi
niert
. Mit der HFMSE wurden jeweils die motorischen Funktionen bezüglich 33
 Aktivitäten mit Bezug zum täglichen Leben
 beurteilt.
 
Eine Veränderung von wenigstens 3
 
Punkten wurde dabei als klinisch relevant erachtet
 (Urk. 12/17 S. 627
)
. 
4.3.2
    
Betreffend die Ergebnisse der 
CHERISH-Studie 
wiesen die 
Beschwerdegegnerin
 und 
Dr. 
A.___
 zutreffend darauf hin, dass nicht 
das
 von Prof. Dr. 
Y.___
 in der Stell
ungnahme vom 25. 
Juni 2018 
(Urk. 12/22 S. 2) 
zitierte
 Zwischenergebnis
 («interim analysis») einer durchschnittlichen Veränderung in den motorischen Fähigkeiten 
um
 
5.9 Punkte im HFMSE-Score 
(
Zunahme 
um 4.0
 
Punkte bei der Nu
sinersen-Gruppe, Abnahme um 1.9 
Punkte bei der Kontrollgruppe
; Urk. 12/17 S. 625
, S. 628 und [Tabelle 2] S. 630
) 
beachtlich
 
ist
, sondern dass allein 
das
 Endergebnis
 der Studie 
massgeblich sein 
kann
, nämlich 
eine durchschnittliche Veränderung in den motorischen Fähigkeiten um 4
.9 
Punkte im HFMSE-Score 
(Z
unahme um 3.9
 Punkte bei der N
usinersen-Gruppe, Abnahme um 1.0
 Punkte bei der
 Kontrollgruppe; Urk. 12/17 S. 628, [Tabelle 2] S. 630 und [Figure 1A] 
S. 
631).
 Denn Zwischenergebnisse 
einer
 (publizierten) klinischen Studie 
sind
 für den rechtsprechungsgemäss 
(BGE 136 V 395 E. 6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2) 
gefor
derten wissenschaftlichen Nachweis 
der Wirksamkeit des betreffenden Arznei
mittels im Sinne eines 
hohen 
therapeutischen Nutzens (
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. 
b KVV) nur dann 
beizuziehen
, wenn 
die Endergebnisse dieser Studie nicht verfügbar 
sind
 und insbesondere aufgrund der Seltenheit der betreffenden Erkrankung keine anderen abgeschlossenen publizierten Studienresultate vorliegen. 
Dies ist hier, da die Endergebnisse der CHERISH-Studie im NEJM Mitte Februar 2018 publiziert wurden, zweifelsfrei nicht der Fall.
    
Soweit 
Prof. Dr. 
Y.___
 
ausserdem zur Beurteilung des Nutzeneffektes 
von Nusi
nersen 
den Anteil der behandelten Patienten als massgeblich erachtet
e
, welche das therapeutische Ziel einer Verb
esserung des HSFME-Scores von 3 
Punkten erreichten
 (Urk. 12/22
 S. 2 
f.)
, mithin rund 
31 
% (
57
 
%
 der Kinder
 in 
der Nusinersen-Gruppe abzüglich des Ergebnisses von 26 
% in der Kontrollgruppe
; vgl. «Children with change in HFMSE score of 
≥
3 points» in Tabelle 2, Urk. 12/17 S. 630
)
, 
kann ihm ebenfalls nicht gefolgt werden. Denn 
damit 
bezog
 er sich
 
allein auf einen sekundären Endpunkt («secondary end point») 
anstatt
 auf den primären 
und 
- wie 
Prof. Dr.  
Y.___
 
selbst 
festhielt 
(Urk. 12/22 S. 2)
 
- 
folglich auf den 
wichtigsten Endpunkt
 der 
Studie («primary end point: change from baseline in HFMSE score 
 
least-square
s mean» [Veränderung 
der
 
HFMSE-
Gesamtpunktzahl 
gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten
]; 
Urk. 
12/17 S. 6
29 f.
; Urk. 12
/12 S. 11
)
. 
D
er genannte
 sekundäre Endpunkt
 (Ansprechrate)
 
bezieht sich 
lediglich
 
auf 
die Anzahl der Kinder, b
ei denen eine 
klinisch relevante 
Veränderung im HFMSE-Punktestand 
von 
≥
3 Punkte 
e
ingetreten ist. Auch wenn mit diesem Endpunkt zumindest
 sicher
gestellt werden kann, 
dass
 die Behandlung 
nicht 
nur vereinzelt
, sondern
 bei einer 
ausreichend 
repräsentativen Anzahl von Kindern eine 
klinisch relevante 
Wirkung hatte, 
vermag er doch nicht abschliessend darüber Auskunft zu geben, wie tiefgreifend der Effekt der Behandlung in Bezug auf die mit der Studie untersuchten motorischen Fähigkeiten im Durchschnitt war. Bei der hier relevanten Frage nach einem 
grossen
 therapeutischen Nutzen interessiert
 dagegen 
in erster Linie, ob und mit welchem Ausmass
 
eine erhebliche Wirkung durch die Behandlung mit Nusinersen 
zu erwarten ist
. 
Dies 
ist
 nur 
unter Berücksichtigung des
 primären Endpunkt
es
 der Studie
 (im Ergebnis 
4.9 Punkte 
Differenz 
im HFMSE score 
zwischen den Gruppen mit und ohne Behandlung 
nach 15 
Mo
naten)
 ersichtlich
. 
Auch deshalb darf 
das Studienergebnis gemäss dem primären Endpunkt
 nicht ausser Acht gelassen werden. 
Den Ausführungen von Dr. 
A.___
 hierzu, insbesondere 
den
 Bemerkung
en
, dass die Ansprechsrate von 
31 
% kein
 Hinweis auf das Ausmass der klinischen Wirksamkeit einer Behand
lung gebe
 
(Urk. 12/24 S. 2), 
ist daher zuzustimmen. 
    
Dem von Prof. 
Dr. 
Y.___
 als beachtlich bezeichneten Umstand, dass es sich bei der SMA um eine (unbehandelt) chronisch progrediente und damit 
sich
 
stetig ver
schlechternde neurodegenerative Erkrankung handelt (Urk. 12/22 S. 3), wurde beim Ergebnis gemäss dem primären Endpunkt im Übrigen insofern Rechnung getragen, dass nicht nur die durchschnittliche Zunahme der motorischen Fähig
keiten um 3.9 Punkte bei der Nusinersen-Gruppe berücksichtigt wurde, sondern auch die Abnahme um einen Punkt bei der scheinbehandelten Kontrollgruppe. 
4.3.3
    
Als massgebliches
 Ergebnis der CHERISH-Studie
 
gilt
 somit 
- entsprechend dem Studiendesign - 
die Differenz in den
 motorischen Fähigkeiten 
um 
4.9 Punkte 
nach der 
HFMSE-
Skala unter der 
Behandlung mit Nusinersen
 nach 15 Monaten
 im Vergleich zur Scheinbehandlung
 
(
Urk. 12/17 S. 628, [Tabelle 2] S. 630 und [Figure 1A] S. 631)
. 
    
Dass 
damit
 ein
 
klinisch relevanter
 therapeutischer Nutzen für die Behandlung mit Nusinersen von Kindern im Alter bis 12 Jahren, welche an einer SMA vom Typ II oder III leiden, ausgewiesen ist, 
wurde
 
auch 
von Dr. 
A.___
 bestätigt. In
 der Stellungnahme vom
 22. August 2018 hielt 
er dazu
 
ausdrücklich 
fest, dass die Analyse der ENDEAR- und der CHERISH-Studien 
für die infantile und die Later-Onset SMA (Alter des Kindes 
≤
12 
Jahre)
 
einen hohen therapeutischen Nutzen 
bei Einleitung der Therapie (mit Nusinersen) im Kindesalter 
ergebe (Urk. 12/24 S. 3).
 
4.3.4
    
Es kann hier sodann 
offen bleiben
, ob und inwiefern der von Dr. 
A.___
 in Bezug auf den HFMSE-Gesamtscore von 66 Punkten ermittelte Wert einer durchschnittlichen Verbesserung (in den motorischen Fähigkeiten) von 7.4
 %
 (Urk. 12/19 S. 4) respektive 7.6
 %
 (Urk. 21/30 S. 2) und (wohl gerundet) 8 % (Urk. 12/19 S. 4) im Studienrating OLUtool NonOnko des SGV (Urk.12/29/1) massgeblich ist. Denn die vertrauensärztliche Beurteilung gemäss dem OLUtool NonOnko, einem 
Modell 
für Vertrauensärzte 
zur Nutzenbestimmung für Arznei
mittel im 
Art. 
71 a–d KVV
, ist für das Gericht nicht massgeblich. Ausserdem hat auch Prof. 
Dr. 
Y.___
 gemäss dem OLUtool NonOnko, womit auch die Beson
derheiten des Einzelfalls der Leistungsansprecherin berücksichtigt werden, eine Kategorie ermittelt, gemäss der sich lediglich ein Therapieversuch rechtfertigen kann (Nutzenkategorie C: «Grosser Nutzen = Pflichtleistung aus OKP NEIN -> Therapieversuch»; Urk. 12/22 S. 3), wogegen gemäss dem OLUtool NonOnko erst die Nutzenkategorien A und B auf einen grossen therapeutischen Nutzen und damit eine Pflichtleistung der obligatorischen Krankenversicherung verweisen würden (Urk. 12/29/1 S. 1). Auf einen solchen Therapieversuch besteht entgegen dem Vorbringen der 
Beschwerdeführerin
 (Urk. 1 
S. 13 ff., Urk. 15 S. 10 f., Urk. 24 
S. 10, Urk. 30 S. 4)
 kein Anspruch; hierzu fehlt es an einer gesetzlichen Grund
lage. Weitere Erwägungen hierzu erübrigen sich daher. 
4.
4
4.4.1
    
Entscheidend
 
und zu klären ist 
nach dem Gesagten
, ob 
der
 
mittels publizierter klinischer 
Phase-III-
Studien
 
(CHERISH-Studie) 
erbrachte
 Nachweis der Wirksam
keit 
der Behandlung mit Nusinersen 
bei Kindern bis 12 Jahre 
gleichermassen für Erwachsene 
mit jahrelanger SMA-Erkrankung vom Typ II und fortge
schrittenen Krankheitssymptomen, wie sie bei der 
Beschwerdeführerin
 vorliegen, 
gilt.
    
Dr. 
A.___
 schloss insbesondere aus den Ein- und Aus
s
chlusskriterien der CHERISH-Studie sowie aus dem 
Studienergebnis gemäss den Abbildungen 2A und 2B («figur 2»,
 Urk. 12/17 S. 632) darauf, dass die Resultate der CHERISH-Studie nicht auf die Erkrankungssituation 
von 
erwachsenen 
Patienten wie der 
Beschwerdeführerin
 mit jahrelanger SMA-Erkrankung vom Typ II 
übertragbar seien 
(Urk. 
12/19, Urk. 21/30).
 Dem ist 
aus beweisrechtlicher Sicht 
zuzustimmen. Denn
 mit der CHERISH-Studie liegen allein 
Studiene
rgebnisse zu Behandlungen mit Nusinersen bei Kindern mit SMA vom Typ II und III bis 12 Jahren vor. 
    
Entgegen der Ansicht der 
Beschwerdeführerin
 (Urk. 15 S. 5 f.
, Urk. 24 S. 8
) sind 
insbesondere
 
die Ausführungen von 
Dr. 
A.___
 
zu den 
Abbildungen 2A und 2B («figur 2»,
 Urk. 12/17 S. 632) 
nicht willkürlich, sondern 
sachlich fundiert und 
sie stehen 
im Einklang mit den
 publizierten Studienergebnissen
. Wie Dr. 
A.___
 zutreffend ausführte 
(Urk. 12/19 S. 5, Urk. 21/30
),
 wurde
 in der
 NEJM-P
ublikation
 vom 15. Februar 2018
 festgehalten, dass die grössten Verbesse
rungen 
im HFSME-Score über den Zeitraum von 15 Monaten bei jüngeren Kindern 
beobachtet
 worden seien
 
und 
(ausserdem) 
bei jenen, die kurz nach Auftreten der Symptome behandelt 
worden seien 
(«The greatest improvements in the HFMSE score over the 15-months period were observed in younger children and in those who received treatment soon after symptom onset»; Urk. 12/17 S. 631).
 Den Abbildungen 2A und 2B 
auf der nächsten Seite des NEJM-Artikels 
sind die Einzelheiten zu dieser Schlussfolgerung zu entnehmen, 
womit
 erkennbar ist, dass die Verbesserung 
der
 motorischen Fäh
igkeiten nach 15 
Monaten Behandlung gemäss dem HFMSE-Score («Change from Baseline to Month 15 in HFMSE Score») bei den mit Nusinersen behandelten Kinder
n
 mit einem Alter von zirka 5 Jahren
 und älter
 im Gegensatz zu den jüngeren Kindern 
unter der 
klinisch als relevant definierte
n
 Grenze von
 
≥
3 Punkte
n
 
blieb (Abbildung 2A). Auch bei den mit Nusinersen behandelten Kindern, 
deren SMA-Erkrankung bereits seit 
5 Jahren andauerte
,
 blieb die Verbesserung der motorischen Fähigkeiten nach 15 Monaten Behandlung gemäss dem HFMSE-Score unter der klinisch als bedeutsam definierten Grenze von 
≥
3 Punkten
 
(Urk. 12/17 S. 632).
 
Die CHERISH-Studie zeigt 
somit
 lediglich
 in Bezug auf die Behandlung v
on Kindern bis zum Alter von 12 
Jahren auf, dass
 
ein
 klinisch bedeutsame
r
 Effekt 
von 
der Behandlung mit Spinraza® bei Kleinkinde
rn und in den frühen Jahren der SMA-
Erkrankung 
zu erwarten ist. 
Die Feststellung von 
Dr. 
A.___
 (Urk. 21/30 S. 2)
, dass ein zu erwartender therapeutischer Nutzen negativ mit dem Alter des Kindes und der Erkrankungsdauer korreliere, trifft somit zu
. Ebenso korrekt ist seine Aussage, dass aus der CHERISH-Studie nicht hervorgehe, welcher therapeutische Nutzen bei einer 
30
-
jährigen 
Erkrankungsdauer und 
einem
 Alter von über 30 Jahren 
zu erwarten 
sei
.
 
4.4.2
    
Es entspricht ferner einer Tatsache, dass die wissenschaftliche Erkenntnis aus der CHERISH-Studie 
(CS4) 
- und ausserdem aus der ENDEAR-Studie (CS3B) 
auch in den Zulassungstext von Swissmedic einfloss, wie 
ihn
 
Dr. 
A.___
 zutreffend 
zitierte (Urk. 21/30 S. 2)
: «
Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS
4
 
(vgl. Fach- respektive Produktin
formation von Spinraza®, Urk. 12/12 S. 1; 
www.swissmedicinfo.ch
).
 
    
Mit der Fachinformation wird die Anwendung von Spinraza® zwar nicht auf Kinder beschränkt, jedoch ergibt sich auch hieraus
, dass die CHERISH-Studie allein keinen ausreichenden (wissenschaftlichen) Nachweis 
dafür zu erbringen vermag, dass von der Anwendung 
von Spinraza® bei Erwachsenen 
mit SMA vom Typ II 
ein hoher therapeutischer Nutzen im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b KVV zu erwarten ist. 
4.4.3
    
Nichts 
anderes
 ist 
der Stellungnahme von P
rof. Dr. 
Y.___
 (
Urk. 
12/22)
 zu entnehmen
. Denn er
 
stützte 
sich bei seiner 
Einschätzung
, dass 
die Daten der CHERISH-Studie auf die Situation der 
Beschwerdeführerin
 respektive auf SMA-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, 
Sondenernährung
 
oder schwerer Skoliose
 übertragbar seien
, 
nicht allein auf die CHERISH-Studie
 selbst
,
 sondern verwies hierzu hauptsächlich auf weiter
e
 Studien und 
auf 
den Umstand, dass 
weltweit an vielen Z
entren auch Erwachsene mit SMA
 mit Nusinersen behandelt würden
. 
4.5
    
Es ist 
nachfolgend somit zu prüfen, ob der Nachweis des hohen therapeutischen Nutzens in Bezug auf die Behandlung von Erwachsenen mit Spinraza®
, welche an SMA vom Typ II erkrankt sind,
 
mit den von Prof. Dr. 
Y.___
 genannten 
und den von der 
Beschwerdeführerin
 in diesem Verfahren eingereichten (Urk. 16/5, Urk. 49
/2-3
) 
weiteren Studien 
erbracht
 ist.
5.
5.1
    
5.1.1
    
Bei der
 C. A. Chiriboga et al., Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN
RX
) in childre
n with spinal muscular atrophy, handelt es sich 
um eine 
Open-label 
Phase-I-Studie
 der Evidenzklasse IV («Class IV evidence»)
, 
in
 welcher 
28 
Teilnehmer 
im Alter von zwei bis 14 
Jahren 
mit symptomatischer SMA mit Nusinersen 
behandelt wurden. Die Studie erfolgte somit in 
volle
r
 Kenntnis 
von
 Teilnehme
n
den und Forsche
n
den
 der Behandlungsart (Open-La
bel). 
Die Studie wurde am 
8. März 
2016 im 
Neurology
® Journal
 
Volume 
86
, Number 10, 
der 
American Academy of Neurology
 (
Seiten 890-897
) publiziert (
Urk. 
12/23
; 
https://n.neuro
logy.org/content/neurology/86/10/890.full.pdf
). 
    
Dr. 
A.___
 
(
Urk. 
12/24 S. 1) 
e
rklärte
 hierzu
, dass diese 
Phase-I-
Studie nicht dazu geeignet sei, die Resultate der zeitlich nachfolgenden CHERISH-Studie, welche in 
der Referenz 9
 auf die Studie Chiriboga et al. verwiesen habe
 und eine Phase-III-Studie sei
 (vgl. 
Urk. 
12/17 S. 
634
), 
zu ergänzen. Prof
. 
Dr. 
Y.___
 
erklärte
 ausserdem
, dass 
mit dieser Studie ein Therapieeffekt
 
gezeigt werde, der mit der CHERISH-Studie vergleichbar sei (Urk.
12/22 S. 3)
. Die Ergebnisse der Studie Chiriboga et al. gehen somit nicht über jene 
der CHERISH-Studie 
(Phase III) 
hinaus
, sondern beschränken sich auf Vorergebnisse.
    
Eine Aussage zum hohen therapeutischen Nutzen bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II lässt sich aus dieser Studie 
daher ebenfalls 
nicht ableiten. 
Dies gilt insbesondere auch deshalb, weil in dieser Studie wiederum einzig Kinder bis zum Alter von 14 Jahren mit Nusinersen behandelt wurden. Auch diente sie als Phase-I-Studie in erster Linie der 
Erforschung der Verträglichkeit
, Effekte im Körper
 
und Sicherheit 
des Wirkstoffs des Medikaments
. 
Im Übrigen
 verweist die Evidenz
klasse IV (zweit letzte von Klassen Ia bis V) auf eine geringe wissenschaftliche Basis. 
5.1.2
    
Hinsichtlich der Studie 
B. T. 
Darras
 et al.
, 
Nusinersen in treatment-naive patients with later-onset spinal muscular atrophy (SMA)
, efficacy results from a phase 
1b/2a multicentre study (CS2) and its open-label extension (CS12)
, gilt 
im Wesentlichen 
dasselbe. Auch diese Studie liegt zeitlich vor der 
im Februar 2018 publizierten 
CHERISH-Studie und 
auf sie 
wurde 
in der Referenz 17 der CHERISH-Studie verwiesen
. 
A
uch zur Studie B. T. 
Darras
 et al. bemerkte Prof. 
Dr. 
Y.___
, dass damit ein Therapieeffekt gezeigt werde, welcher mit (demjenigen) der CHERISH-Studie vergleichbar sei (Urk. 12/22 S. 2). 
Dies entspricht dem, was i
n der CHERISH-Studie zu den Studien B. T. 
Darras
 et al., und C. A. Chiriboga et al. 
angemerkt wurde. Und zwar würden di
e in der CHERISH-Studie berichteten 
Ergebnisse
 mit den 
Ergebnissen
 der frühere
n
 Open-Label-Studien überein
stimmen
, an denen Kinder bis zum Alter von 15 Jahren 
teilgenommen hätten
. Die Studien 
würden aufzeigen
, dass Nusinersen positive Auswirkungen bei 
einer Gruppe
 von Kindern mit SMA 
vom Typ II oder III
 
hätten
, die breiter und heterogener 
gewesen s
ei
,
 als die in 
die CHERISH-
Studie eingeschlossene Gruppe 
(«T
he results we report here are consistent with the results of previous open-label studies that enrolled children up to 15 years of age. The studies showed that nusinersen had positive effects in populations of children with SMA type 2 or 3 that were broader and 
more heterogenous than the population enrolled in this 
trial.»
;
 Urk. 12/17 S. 633
 
f.)
.
 
    
Hinzu kommt, dass die Ergebnisse dieser Studie nicht publiziert, sondern lediglich am 
21. Internationalen Kongress der World Muscle Society in Granada, Spanien, vom 4. bis 8. Oktober 2016 
präsentiert wurden (Urk. 12/17 S. 634), zumindest soweit die Ergebnisse nicht aus der Publikation zur erweiterten Studie B. T. 
Darras
 et al., Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-Nr. ISIS 396443-CS12), ersichtlich sind (vgl. dazu E. 5.1.3 hernach). 
    
Somit 
geht
 die 
Aussage- und 
Beweiskraft der Studie B. T. 
Darras
 et al. ebenso wie 
die
 
der 
Studie 
C. A. Chiriboga et al. nicht über jene der CHERISH-Studie hinaus, 
so dass auch diese 
keine 
hinreichende 
wissenschaftliche Grundlage zum 
Nachweis
 der Wirksamkeit der Behandlung
 von Erwachsenen
 mit SMA vom Typ II
 darstellt.
5.1.3
    
In der
 
von der 
Beschwerdeführerin
 
nach
gereichte
n
 
S
tudie 
B. T. 
Darras
 et al
.
, 
Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy
 (ID-Nr. ISIS 396443-CS12)
, publiziert 
am 
21. Mai
 2019
 
im 
Neurology
® Journal
 
Volume 92, Number 21, der 
American Academy of Neurology
 (
Seiten 
e2492-e2506; 
https://n.neuro
logy.org/
 
content/92/21/e2492
)
,
 wurden 
- nach einem Unterbruch von 196 bis 413 Tagen- 
jene 
24
 Kinder
 mit Nusinersen 
während 715 Tagen (1 
Jahr und rund 11 Monate) 
weiterbehandelt
, 
denen
 
im Rahmen der Studie Nr. ISIS 396443-CS2
 
(dazu E. 5.1.2 hiervor) 
im Alter von zwei bis 15 Jahren 
(28 Kinder) 
erstmals Nusinersen (während 253 Tagen) 
verabreicht worden war und 
die nicht 
ausgeschieden 
waren oder
 die Behandlung 
abgebrochen hatten
 (4 Kinder). Von diesen 24 Kindern litten lediglich 10 Kinder an SMA mit dem Typ
 
II, die restlichen 
14 
Kinder litten an SMA vom Typ III (
Urk. 49/2 S. 
e
2494 f.
 [vgl. 
insbesondere
 Figure 1B]
; Urk. 57/1).
 
    
Damit betraf auch diese Studie 
die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behand
lung mit Nusinersen von Kindern, wenn auch im Hinblick auf einen längeren Zeitraum als dies in der CHERISH-
Studie der Fall war, und 
jedenfalls 
nicht von Erwachsenen. Dass einzelne oder eines der Kinder - was sich aus der Publikation nicht eindeutig ergibt - im Verlauf der Studie das 18. Altersjahr erreichten, ist 
für 
die 
hier 
zu klärende Frage der
 Wirksamkeit der Behandlung von Erwachsenen mit 
SMA vom Typ II
 und erst Recht nicht von Erwachsenen mit einem Alter von 
um die 
30 Jahre nicht von Bedeutung
. 
Denn das Durchschnittsalter bei Beginn der Studie 
B. T. 
Darras
 et al. 
CS2 
(ID-Nr. ISIS 396443-CS2) 
lag
 bei den an SMA vom Typ II erkrankten Kinder
n
 bei
 4.4 Jahre
n
 und bei den an SMA vom Typ III erkrankten Kinder
n
 
bei 
8.9 Jahre
n
 (Urk. 49/2 S. e2496). Somit
 
lag
 das Durch
schnittsalter 
bei
 Abschluss der beiden Studien 
Darras
 et al. 
CS2 (
253 Tage) 
und CS12 (
715 Tage; 
ID-Nr. ISIS 396443-CS12)
 
unter Berücksichtigung einer durch
schnittlichen Unterbruchsdauer zwischen den Studien von 304.5 Tagen (196 + 
413 :
 2) 
bei 
rund 8.
6
 Jahren
 bei den an SMA vom Typ II erkrankten Kindern und bei 
rund 13.
1
 Jahren
 bei den an SMA vom Typ III erkrankten Kindern.
 
    
Hinzu kommt, dass 
nur eine kleine Behandlungsgruppe 
von 24 Kindern 
in die CS12-Studie 
eingeschlossen
 war
, von denen nur 10
 
Kinder an 
SMA vom Typ II 
erkrankt waren
 (Urk. 49/2 S. e2494 f. [Figure 1B]
. Die damit beschränkte Aussage
- und Beweiskraft
 der Studie CS12 ist auch dadurch beeinträchtigt, dass es sich 
wie schon bei der Studie CS2 um eine 
Open-label
-Studie
 
der Evidenzklasse 
IV («Class IV evidence
)
 
ohne interne Kontrollgruppe handelte 
und ausserdem eine 1/2-Phase-Studie 
(«
This integrated analysis had some limitations. CS2 and CS12 were open-label studies with no internal control groups. Because of the small sample size, additional analyses assessing the effects of covariates on the endpoints tested were not possible
»;
 
Urk. 49/2 S. e2501). 
Damit vermag auch die erweiterte Studie 
B. T. 
Darras
 et al.
, Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-Nr. ISIS 396443-CS12), 
im Hinblick auf die hier zu klärende Frage ni
cht über die Aussage der CHERIS
H-Studie hinauszugehen.
    
Der Vertrauensarzt Dr. 
C.___
 schloss daher 
in seiner Stellungnahme vom 29. Januar 2020
 (Urk.
 
53 S.3)
 
im Ergebnis zu Recht darauf, dass auch 
die erwei
terte
 Studie 
Darras
 et al., Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy (ID-
Nr. ISIS 396443-CS12)
,
 
keinen ausreichenden (wissenschaftlichen) Nachweis da
für zu erbringen vermag, dass von der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer Nutzen im Sinne von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV zu erwarten ist. 
5.2
5.2.1
    
Zur
 Studie
 
B. Elsheikh et al., Nusinersen treatment for adults with 
Spinal
 Muscular Atrophy, a single center experience, 
ist festzuhalten, wie
 
Dr. 
A.___
 zutreffend
 ausführte
, dass sie
 nicht publiziert und bislang
 (
insbesondere
 
bis zum Erlass des angefochtenen Entscheides vom 2
8. 
August 2018, Urk. 
2
; zum richterlichen Überprüfungszeitraum vgl. 
BGE 143 V 409 E. 2.1
, 
134 V 392
 E. 6
)
 lediglich am AAN_Annual Meeting im April 2018
 (A
merican Academy of Neu
rology Annual Meeting
, 2
1. 
bis 2
7. 
April
 
2018) 
mündlich präsentiert worden
 
ist
 
(
Urk. 
12/24
 S. 
2
).
 
Die Studie respektive die Publikation von den Zwischenergeb
nissen ist dementsprechend auch nicht in den Akten. 
    
Publiziert wurde lediglich die Zusammenfassung (
vgl. 
«A
bstract»
, 
https://n.neuro
logy.org/content/90/15_Supplement/S46.006
). Dieser ist 
zu entnehmen, dass es sich dabei um eine Zwischenanalyse einer 
andauernden
 
Studie zu Erwachsenen mit SMA handelt. 
U
nter dem Titel Resultat 
wurde zudem ausgeführt
, dass 
29
 
erwachsene 
Patienten im Alter von 18 
bis 59 
Jahren
 ermittelt worden seien. Von den 19 Patienten
, die das Annahmeverfahren gestartet hätten,
 hätten 14
 
Patien
ten das Verfahren beendet. Sechs Patienten hätten wenigstens eine Injek
tion erhalten; drei Patienten hätten vier 
Dosen
 beendet. Alle drei Patienten hätten 
über 
eine subjektive Verbesserung 
im Stehvermögen und 
in der Ausdauer berichtet
. 
Einschätzungen nach der Behandlung bei zwei Patienten hätten einen stabilen MVICT-Score (
Maximum Isometri
c Voluntary Contraction Testing) gezeigt; der HSFMSE-Score (gemeint wohl: HFMSE) sei beim ersten Patienten bei 49 geblieben und beim zweiten Patienten von 31 auf 34 gestiegen. Beim ersten (dieser beiden) Patienten habe sich ausserdem eine Zunahme von 25 Metern
 im
 
Sechs
-
Minuten-Geh-Test (
6MWT
; 6-min 
walk test
) 
gezeigt
 («Results
: A total of 29 adult patients [ages18–59; 14M &15 F]
 were evaluated for nusinersen treatment. Six patients were not interested in the drug and four lacked adequate insurance coverage to pursue authorization to treat. Of the 19 patients who s
tarted the approval process, 14 
completed the process. 12 patients received insurance approval, but 
2
 were denied despite appeals. Six patients have r
eceived at least one injection [
5
 were ambulatory SMA type 3 and 1 SMA type 2
]
. Three patients have finished four loading doses. Patients tolerated the procedure well, but all had post injection headache that is mild except in one patient. All three patients reported subjective improvement in stamina and endurance. Post-loading assessments in two patients showed stable MVICT scores; HSFMSE score remained at 49 in first patient and went from 31 to 34 in the second. There was 25-meter increase in 6MWT distance in the first patient
.»
; 
https://n.neuro
logy.org/content/90/
 
15_Supplement/S46.006).
 
    
Das Zwischenergebnis
 der B. Elsheikh et al. per April 2018 
basiert
 letztlich somit auf sehr wenigen erwachsenen 
Patienten
, von denen lediglich bei zweien 
objek
tive Daten bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit von Nusinersen erhoben wurden. Damit ist die Studie auch 
im
 
- lediglich in Form einer Zusammenfassung vorliegenden - 
(Zwischen-)
E
rgebnis beweisrechtlich nicht genügend aussage
kräftig. 
Mit der Studie B. Elsheikh et al.
 ist 
daher 
nicht ausgewiesen, 
dass 
durch die Behandlung mit Spinraza bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II 
voraus
sichtlich 
ein bestimmter 
und aus rechtlicher Sicht als gross zu beurteilender 
therapeutischer Nutzen
, über den
 
in den ei
nschlägigen Fachkreisen Konsens 
besteht
, eintritt. 
5
.2.2
    
Die 
Studie J. Day et al., Nusinersen Efficacy in Adul
ts with Spinal Muscular Atrophy, 
liegt ebenfalls nicht bei den Akten. 
Auch diese wurde 
am 
AAN_Annual Meeting im April 2018
 
mündlich präsentiert 
und die 
Zusammenfassung wurde im Neurology® Journal 
(
2018, 
90
 
[15 Suppl]
:
 S46.006
) 
publiziert (
vgl. 
«Abstract» in: 
https://n.neurology.org/content/90/15_Supplement/S46.001
 
; vgl. auch 
https://tou
 
chneurology.com/insight/highlights-from-the-70th-annual-aan-meeting-2018-focus-on-spinal-muscular-atrophy/
 
)
. 
Daraus geht hervor, dass 
von den evaluierten Patienten letztlich lediglich 
20 an SMA erkrankte
 und mit Nusinersen behandelte
 
Erwachsene 
im Alter zwischen 18 bis 65 Jahren 
in der Studie bewertet wurden.
 Als Schlussfolgerung wurde festgehalten, dass Nusi
nersen gut toleriert worden sei und
 sich in mehrfacher Hinsicht Verbesse
rungs
tendenzen abzeichnen würden. 
Daten 
würden
 weiterhin gesammelt
 werden
. Die 
noch 
vorzulegenden Analysen der klinischen Ergebnisse 
würden
 die Wirksamkeit von Nusinersen bei Erwachsenen mit SMA
 definieren («Results: Natural history was determined in 170 evaluations of 57 untreated adults. Assessments were obtained in 27 individuals desiring nusinersen, 20 of whom were treated. Indivi
duals were not treated due to insurance denial 
[1]
, lack of 
access via routine fluoroscopy [
5
]
, and patient choice 
[
1
]
. Individuals were: 18–65 years old, non-ambul
atory [
75%
]
, male 
[57%]
, requiring day/night ventilatory support 
[
7
]
, and with spinal fusion 
[8]
. Qualitative improvement was fre
quent [85%]. Baseline measures [median and ranges]
 included for ambulatory 
[
n=7
]
: 6MWT 
[
367.9m, 69.2–466.0m
], TUG [
Timed up and go
; 
9.9sec, 8.4–
44.2sec] and for non-Ambulatory [n=20] RULM [
Revised of Upper
 Limb Module; 12.5, 0–38], PFT [
Pulmonary Function T
est
;
 
3.05L, 0.28–5.62L]
. Conclusions: Nusinersen has been well tolerated and improvement trends are emerging in multiple measures; data continue to be collected. Analyses of clinical outcomes, to be presented, will define nusinersen efficacy for adults with 
SMA.»
; 
https://n.neuro
logy.org/con
tent/90/
 
15_Supplement/S46.001
).
    
Somit wurden in dieser Studie selbst die Zwischenergebnisse noch nicht analy
siert und nicht mit hinreichender, wissenschaftlich überprüfbarer Detaillierung publiziert. 
Dr. 
A.___
 erklärte zu dieser Studie zutreffend, dass es sich dabei lediglich um eine 
nicht abgeschlossene klinische Studie 
handle 
mit kleiner 
Pro
bandenzahl (20 
behandelte Probanden
), mit ausstehender 
Analyse der klinischen Resultate
 und - entsprechend dem Studiendesign als Fallstudie («case series») - 
ohne Kontrollgruppe
 (
Urk. 
12/24 S. 1 f.).
    
Zu der Feststellung von
 Prof. 
Dr. 
Y.___
, dass die Verläufe der behandelten Patienten praktisch durchgehend eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der motorischen Funktionen zeigen würden, während unter der Annahme eines natürlichen Verlaufes mit einer Abnahme gerechnet werden müsste (
Urk. 
12/33 S. 2), 
verwies
 dieser 
denn auch 
zusätzlich
 
auf «J. Day, personal communication», mithin auf Informationen aus 
wahrscheinlich 
nicht veröffentlichten persönlichen Kommentaren 
respektive
 persönlicher Kommunikation des Forscher
s
. 
Es ist damit nicht nachvollziehbar, auf welche Daten sich Prof. 
Dr. 
Y.___
 bezieht
 und ob diese veröffentlicht wurden.
    
Es
 handelt sich bei der Studie J. Day et al. 
in der bisher vorliegenden Form
 (insbesondere bis zum Erlass des angefochtenen Entscheides vom 2
8. 
August 2
0
18) 
somit 
ebenfalls 
nicht um eine 
klinische Studie von ausreichender Aussage- und Beweiskraft, mit welcher zumindest Zwischenergebnisse hinreichend diffe
renziert publiziert worden sind, so dass über die Wirksamkeit von 
Spinraza®
 bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II 
wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen
 möglich wären und 
auf Grund derer in den einschlägigen Fachkreisen 
ein 
Kon
sens über einen voraussichtlich therapeutischen Nutzen 
gebildet werden könnte respektive besteht
, der als gross zu beurteilen wäre
 (vgl. BGE 142 V 325 E. 2.3.2.2)
.
5.2.3
    
Mit 
der
 
von der 
Beschwerdeführerin
 eingereichten 
St
udie C. 
D.
 
Wurster et al.
,
 Intrathecal ad
ministration of nusinersen in adol
escent and adult SMA type 2 and 
3 patients, publiziert online im Journal of Neurology am 2
0. 
November 2018
, 
wurde
 
unstrittig 
(Urk. 15 S. 10) 
insbesondere
 die Sicherheit und Durchführbarkeit
 respektive Verträglichkeit
 der 
Behandlung 
mit Nursinersen 
mittels 
CT-geführter 
Lumbalpunktion 
bei 
jugendlichen und erwachsenen 
SMA-Patienten mit kom
plexen 
Anatomien
 und 
respiratorischer Insuffizienz untersucht und als 
sicher sowie 
gut verträglich eruiert 
(Urk. 
16/5 S. 1
 und S. 
10
). 
Die therapeutische Wirk
samkeit wurde damit 
nicht 
in erster Linie untersucht. 
Jedoch wurde angefügt, dass die HFMSE-Scores vor und nach vier Nusinersen-Dosen 
bewertet
 worden seien und dass dabei keine bedeutsamen Verbesserungen in den motorischen Funktionen festgestellt worden seien.
 
Des Weiteren wurde festgehalten, dass 
- 
in anderen Studien
 -
 
bei Kindern eine bedeutsame Verbesserung in den motorischen Funktionen sogar bei der Later-Onset-SMA (mithin vom Typ II oder III) fest
gestellt worden sei, 
dass es bisher jedoch keine Studie gebe, welche die Wirk
samkeit von Nusinersen bei Jugendlichen und Erwachsenen untersuche
 
(
«Despite focusing on drug administration, we assessed HFMSE scores before and after four doses of nusi
n
ersen [loading] and found no significant improvements in motor functions. [...] A significant improvement in motor functions was found in children even with later-onset SMA
 [10], but, however, there is no study that 
investigated the efficacy of nusinersen in adolescents or adults so 
far
.»
; 
Urk. 
16/5
 S. 
10
).
 
    
Diese Feststellung
en fügen
 sich ins Bild der bisherigen Erwägungen
. A
uch diese Studie vermag 
sodann 
den Nachweis für einen hohen 
therapeutischen 
Nutzen der 
Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II nicht zu erbrin
gen
. 
    
Eine ähnliche Bemerkung findet sich im Übrigen auch in der Hintergrund
information («Background») der Zusammenfassung («Abstract») zu einer neueren Single-Center-Studie von C. Jing Jing Yeo et. al. (Outcome measures for Nusinersen efficacy in Adults with Spinal Muscular Atrophy; Neurology April 09, 2019; 92 [15 Supplement], S5.008). Dort wurde ausgeführt, 
Nusinersen verbessere
 die motorische Funktion und das Überleben bei Säuglingen, Kindern und Jugend
lichen mit SMA signifikant, der Behandlungsnutzen bei Erwachsenen 
sei jedoch ungewiss 
(«Nusinersen significantly improves motor function and survival in infants, children and teenagers with SMA, but treatment benefits in adults are 
uncertain.»
; 
https://n.neurology.org/content/92/15_Supplement/S5.008
).
5.2.4
    
Keinen anderen Schluss lässt die
 von 
der 
Beschwerdeführerin
 
nach
gereichte
 Studie von
 
M.C. Walter et al., 
Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Long
standing Adult 5q-SMA Typ 3 - A Prospective Observational Study, publiziert im Journal of Neuromuscular Diseases 2019 (Urk. 49/3),
 zum 
hohen therapeutischen Nutzen der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ 
II
 
zu. 
In dieser Studie wurden 
die Sicherheits- und Behandlungseffekte von Nusinersen bei Erwachsenen mit langjähriger Erkrankung an 5q-SMA vom Typ III unter
sucht. Es wurden 19 Patienten in die Studie eingeschlossen, wobei 17 von ihnen den Beobachtun
gszeitraum von 10 
Monaten (300 Tage) abgeschlossen haben. 
Die Patienten waren zwischen 18 
und 59 Jahre alt und hatten eine Krankheit
sdauer
 zwischen 6 und 53 Jahren (Urk. 
49/3 S. 453 f.
).
    
Wie der Vertrauensarzt Dr. 
C.___
 in seiner Stellungnahme vom 29. Jan
uar 2020
 (
Urk. 53 S. 4)
 
hierzu 
zutreffend ausführte, 
betrifft diese Studie die SMA-Erkran
kung vom Typ III, wogegen die Beschwerdeführerin am Typ II erkrankt ist. Da damit eine andere Ausgangslage gegeben 
ist
, können die Ergebnisse der Studie M.C. Walter et al.
 
nicht auf die Situation der 
Beschwerdeführerin
 übertragen werden respektive wären bei SMA-Erkrankte
n
 vom Typ II andere Ergebnisse zu erwarten
, wie Dr. 
C.___
 nachvollziehbar erklärte.
 
    
Er führte dazu 
korrekt 
aus
, dass der Erkrankungsbeginn beim SMA-Typ II
I
 später als beim Typ II sei und es seien gegenüber den anderen Typen der SMA mehr Männer als Frauen betroffen
 (vgl. auch Urk. 49/3 S. 456: «
Twelve [63%]
 patients 
were male, seven 
[
3
7
%
]
 female»)
. In der Studie sei der Erkrankungsbeginn bei vier Patient
e
n mit 
drei
 Kopien von SMN2 bei durchschnittlich 
acht Jahren und beim Vorliegen von vier
 SMN2 Kopien bei durchschnittlich 11.5 Jahren
 (vgl. Tabele 1, Patient’s demographics; Urk. 49/3 S. 456)
. Zudem unterscheide sich der SMA-Typ III deutlich in der klinischen Auswirkung; so sei ein freier Gang und Stand möglich, die Krankheit habe einen milden Verlauf und die Lebenser
wartung sei nicht deutlich reduziert. 
Schon deswegen könne aus den klinischen Behandlungsresultaten bei den vom Typ III Betroffenen nicht auf (theoretische) Resultate der Behandelten geschlossen werden, die einen Typ II aufweisen würden. 
Dem ist zuzustimmen. 
    
Zu den Resultaten der Studie führte Dr. 
C.___
 zudem schlüssig aus, wegen d
ieser milderen Verlaufsform hätten in der Studie unter anderem die Parameter 6-Minuten-Gehtest (6MWT), RULM (Revised 
of 
Upper Limp Model)
 und Peak cough flow (PFC, maximale
r
 Luftfluss beim Husten) überhaupt gemessen werden können, die alle bei der 
Beschwerdeführerin
 
wegen ihrer Tetraparese und Dauerbeatmung 
nicht (6MWT, 
PFC
) respektive nur rudimentär (
RULM
) hätten erfasst werden können.
 Genau diese drei Parameter aber seien die einzi
gen gewesen, für die in der 10-m
onatigen Beobachtungsdauer bei 17 Patienten 
eine statistisch signifi
kante Verbesserung erfassbar gewesen sei. Die statistisch signifikanten Verbesse
rungen beim 6-Minuten-Gehtest und beim RULM-Test seien überdies klinisch unbedeutend ausgefallen, wie dass auch die Autoren bezüglich der Resultate dieser beiden Test
s
 festgestellt hätten («with negligible effect size»
). Für die Verbesserung beim PCF hätten die 
Autoren eine bescheidene oder mä
ssige klini
sche Verbesserung festgestellt («moderate effect size»; vgl. Urk. 49/3 S. 459 f.; vgl. zu den Resultaten auch: 
Urk.
 49/3 S. 454 und 
S. 
457
).
 Dr. 
C.___
 schloss
 
sodann nachvollziehbar
 darauf, damit 
sei für die Behandlung mit Spinraz
a
® von erwachsenen Patienten mit SMA vom Typ III kein grosser therapeutischer Nutzen ausgewiesen worden (Urk. 53 S. 4 f.). 
Auch dieser Feststellung kann 
ohne Weiteres 
gefolgt werden
.
    
Folglich sind auch d
ie
 
E
rgebnisse 
der Studie von M.C. Walter et al., Safety and Treatment Effects of Nusinersen in Longstanding Adult 5q-SMA Typ 3 - A Prospective Observational Study, 
nicht 
dazu 
geeignet, um den Nachweis für einen hohen therapeutischen Nutzen der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II zu erbringen. 
5.3
    
Nach dem Gesagten
 lagen
 im hier massgeblichen Überprüfungszeitraum bis zum Erlass des angefochtenen Einspracheentscheid
s
 vom 2
8. 
August 2018 (
Urk. 
2
) 
keine 
Studien 
oder anderweitig veröffentlichte und nachprüfbare 
wissenschaft
liche Erkenntnisse
 vor, welche den Schluss zulassen, dass von der Anwendung 
von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer Nutzen zu erwarten ist. 
5.4
5.4.1
    
Daran ändert nichts, dass 
Prof. 
Dr. 
Y.___
 darauf hinwies, dass weltweit an vielen Zentren auch Erwachsene mit SMA mit Spinraza® behandelt würden und auf
grund der Wirkungsweise dieses Arzneimittels 
erwartet werden könne, dass sich unter 
der 
Voraussetzung des Vorhandenseins von mindestens zwei SMN2-Gen
kopien eine Verbesserung der SMN1-Funktion erreicht werden könne
 
(
Urk. 
12/22 S. 2). 
Zwar steht fest, dass mit Spinraza® aufgrund seiner Funktionsweise die Menge an vollständigem und funktionsfähigem SMN-Protein bei SMA-Patienten - insbesondere auch bei solchen mit mehr als einer SMN2-Genkopie wie bei der 
Beschwerdeführerin
 mit drei SMN2-Genkopien - potenziell erhöht werden kann 
(Urk. 12/1
6 S. 1; vgl.  Biogen Presseinfo
r
m
ation zu Spinraza®, S. 3 «Über Spinraza
® [Nusinersen]», 
https://www.initiative-sma.de/wp-content/
uplo
ads/
2017/
06/PM-Biogen-Zulassung-Spinraza.pdf
). Jedoch selbst wenn diese Fun
k
tions
weise des Arzneimittels eine positive Wirkung grundsätzlich auch bei Erwachsenen ermög
licht, ist damit nicht bereits erwiesen, dass sich dies in einem gleichgrossen oder grösseren therapeutischen Nutzen wie bei Kindern manifestiert.
 Es ist
 
insbe
sondere 
mangels hinreichender 
(publizierter) 
wissenschaftlicher Erkenntnis
grund
l
age nicht 
bereits
 mit dem hier entscheidenden Beweismass der überwiegenden Wahrscheinlichkeit darauf 
zu 
schliessen, dass von der Anwendung von Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II ein hoher therapeutischer
 Nutzen
 
zu erwarten ist. 
    
Prof. 
Dr. 
Y.___
 kam denn auch lediglich zum Schluss, dass eine hinreichende wissenschaftliche Evidenz für einen möglichen grossen therapeutischen Nutzen durch die vorgesehene Behandlung gegeben sei
 (Urk.
 
12/22 S. 3)
.
 
Die blosse Mög
lichkeit genügt indes nicht.
 
Mit einem hohen Nutzen muss aufgrund der kon
kre
ten Umstände ernsthaft gerechnet werden können
 (vgl. Urteil des Bundesge
richts 8C_523/2016 vom 2
7. 
Oktober 2016 E. 5.2.1; Eugster, a.a.O., 
Art. 
25 Rz 44).
5.4.2
    
L
etztlich 
trifft somit 
auch 
die
 Aussage von Dr. 
A.___
 zu
, dass aktuell keine wissenschaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Be
hand
lung mit Spinraza® bei Erwachsenen mit 
SMA vom Typ II existiere 
(Urk. 
12/19 S. 5, Urk. 21/30 S. 2)
. 
    
Dem
 Einwand der 
Beschwerdeführerin
, dass 
auf die vertraue
nsärztliche Beurtei
lung von Dr. 
A.___
 nicht abgestellt werden könne, da er als Allgemein
praktiker 
nicht über die notwendige fachliche Qualifikation, namentlich eines Neurologen, für eine spezialärztliche Expertise verfüge (Urk. 1 S. 
7, Urk. 15 S. 5
),
 kann hier 
nicht gefolgt werden. D
enn 
der Umstand, dass keine ausreichend
e
 wissen
schaftliche Evidenz für einen hohen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung mit Spinraza® bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II besteht, ergibt sich im Wesentlichen unmittelbar aus der wie hiervor ausgeführten Analyse der vorliegenden Studienlage
 und des Be
richts von Prof. 
Dr. 
Y.___
 (Urk. 
12/22) im Sinne einer 
Beweiswürdigung
. 
Von einer
 spezialärztliche
n
 Expertise
 (Urk. 1 S. 8, Urk. 15 S. 7) und auch von einer Auskunft über die Tätigkeit von 
Dr. 
A.___
 beim SGV 
sowie
 beim 
Bundesamt für Gesundheit (
BAG
; 
Urk. 11 S. 7)
 
sind keine neuen entscheidwesentlichen Aufschlüsse zu erwarten
, weshalb davon abzusehen ist (antizipierte Beweiswürdigung; BGE 
136 I 229 E. 
5.3; Urteil des Bundesge
richts 
9C_546/2017 vom 3
0. 
April 2018 E. 3.2.2.2
).
 
5.4.3
    
Aus den aufgeführten Einzelfällen von mit Spinraza® behandelten erwachsenen SMA-Patienten im In- und Ausland 
(Urk. 15 S. 3 ff., Urk. 
24 
S.
 
4 ff., Urk. 30 S. 3
) 
sowie
 den diesbezüglichen Berichten zu Kraftentwicklung, Mobilität, Lungen
funk
tion (Urk. 16/1-3
, Urk. 25/3
, Urk. 31/3
) sowie 
zum Behandlungsverlauf (Urk. 
25/1-3)
 vermag die 
Beschwerdeführerin
 bei gegebener Ausgangslage eben
falls nichts zu ihren Gunsten abzuleiten. Denn diese vermögen nicht 
den - wie hiervor ausgeführt - fehlenden 
Nachweis 
eines hohen therapeutischen Nutzens 
von Spinraza® in der Anwendung bei Erwachsenen mit SMA vom Typ II 
mittels 
veröffentlichter wissenschaftlicher Erkenntnisse 
zu ersetzen. 
Insbesondere lieg
t
 auch von PD 
Dr. 
med. F.___
 
vom Universitätsklinikum 
G.___
 
über 
dessen
 Behandlung von - gemäss den Ausführungen der 
Beschwerdeführerin
 (
Urk. 
15 S. 4
 
f.
, Urk. 24 S. 4
) - zirka 
20 an SMA vom Typ II und III erkrankten 
Patienten kein wissens
chaftlicher Evidenzbericht vor.
    
Ferner sind
 
auch 
die Vorbringen
 (
Urk. 
36)
 und 
der Bericht
 der 
Beschwerdeführerin
 zu ihrer eigenen Behandlung 
und 
ihren 
Erfahrungen mit
 Spinraza®
 ab Mai 2019 (Urk. 
37)
 nach dem Gesagten 
nicht 
zielführend. Da aufgrund des unzureichenden wissenschaftlichen Nachweises ein hoher therapeutischer Nutzen bereits in all
gemeiner Weise zu verneinen ist, kann 
offen bleiben
 und ist nicht relevant, ob im konkreten Einzelfall die Behandlung der SMA bei der 
Beschwerdeführerin
 von hohem therapeutischen Nutzen war respektive ist. 
Eine Einzelfallbeurteilung mit dem Hinweis darauf, dass das fragliche Präparat Wirkung gezeigt habe, 
genügt 
nicht
. 
Denn 
auch hier gilt, dass 
die Wirksamkeit im Einzelfall allein den allge
meinen Nachweis aufgrund wissen
schaftlicher Erkenntnisse recht
sprechungsge
mäss nicht zu ersetzen
 vermag
 (BGE 136 V 395 E. 
6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2). 
5.5
5.5.1
    
Auch sämtliche weiteren Vorbringen der 
Beschwerdeführerin
 führen zu keiner anderen Betrachtungsweise. Namentlich 
ist aus dem Umstand, dass das BSV im 
Rundschreiben Nr. 
373 
vom 11. 
April 2018 erklärt hat, dass die Invalidenver
sicherung die Kosten für die Behandlung 
von SMA-Patienten mit Typ I, II und III (zum Publikumspreis von Fr. 92'778.50 pro Flasche, 12mb/5ml), welche im ersten Jahr 6 Injektionen und ab dem folgenden Jahr 3 Injektionen umfasse, übernehme
 (Urk. 12/16)
, entgegen der Ansicht der 
Beschwerdeführerin
 (
Urk. 
1 S. 
11
, Urk. 
15 S. 8 f., Urk. 24 S. 9 f.
) nicht ein hoher therapeutischer Nutzen auch bei Erwachs
enen 
mit SMA vom Typ II 
nach 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. 
b KVV 
abzuleiten.
 Denn wie die 
Beschwerdegegnerin
 
in der Beschwerdeantwort 
zutreffend ausführte
 (Urk. 11 S. 13)
, 
betrifft die Kostenübernahme der Invalidenversicherung
 entsprechend der dort massgeblichen gesetzlichen Grundlage (
Art. 
13 
Abs. 
1 des Bundesgesetzes über die Invalidenversicherung, IVG
, und 
Ziff. 
383 
des 
Anhang
s
 zur Verordnung über Geburtsgebrechen, GgV
)
 
lediglich die Vergütung bis zum 
vollendeten 
20. Lebensjahr
.
 Auch wenn damit aus (anderen) invalidenversicherungs
recht
lichen Überlegungen des Gesetzgebers bei 
Festsetzung
 dieser Altersgrenze die gesetzliche Volljährigkeit 
(seit 1996) 
von 18 Jahren gemäss 
Art. 
20 des 
Schwei
zerische
n
 Zivilgesetzbuch (ZGB)
 um zwei Jahre überschrit
ten wird, wird dadurch keine Grundlage für einen Leistungsanspruch in der obligatorischen Kranken
pflegeversicherung begründet. Mithin kann daraus nicht ein 
Anspruch auf Kos
tenvergütung für die Behandlung Erwachsener mit SMA vom Typ II respektive der (zum Entscheidzeitpunkt) 3
0
-jährigen 
Beschwerdeführerin
 durch die obliga
torisch
e
 Krankenpflegeversicherung nach KVG abgeleitet werden. Denn dies ändert nichts 
an der hier massgeblichen Beweislage und mithin 
daran, dass 
die Wirksamkeit 
fast
 ausschliesslich bei Kindern und Jugendlichen systematisch untersucht und wissenschaftlich dokumentiert wurde 
sowie dass
 
die wissen
schaft
liche Evidenzlage 
sich hauptsächlich auf Kinder und Jugendliche b
is 15 
Jahre
 (bei Studienbeginn
; vgl. ENDEAR-/CHERISH-Studien, Studien von C. A. 
Chiriboga et al., B. T. 
Darras
 et al.; E. 4 und 
E. 
5.1 hiervor)
 bezieht. Hinzu kommt, dass sich aus dem IV-Rundschreiben Nr. 373 nicht ergibt, auf welche 
Studien und Datenlage sich das BSV bei seinem Entscheid 
stützte
.
 Es liegt aber nahe, dass die wissenschaftliche Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von Nusi
nersen bei Erwachsenen nicht ausschlaggebend war und die Kostenübernahme gemäss 
Art. 
13 IVG 
sich an der Datenlage bei Kinder
n und Jugendlichen orien
tierte. 
Des Weiteren wurde das Arzneimittel Spinraza in die Geburtsgebrechen
medikamentenliste (GGML) 
noch nicht 
aufgenommen 
(vgl. 
http://www.speziali
 
tätenliste.ch/
 
); ferner 
liegt kein Fall nach 
Art. 
52 
Abs. 
2 KVG und
 Art. 
35 KVV
 vor
, wonach die obligatorische Krankenpflegeversicherung die bisher von der 
Invalidenversicherung
 
bis 
zum vollendeten
 2
0. 
Altersjahr 
vergüteten
 
Kosten für ein Arzneimittel 
übernimmt
, 
welche
s
 
eine
 
versicherte Person
 ab diese
m Zeitpunkt 
weiterhin benötigt
. 
Das Gericht ist 
im Übrigen
 an Verwaltungsweisung
en
 des BSV
 nicht
 gebunden. 
5.5.2
    
Des Weiteren 
liegt entgegen dem Vorbringen der 
Beschwerdeführerin
 auch kei
ne Diskriminierung 
(
Art. 
8 
Abs. 
2 BV
 [
Diskriminierungsverbot
]; 
BGE
 
1
38 I 265 E. 
4.2
; sowie Art. 
14 EMRK
)
 
oder eine Verletzung des allgemeinen Rechtsgleich
heitsgebotes, namentlich durch ungleiche Behandlung in der Rechtsanwendung (
Art. 
8 
Abs. 
1 BV; BGE 
125 I 166 E. 2a, 1
22 I 343
 E. 4a
), 
darin
 begründet
, dass die Behandlung
en
 von
 
(mindestens) 
zehn Jahre jüngere
n
 SMA-Patienten 
mit Spinraza® über die Invalidenversicherung finanziert werden.
 
Zum einen ist klar
zustellen, dass eine solche Leistung der Invalidenversicherung mit vollendetem 20. Altersjahr eingestellt wird. Damit ist bereits hinsichtlich der Frage der Verteilungsgerechtigkeit staat
lich administrier
ter
 Güter (vgl. dazu BGE 136 V 395 E. 7.7) in der Invalidenversicherung eine andere Ausgangslage gegeben als in der Krankenversicherung, wo 
grundsätzlich 
eine 
Vergütung der Kosten für eine lebens
längliche Behandlung 
in Betracht fällt. 
Zum anderen 
liegt eine rechts
ungleiche Behandlung rechtsprechungsgemäss grundsätzlich nur dann vor, wenn dieselbe Behörde gleichartige Fälle unterschiedlich beurteilt (BGE 
115 Ia
 81
 E. 3c, 138 I 321 E. 5.3.6)
, und somit nicht auch dann, wenn - wie hier - unterschiedliche Behörden aufgrund unterschiedlicher gesetzlicher Grundlagen zu anderen Ent
scheidungen in (
nur 
teilweise) ähnlich gelagerten Fällen gelangen. 
Des W
ei
teren sind rechtsprechungsgemäss altersbe
zogene
 Differenzierungen
 eher zu recht
fertigen als die übrigen in 
Art. 
8 
Abs. 
2 BV genannten Kriterien, indem sich dieser atypische Diskriminierungstatbestand dem allgemeinen Gleichheitssat
z von 
Art. 
8 
Abs. 
1 BV nähert (BGE 138 I 265 E. 4.3). 
Im vorliegenden Fall
 unter
scheidet sich die wissenschaftliche Beweissituation zur Frage 
des
 therapeutisch hohen 
Nutzens respektive der 
Wirksamkeit von Spinraza® bei der Behandlung von SMA vom Typ II in Bezug auf 
junge SMA-Erkrankte mit dem
 
Beginn der Behandlung in jungen Jahren einerseits und 
in Bezug auf ältere SMA-Erkrankte 
in späteren Jahren 
andererseits, so dass 
eine einheitliche Behandlung der
 Frage derzeit 
nicht geboten ist
. Eine altersbezogene Differenzierung ist daher auch 
sachlich begründet. 
Ob die 
Differenzierung - in Bezug auf die Leistungspflicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung - ab dem
 Alter von 15 Jahren oder 
ab dem vollendeten 2
0. 
Altersjahr sachlich gerechtfertigt ist, muss
 hier nicht entschieden werde. Denn
 die 
Beschwerdeführerin
 
ist 
bereits deutlich älter und für 
ihr
 Alter 
fehlt es 
jedenfalls - wie hiervor ausgeführt - 
an 
eine
r
 genügende
n
 wissenschaftliche
n
 Evidenzgrundlage für die Wirksamkeit des Arzneimittels. 
    
Es liegt auch keine
 Verletzung des Rechtsgleichheitsgebotes respektive des An
spruchs auf Gleichbehandlung nach 
Art. 
8 
Abs. 
1 BV durch eine ungleiche 
Behand
lung durch die schweizerischen Behörden der obligatorischen Kranken
pflege
v
ersicherung von SMA- 
und Krebspatienten
 
vor
. 
Wie gesagt 
ist
 eine rechts
ungleiche Behandlung rechtsprechungsgemäss grundsätzlich nur dann 
gegeben
, wenn 
die nämliche
 Behörde gleichartige Fälle 
ohne sachlichen Grund 
unterschiedlich beurteilt
 hat
 (BGE 115 Ia 81 E. 3c, 138 I 321 E. 5.3.6)
. Schon
 deshalb 
vermag 
die Verallgemeinerung 
der 
Beschwerdeführerin
 hierzu 
keine Grundrechtsverletzung zu begründen. Ausserdem entbehrt auch die
 
Behauptung
, dass im onkologischen Bereich zugelassene, aber nicht auf der Spezialitätenliste 
figurierende Medikamente 
mit wesentlich geringerem klinischem Effekt weit mehr
 über die obligatorische Krankenversicherung finanziert würden als da Arznei
mittel Spinraza®, 
einer Grundlage, zumal ein klinisch bestimmter Effekt durch die Nusinersen-Behandlung von Erwachsenen mit SMA vom Typ II mangels ausrei
chender publizierter wissenschaftlicher Erkenntnisse nicht feststeht. 
    
Schliesslich ist auch eine Verletzung von 
Art. 
3 und 8 EMRK 
(Verbot der Folter; Recht auf Achtung des Privat- und Familienlebens) 
wegen angeblicher unmensch
licher Behandlung durch die Verweigerung der Kostenübernahme nicht auszumachen
 und nach dem Gesagten jedenfalls zu verneinen
. 
5.6
    
5.6.1
    
Im Ergebnis bleibt es 
dabei, dass im hier massgeblichen Überprüfungszeitraum bis zum Erlass des angefochtenen Einspracheentscheid
s
 vom 2
8. 
August 2018 (
Urk. 
2) ein grosser therapeutischer Nutzen
 
im Sinne von 
Art. 
71a 
Abs. 
1 lit. b KVV
 (in Verbindung mit 
Art. 
71b 
Abs. 
1 KVV)
 durch den Einsatz von Spinraza® gegen die SMA der 
Beschwerdeführerin
 vom Typ II nicht zu erwarten ist. 
    
An diesem Ergebnis vermögen sämtliche weiteren Vorbringen 
der
 
Beschwerde
führer
in
 nichts zu ändern.
 Auch v
on 
weiteren
 
Beweismassnahmen
, namentlich 
von 
den beantragten 
Zeugeneinvernahmen und 
Editionen (Urk. 15 S. 4 ff., Urk.
 24 S. 5, Urk. 30 S. 3)
, ist nach dem Gesagten 
abzusehen, weil davon
 
keine anderen entscheidrelevanten Erkenntnisse zu erwarten
 sind
 (antizipierte Beweiswürdi
gung;
 
BGE 136 I 229 E. 
5.3; Urteil des Bundesgerichts 
9C_546/2017 vom 30. April 2018 E. 3.2.2.2).
5.6.2
    
Die 
Beschwerdegegnerin
 verneinte mit Einspracheentscheid vom 2
8. 
August 2018
 (Urk. 2)
 somit zu Recht 
ihre
 Leistungspflicht für die Behandlung der 
Beschwerde
führerin
 mit Spinraza® (Nusinersen). Die Beschwerde ist folglich abzuweisen.
Das Gericht erkennt:
1.
    
Die 
Beschwerde
 wird abgewiesen.
2.
    
Das Verfahren ist kostenlos.
3.
    
Zustellung gegen Empfangsschein an:
- 
Rechtsanwalt Michael Grimmer
- 
Visana AG
- 
Bundesamt für Gesundheit
4.
    
Gegen diesen Entscheid kann innert 
30 Tagen
 seit der Zustellung beim Bundesgericht Beschwerde eingereicht werden (
Art. 
82 ff. in Verbindung mit 
Art. 
90 ff. des Bundes
gesetzes über das Bundesgericht, BGG). Die Frist steht während folgender Zeiten still: vom siebten Tag vor Ostern bis und mit dem siebten Tag nach Ostern, vom 1
5. 
Juli bis und mit 1
5. 
August sowie vom 1
8. 
Dezember bis und mit dem 
2. 
Januar (
Art. 
46 BGG).
    
Die Beschwerdeschrift ist dem Bundesgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, zuzu
stellen.
    
Die Beschwerdeschrift hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweis
mittel und die Unterschrift des Beschwerdeführers oder seines Vertreters zu enthalten; der angefochtene Entscheid sowie die als Beweismittel angerufenen Urkunden sind beizulegen, soweit die Partei sie in Händen hat (
Art. 
42 BGG).
Sozialversicherungsgericht des Kantons Zürich
Die VorsitzendeDie Gerichtsschreiberin
Fehr
Hartmann